藥物相互作用

第四章藥物相互作用與臨床應(yīng)用1大綱重點：藥物相互作用定義；藥物在藥動學(xué)方面的相互作用掌握：藥物在藥效學(xué)方面的相互作用；熟悉：藥物在體外相互作用2藥物相互作用的重要性醫(yī)院藥劑科的轉(zhuǎn)型臨床藥學(xué)的發(fā)展處方/醫(yī)囑審核臨床藥師的工作老齡化社會的到來3藥物相互作用?4一、藥物相互作用概述

選擇題A患者同時滴注頭孢唑啉和鏈霉素B醉漢服用安眠藥（地西泮）助眠C飯后服用阿莫西林膠囊5定義：druginteraction,某種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。6藥物-藥物相互作用頭孢唑啉和鏈霉素7藥物-酒精相互作用醉漢服用安眠藥（地西泮）助眠8藥物-食物相互作用飯后服用阿莫西林膠囊9藥物相互作用作用增強作用減弱臨床療效、毒副作用10臨床期望得到的藥物相互作用臨床療效增加，毒副作用減小太好了!!!!11不良的藥物相互作用臨床療效降低、毒副作用增加糟糕?。?！12嚴重藥物相互作用高血壓危象低血壓休克驚厥實質(zhì)器官損害出血低血糖昏迷13

拜斯亭事件西立伐他汀+吉非羅齊橫紋肌溶解反應(yīng)14拜斯停事件自從1997年以來，全世界80多個國家有超過600萬患者使用拜斯亭，全球31人服用后,因發(fā)生橫紋肌溶解癥而致死。拜耳公司于2001年8月8日向全球所有隸屬醫(yī)藥公司發(fā)出了緊急指示：立即停止銷售拜斯亭，包括所有劑量。經(jīng)與有關(guān)藥政管理部門協(xié)商后，拜耳公司做出決定，除日本之外，各國市場將停止供應(yīng)拜斯亭。

15二、藥物相互作用方式（1）藥代動力學(xué)方面（2）藥效學(xué)方面（3）體外相互作用16藥動學(xué)定義：機體→藥物處置的動態(tài)變化藥動學(xué)相互作用定義指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進一步改變其作用強度。（一）藥代動力學(xué)方面藥物相互作用17藥物在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用的部位--吸收181、影響藥物的吸收影響藥物吸收的因素生理因素：胃腸液的成分性質(zhì)、胃腸運動、胃腸道內(nèi)的藥物代謝酶劑型因素：藥物理化性質(zhì)、與劑型相關(guān)的所有因素（環(huán)丙沙星）19有哪些因素影響藥物吸收環(huán)節(jié)的相互作用？

pH的影響離子障：離子狀態(tài)藥物極性高，不易通過細胞膜的脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象叫～。pH對藥物解離影響酸性藥物→胃液內(nèi)→非解離部分占多數(shù)→易通過細胞膜的脂質(zhì)層→吸收

20水楊酸類藥物+碳酸氫鈉水楊酸類藥物（酸性環(huán)境，不易解離）+碳酸氫鈉→易解離→不易吸收四環(huán)素+碳酸氫鈉2122離子的作用（四環(huán)素+硫酸亞鐵、考來烯胺+地高辛）

二價或三價金屬離子化合物與四環(huán)素同服，將在胃腸內(nèi)形成難溶解的絡(luò)合物，絡(luò)合物不易被吸收。

四環(huán)素+牛奶， 頭孢曲松+鈣制劑23吸附作用（活性碳、氫氧化鋁凝膠、蒙脫石）活性碳能吸附藥物氫氧化鋁，減少藥物在胃腸道的吸收活性炭也能吸附毒物，減少毒物在體內(nèi)的吸收24胃腸運動的影響（普魯本辛、胃復(fù)安、對乙酰氨基酚）胃排空的速度能影響藥物到達小腸部位的時間，影響主要在小腸吸收藥物出現(xiàn)作用的快慢。胃復(fù)安與對乙酰氨基酚同用時，因胃內(nèi)排空加快，其在小腸內(nèi)吸收增加。25影響腸的吸收功能（對氨基水楊酸、環(huán)磷酰胺）對氨基水楊酸、環(huán)磷酰胺能損害腸粘膜的吸收功能，引起吸收不良。食物（美他環(huán)素+牛奶）26胃腸道內(nèi)藥物代謝酶多藥耐藥蛋白(MDR)是在研究腫瘤化療過程中腫瘤細胞對多種藥物產(chǎn)生耐藥性時發(fā)現(xiàn)的。主要功能是抑制藥物在胃腸道、組織、細胞中吸收?？岫。篗DR的抑制劑，與其他藥物合用會增加其他藥物的血藥濃度，導(dǎo)致不良反應(yīng)。27藥物在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用的部位--分布282.影響藥物的分布藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小是藥物在體內(nèi)分布的一種重要影響因素游離型藥物+血漿蛋白←→結(jié)合型藥物游離型藥物→作用部位→產(chǎn)生藥理效應(yīng)結(jié)合型藥物（分子量大）→不能跨膜轉(zhuǎn)運→不能代謝和排泄→儲存在血液中游離型藥物←動態(tài)平衡→結(jié)合型藥物29競爭蛋白結(jié)合部位當(dāng)同時應(yīng)用多種藥物時，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的藥理效應(yīng)和不良反應(yīng)。30血漿中結(jié)合率高的藥物：雙香豆素、安定、保泰松、洋地黃毒苷、華法林、氯丙嗪、甲氨喋呤、氯唑西林、苯唑西林31案例：華法林+保泰松華法林抗凝藥蛋白結(jié)合率99.4%保泰松非甾體抗炎藥蛋白結(jié)合率98%保泰松→血漿蛋白親和力強→競爭結(jié)果：游離華法林↑→抗凝作用增加→出血32藥物在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用的部位—代謝33

3、影響生物轉(zhuǎn)化過程

酶誘導(dǎo)一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用，作用減弱或縮短（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平)34例：雙香豆素+苯巴比妥苯巴比妥→酶誘導(dǎo)作用↑→抗凝藥雙香豆素破壞加速→抗凝作用減弱35酶促藥物使代謝增快，作用減弱的藥物巴比妥類香豆素類、糖皮質(zhì)激素、洋地黃霉甙、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素、糖皮質(zhì)激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥苯妥英鈉苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素類灰黃霉素、水合氯醛氫化可的松、氨基比林表酶促作用引起的藥物相互作用36酶抑制

肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強或延長（氯霉素、西咪替丁、異煙肼)例：口服甲苯磺丁脲的患者，同服氯霉素，引起低血糖休克。37表酶抑作用引起的藥物相互作用

酶抑藥使代謝降低，作用增強的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗血藥西咪替丁華法林、苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），茶堿。

酚噻嗪衍生物三環(huán)類抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類異煙肼苯妥英鈉（慢乙酰化型者）對氨水楊酸異煙肼、苯妥英鈉香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲38藥物在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用的部位—排泄394、影響藥物的排泄干擾藥物從腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體。當(dāng)兩種酸性藥物（或堿性藥物）合用時，可相互競爭載體而出現(xiàn)競爭性抑制現(xiàn)象，從而使其中一藥由腎小管分泌減少，影響其從腎排泄。

40例：

丙磺舒+青霉素（酸性藥物）丙磺舒競爭酸性藥物載體→青霉素腎小管分泌減少→提高青霉素血藥濃度→青霉素作用持久41表1腎小管分泌有相互作用的藥物

抑制腎小管分泌藥使分泌減少的藥物丙磺舒青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)乙脲羥基保泰松青霉素42改變尿液酸堿度

腎小管重吸收主要是被動吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。弱酸性藥物：①在酸性尿液中，非離解型，脂溶性高，易被腎小管重吸收，排出較少；②在堿性尿液中，則其解離度增大，脂溶性下降，重吸收減少，從尿中排出增多。43碳酸氫鈉+水楊酸類例：水楊酸類中毒通過碳酸氫鈉堿化尿液→水楊酸解離增加→水楊酸重吸收減少→腎小管重吸收↓→尿中排泄增加44表2尿液酸堿性對藥物排泄的影響尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素

酸性嗎啡、哌替啶、抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林45藥效學(xué)相互作用定義是指藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。（二）藥效學(xué)方面藥物相互作用46一、影響藥物對靶位的作用二、改變電解質(zhì)平衡三、作用于同一生理系統(tǒng)或生化代謝系統(tǒng)47一、影響藥物對靶位的作用1、干擾攝取過程2、抑制滅活酶3、阻斷受體48干擾攝取過程：胍乙啶和三環(huán)類抗抑郁藥阻斷受體：腎上腺嗜鉻細胞瘤患者抑制滅活酶：單胺氧化酶抑制藥聯(lián)合利血平49

二、改變電解質(zhì)平衡利尿藥與強心苷造成低血鉀促進強心苷的心臟毒性50三、作用于同一生理系統(tǒng)或生化代謝系統(tǒng)藥物作用于同一系統(tǒng)可能產(chǎn)生相加、增強或?qū)棺饔妙^孢類+氨基糖苷類51(三）體外藥物相互作用定義：是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。52靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達不到預(yù)期的治療效果53

酸性藥液與堿性藥液合用時，可發(fā)生沉淀反應(yīng)例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同碳酸氫鈉混合，可造成的沉淀；

沉淀54轉(zhuǎn)化糖和燈盞花素注射液（1）靜置澄明溶液55碳酸氫鈉和帕珠沙星（2）靜置澄明溶液56轉(zhuǎn)化糖和奧美拉唑注射液（3）靜置澄明溶液57變色口服利福平隱形眼鏡染色58維生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用；葡萄糖溶液中不能加入下列藥物：氨芐西林、氨茶堿、可溶性巴比妥類、紅霉素、卡那霉素、可溶性磺胺類、華法林等。

氧化、分解失效59例：紅霉素+5%GS→紅霉素分解紅霉素+0.9%NS→紅霉素鹽酸鹽→膠狀不溶物正確配伍：紅霉素+注射用水→紅霉素+0.9%NS60例：以高滲葡萄糖注射液稀釋20%磺胺嘧啶鈉靜滴治療流行性腦膜炎，溶解度下降，析出結(jié)晶造成血管栓塞死亡，誤診為治療無效死亡。61患者，男，56歲，咳嗽，多痰，過敏性鼻炎，口服氯雷他定，1#，qd青霉素皮試？藥物相互作用：氯雷他定可防止或減輕藥物皮膚試驗時患者皮膚對所用抗原的陽性反應(yīng)，故在皮試前48小時應(yīng)停用氯雷他定62醫(yī)師開方時應(yīng)遵循的原則

能用一種藥物就不要用兩種藥物63正確對待藥物相互作用（1）收集國內(nèi)外藥物信息，對藥物的作用療效、不良反應(yīng)等進行分析，做好藥品不良反應(yīng)監(jiān)督并登記報告。（2）對每一位病人均應(yīng)詳細記錄用藥，包括中藥、非處方藥、診斷用藥。由于病人常從多位醫(yī)生處尋求治療，詳細的用藥史記錄可幫助醫(yī)生在用藥時掌握病人目前正在接受的藥物治療情況。64（3）根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)制定給藥方案。有時也可憑醫(yī)生的工作經(jīng)驗、患者臨床癥狀，使用適合病人的藥物，也就是給藥個體化。

（4）選用藥物應(yīng)“少而精”。能用1種藥物治療的就盡量不用2種;在保證療效的情況下，盡量減少用藥的數(shù)量;盡量選