心肌代謝和心力衰竭主要內(nèi)容

心肌代謝和心力衰竭主要內(nèi)容心力衰竭是各種心臟病的終末階段，隨著我國人老齡化及心血管病發(fā)病率增加，心力衰竭的發(fā)病率有明顯增加的趨勢。近年由于對交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心衰的發(fā)生和發(fā)展中的作用的深入研究，。受體阻滯劑、ACE-I等藥物已成為心力衰竭治療的基礎(chǔ)。另一方面，對心衰時心肌能量代謝的深入研究也可以為我們提供心衰治療的新思路。1、正常心肌能量代謝的特點心肌的收縮和舒張需要能量，心臟可以將儲存在脂肪酸和葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為心肌纖維中肌動蛋白和肌球蛋白相互作用的機(jī)械能。這一轉(zhuǎn)化過程由三部分組成：（1）脂肪酸及葡萄糖等產(chǎn)能底物的利用，（2）在心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸鏈中進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生能量（ATP），（3）這些能量的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸等都是提供能量的底物。在正常情況下，心肌所需能量的60%-90%來自游離脂肪酸的0氧化，長鏈脂肪酸借助肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶-1和-2（CPT-1和CPT-2）進(jìn)入線粒體進(jìn)行0氧化，產(chǎn)生乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP提供能量。另外10%-40%的能量則由葡萄糖、乳酸和丙酮酸等碳水化合物提供。葡萄糖經(jīng)過醣酵解產(chǎn)生丙酮酸，乳酸則在乳酸脫氫酶（LDH）的作用下產(chǎn)生丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶（PDH）作用下，轉(zhuǎn)變成乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)提供能量。從氧消耗量來看，脂肪酸0氧化是耗氧量更高的一種供能方式，同樣提供一分子ATP，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗10%的氧。在正常情況下，氧氣供應(yīng)充足，不會造成心肌能量代謝的障礙。在線粒體中，三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的電子通過呼吸鏈復(fù)合物轉(zhuǎn)移到氧上，產(chǎn)生跨線粒體膜質(zhì)子電化學(xué)梯度，驅(qū)動ATP合成酶，使ADP磷酸化，產(chǎn)生ATP。ATP中的高能磷酸鍵與肌酸結(jié)合，形成肌酸磷酸。ATP釋放了一個磷酸后，變成ADP。肌酸磷酸可以彌散到肌纖維中，在肌酸激酶的催化下，重新釋放出ATP，用作心肌收縮和舒張的能量。正常情況下脂肪酸代謝和葡萄糖代謝是可以互相調(diào)節(jié)的。脂肪酸氧化代謝增強(qiáng)可以抑制葡萄糖的氧化代謝：（1）脂肪酸氧化產(chǎn)生的檸檬酸可以抑制磷酸果糖激酶（PFK）的活性，（2）脂肪酸氧化增強(qiáng)可以增加乙酰輔酶A和還原型輔酶I（NADH）水平，并可抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）活性，進(jìn)而可抑制葡萄糖酵解。反之，葡萄糖和乳酸增加，或胰島素水平增加，可促進(jìn)乙酰輔酶A的合成，刺激丙二酰輔酶A生成，從而抑制脂肪酸的氧化。2、缺血心肌的能量代謝輕度缺血時，心肌的能量沒有明顯的變化。中度缺血時，心肌細(xì)胞的醣酵解加速，同時游離脂肪酸的氧化增強(qiáng)，葡萄糖的氧化磷酸化過程受到抑制。重度缺血時，游離脂肪酸和葡萄糖的氧化均受到抑制，此時葡萄糖酵解提供的少量ATP成為維持心肌細(xì)胞存活的唯一來源。所以，在中重度缺血時，葡萄糖的氧化磷酸化與無氧醣酵解是不匹配的，此時游離脂肪酸氧化增強(qiáng)會加重心肌的缺氧和細(xì)胞內(nèi)酸中毒，從而可能會加重心、肌細(xì)胞的損傷，或?qū)е滦募〖?xì)胞死亡。3、心衰時的心肌能量代謝心衰時主要的病理變化是心肌重構(gòu)和心肌纖維化。心、肌重構(gòu)使單位重量心肌的毛細(xì)血管數(shù)量減少，氧彌散距離增大，心肌因而相對缺氧。此外，心衰時心肌中ATP酶的活性可降低20%-40%，使心肌能量的利用發(fā)生障礙，心肌收縮力因而減弱。在心衰早期，葡萄糖的利用增加，而游離脂肪酸的利用可以沒有變化，或僅有輕度增加。重度心衰時，游離脂肪酸的利用明顯減少。同時，由于重度心衰時可有胰島素抵抗，葡萄糖的利用也會減少。心衰時還可能有線粒體結(jié)構(gòu)異常，氧化磷酸化過程受損，線粒體中電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈復(fù)合物活性和ATP的產(chǎn)生均降低或減少。嚴(yán)重心衰時，心肌中ATP水平可降低30%-40%，磷酸肌酸水平可降低30%-70%，同時肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能也降低。高能磷酸化合物減少和肌酸激酶系統(tǒng)活性降低，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)至肌原纖維的能量減少，最終導(dǎo)致心肌的收縮儲備降低。4、改善心肌的能量代謝可能是心衰治療的新思路（1）ACE-I是目前治療心衰的基石，其作用機(jī)制是通過抑制心衰患者體內(nèi)過高的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抑制心肌重構(gòu)，從而阻斷心衰發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程。但是從能量代謝的角度看，ACE-I也可以直接或間接地改善心肌的能量代謝過程，改善心肌細(xì)胞的線粒體功能，增加心肌高能磷酸化合物水平。。受體阻滯劑是治療慢性心衰的主要藥物之一，它不僅可以改善心衰患者的臨床癥狀，而且還可以改善心衰患者的預(yù)后，降低心衰的死亡率。從能量代謝的角度看，心衰時有游離脂肪酸升高，且與肌酸磷酸激酶/ATP比值呈負(fù)相關(guān)，是心衰時心肌能量短缺的標(biāo)志。。受體阻滯劑可以減少心肌的耗氧。另一方面，它可以抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪分解和游離脂肪酸的釋放，減少耗氧較多的脂肪酸氧化，從而減輕心肌的缺氧狀態(tài)。。受體阻滯劑還可以降低胰島素的敏感性，增加心肌對乳酸的攝取，使心肌更多地利用葡萄糖進(jìn)行能量代謝。。受體阻滯劑的這些作用在一定程度上改善了心肌的能量代謝。它對心衰的治療獲益可能部分來源于能量代謝的改善。對于心肌缺血引起的心衰，由于脂肪酸氧化是較為耗氧的代謝過程，在缺氧條件下，過多的脂肪酸氧化可加重心肌缺氧，并可引起細(xì)胞內(nèi)酸中毒。因此，適當(dāng)抑制脂肪酸氧化，使心肌供能較多地轉(zhuǎn)移到耗氧較少的葡萄糖氧化上，可能會有助于緩解心肌缺血、改善心肌供能以及減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒。曲美他嗪通過抑制脂肪酸的。氧化，可以優(yōu)化心肌的能量代謝。TRIMPOL-I、TRIMPOL-II研究、Cochrane薈萃研究等研究證明，除了可以增加穩(wěn)定性心絞痛的運(yùn)動能力外，還可以改善患者的心功能。國外和國內(nèi)還曾報告，PCI前使用常規(guī)劑量曲美他嗪一周，術(shù)前30分鐘再給予負(fù)荷劑量曲美他嗪60mg，與安慰劑組比較，曲美他嗪組可以明顯減少PCI術(shù)中心絞痛、術(shù)中缺血性心肌損傷。此外，術(shù)后心功能也可得到明顯改善。與曲美他嗪類似的藥物有雷諾嗪，它也可以抑制脂肪酸的0氧化，優(yōu)化心肌的能量代謝。（4）其他改善心肌能量代謝的藥物：1）左卡尼?。鹤罂岫∈侵舅岽x必需的輔助因子，可幫助將堆積的乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)，促使心肌內(nèi)能量代謝由以無氧醣酵解為主重新轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾舅嵫趸癁橹?，使?xì)胞內(nèi)能量代謝恢復(fù)正常。同時左卡尼丁可以減少游離脂肪酸及長鏈脂酰左卡尼丁等有害物質(zhì)在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積，減輕心肌細(xì)胞的損傷。左卡尼丁適用于擴(kuò)張性心肌病心衰。2）輔酶Q10:輔酶Q10作為電子傳遞的載體，在心肌線粒體氧化磷酸化過程中發(fā)揮作用，參與ATP的合成。3）磷酸肌酸：是心肌代謝中的主要功能物質(zhì)，外源性提供磷酸肌酸，可以作用于心肌能量代謝的多個位點（能量的運(yùn)輸、儲存和分配），提供能量。4）磷酸果糖（FDP）:磷酸果糖是醣酵解的中間產(chǎn)物，在各種缺氧情況下，提供外源性醣酵解的反應(yīng)底物，在一定程度上可以增加少量ATP的產(chǎn)量。5）cAMP依賴性正性肌力藥物（環(huán)磷腺苷葡胺、米力農(nóng)、多巴酚丁胺等）：這類藥物可以外源性提供ATP，直接或間接激活一系列蛋白激酶，促進(jìn)鈣內(nèi)流，增強(qiáng)磷酸化作用。這類藥物可以改善心衰患者的癥狀，但是只能短期應(yīng)用。已有證據(jù)證明，長期應(yīng)用這類藥物可以增加患者的死亡率。6）肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）抑制劑：屬于這類藥物的有Etmoxir和Methylpalmoxir。其作用是通過抑制CPT-1，減少游離脂肪酸進(jìn)入線粒體，從而減少脂肪酸的0氧化。7）中藥類：參麥注射液和黃芪。參麥注射液中的人參皂甙可以通過抑制心肌細(xì)胞膜的Na-K-ATP酶的活性，改善心肌的能量代謝，增加心肌的收縮力。麥冬可以穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，減少線粒體腫脹和乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶的釋放，加速損傷心肌細(xì)胞DNA復(fù)制的蛋白合成，有利于損傷修復(fù)，增加缺血心肌的能量