川烏生物堿類成分及藥理作用研究進(jìn)展

目錄4694摘要 114004第一章引言 222460第二章川烏的化學(xué)成分 3237272.1生物堿類成分 377822.2其他成分 33454第三章川烏的藥理作用 3291023.1抗炎作用 315763.2鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用 4177333.3對心血管的作用 449253.4抗腫瘤作用 5175643.5抑菌作用 5263933.6免疫調(diào)節(jié)作用 56453.7抗抑郁作用 6295763.8其他作用 613012第四章結(jié)論 626981參考文獻(xiàn) 79733致謝 8摘要目的：川烏性味為辛、苦、熱；有大毒；歸心、肝、腎、脾經(jīng)；主治祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛。本文的主要的目的：分析川烏生物堿類成分及藥理作用，以期能夠?qū)⒋跎飰A更好的應(yīng)用在臨床上。方法：本文通過對近年來國內(nèi)科技文獻(xiàn)疏理，收集整理川烏生物堿類成分及藥理作用基礎(chǔ)研究，再進(jìn)行對于該課題進(jìn)行相關(guān)的研究。結(jié)果：川烏生物堿類具有顯著的鎮(zhèn)痛抗炎的生理活性，對伴有疼痛的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷具有重要的治療作用；可以抗心律失常的發(fā)生，為更好地治療心血管類疾病提供選擇；為腫瘤的治療提供新的藥物支持，對肝癌、肺癌等癌癥患者可以增強(qiáng)其療效，但是其具體的機(jī)制還不明確，有待進(jìn)一步深入研究。結(jié)論：加強(qiáng)對烏頭堿化學(xué)成分及其藥理作用的研究有利于提高臨床用藥的安全性，充分發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、強(qiáng)心、降血壓、擴(kuò)血管等的作用。關(guān)鍵詞：川烏；生物堿類；成分；藥理第一章引言川烏為毛茛科(Ｒanunculaceae)烏頭屬(Aconitumlinn)的干燥母根，正名為烏頭，別名:鵝兒花、鐵花、五毒，主要栽培于四川。烏頭古稱“大辛、大熱、大毒”之品，中毒開始先覺口唇、舌及肢體發(fā)麻，繼之惡心、嘔吐、煩躁不安，進(jìn)而昏迷，四肢及頸部肌肉痙攣，呼吸急促，肢冷脈弱，或心律不齊，心電圖示多發(fā)性室性早搏等。雖然有諸多的不良反應(yīng)，但是其藥理作用多樣，不可否認(rèn)其臨床應(yīng)用的價值?！镀諠?jì)本事方》中記載生川烏可用于治風(fēng)寒濕痹，麻木不仁?！妒セ莘健分杏涊d川烏頭可用于風(fēng)痹，榮衛(wèi)不行，四肢疼痛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，川烏烏頭堿類生物堿具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、強(qiáng)心、降血壓、擴(kuò)血管等作用?，F(xiàn)從川烏的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行綜述，旨在為臨床用藥提供基礎(chǔ)信息。第二章川烏的化學(xué)成分2.1生物堿類成分楊茗等在川烏三氯甲烷部位分離并鑒定了9種化合物，依次為次烏頭堿、金色酰胺醇酯、烏頭堿、松胞素B2、宋果靈、新烏頭堿、多根烏頭堿、北烏堿、附子靈，其中金色酰胺醇酯首次從烏頭屬植物中分離得到，松胞素B2首次從植物界分離得到。川烏含有生物堿類成分，二萜生物堿是川烏的特征有效成分，具有顯著的藥效活性。根據(jù)母核化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，二萜生物堿可以分為C18-、C19-、C20-以及雙二萜型。又可根據(jù)C19-型生物堿結(jié)構(gòu)中取代基的不同，分為雙酯型生物堿、單酯型生物堿和醇胺型生物堿等，2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定制川烏含雙酯型生物堿以烏頭堿(C34H47NO11)、次烏頭堿(C33H45NO10)及新烏頭堿(C33H45NO11)的總量計(jì)，不得過0.040%鎮(zhèn)痛抗炎等藥理活性。雙酯型生物堿、單酯型生物堿易發(fā)生水解，隨著炮制時間的延長，雙酯型生物堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)逐漸減少，而單酯型生物堿生物堿逐漸增加，炮制后的鎮(zhèn)痛抗炎的活性仍存在，但毒性顯著降低。2.2其他成分烏頭屬除生物堿外，還含有非生物堿類黃酮、皂苷、神經(jīng)酰胺類等物質(zhì)。從附子中分離得到的附子苷具有明顯的正性肌力作用。但對非生物堿類成分研究較少，在全面理解川烏化學(xué)成分以及藥理作用中存在一定的瓶頸。第三章川烏的藥理作用3.1抗炎作用烏頭類生物堿具有明顯抗炎活性，口服烏頭堿、苯甲酰烏頭堿、苯甲酰中烏頭堿、苯甲酰次烏頭堿、均能明顯對抗角叉萊膠引起的大鼠和小鼠后踝關(guān)節(jié)腫，抑制組織胺引起的皮膚滲透性增加，減少受精雞胚漿膜囊上肉芽組織形成。李敏等采用不同致炎劑復(fù)制大鼠、小鼠模型，檢測其毛細(xì)血管通透性、多形核白細(xì)胞百分比和炎癥組織前列腺素E(PGE)、丙二醛(MDA)含量及血清超氧化物歧化酶(SOD)活性來研究松潘烏頭總堿的抗炎機(jī)制。結(jié)果顯示3.0，1.5mg·kg－1TAS對乙酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的增加與明膠誘發(fā)的多形核白細(xì)胞游走均有明顯抑制作用；2.0，1.0mg·kg－1TAS可使角叉萊膠致炎大鼠炎癥組織中PGE、氣囊灌洗液中MDA含量降低，同時提高血清SOD活性，結(jié)果表明TAS的抗炎機(jī)制與其降低毛細(xì)血管通透性、抑制多形核白細(xì)胞游走與抑制炎癥介質(zhì)PGE的釋放和清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。其抗炎作用機(jī)制可能還與NF-κB信號通路有關(guān)，LI等研究發(fā)現(xiàn)從黃花烏頭提取的精制多糖ＲG-Ⅱ型可以通過阻斷NF-κB信號通路來減輕由脂多糖誘導(dǎo)的炎癥，KMPS-2E可以明顯抑制由巨噬細(xì)胞和卡拉膠性足腫脹引起的炎癥，并呈劑量依賴，該研究提示KMPS-2E是一種很有前途的抗急性炎癥藥物。對于川烏的抗炎作用臨床可用于治療風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性病變。3.2鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用是川烏的重要藥理活性之一，《普濟(jì)方》中記載川烏(炮去皮、臍)治療風(fēng)寒濕痹，攣痛不能步握?？捎糜谥委煾鞣N疼痛，如風(fēng)寒濕痹，關(guān)節(jié)疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛及麻醉止痛。劉銘佩通過采用小鼠熱板法和大鼠甩尾法測定動物的痛閥，同時檢測乙酸致痛小鼠腦組織NO、MDA含量及SOD活性，研究松潘烏頭總堿(TAS)的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。結(jié)果表明靜脈注射TAS0.025mg·kg－1后能明顯提高小鼠、大鼠的痛閥；TAS能使乙酸致痛小鼠腦組織NO、MDA含量明顯降低，SOD活性明顯增強(qiáng)；CaCl2能拮抗TAS的鎮(zhèn)痛作用，維拉帕米則使之增強(qiáng)，這提示TAS的鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其作用機(jī)制可能與影響Ca2+內(nèi)流和減少NO、MDA含量，提高SOD活性有關(guān)。烏頭堿類的鎮(zhèn)痛作用還與調(diào)節(jié)腦內(nèi)和外周血液中單胺類遞質(zhì)含量有關(guān)。臨床上川烏頭生物堿常與桂枝白術(shù)甘草等配伍，用于治療風(fēng)寒濕痹，尤適合周身骨節(jié)疼痛屬于寒濕偏勝者。3.3對心血管的作用次烏頭堿在心血管方面具有雙重療效，一方面可以保護(hù)心肌細(xì)胞，另一方面可引發(fā)心律失常。在過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞凋亡模型中，適宜濃度的次烏頭堿能夠下調(diào)半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3和9的表達(dá)，改善心肌細(xì)胞氧化損傷和心肌細(xì)胞凋亡。而次烏頭堿可上調(diào)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，促進(jìn)發(fā)生心律失常的易感性。心律失常的發(fā)生常伴隨血壓的變化，研究發(fā)現(xiàn)烏頭屬藥材對血管和血壓都有影響，附子能升高一氧化氮合酶(NOS)抑制型高血壓模型小鼠體內(nèi)NO含量，下調(diào)MDA的水平，起到降壓和保護(hù)組織免受氧化損傷的作用。川烏頭生物堿類可謂是具有回陽救逆的功效，臨床上對于烏頭堿的強(qiáng)心作用可用于治療緩慢型心律失常，其擴(kuò)血管作用可用于降壓，但就烏頭堿類的毒效兩重性，在劑量使用中應(yīng)注意個體化給藥。3.4抗腫瘤作用關(guān)于烏頭用于治療腫瘤的研究已有較多報(bào)道。GAO等通過四唑鹽比色的方法驗(yàn)證了附子中的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等能夠抑制肝癌細(xì)胞的增長，結(jié)果顯示雙酯型烏頭堿中酯基的存在和數(shù)量對細(xì)胞毒性具有重要的影響。附子的非生物堿成分多糖下調(diào)了多聚乳糖胺表達(dá)水平，抗肝癌作用顯著。另外有研究顯示C20型二萜生物堿對肺(A549)、前列腺(DU145)、鼻咽(KB)、耐藥鼻咽(KB-VIN)癌癥細(xì)胞系均有抑制作用。通過附子生物堿與放射治療Lewis肺癌(Lewislungcancer，LLC)小鼠模型相結(jié)合的方法，顯示附子具有放射敏化劑、調(diào)節(jié)免疫、改善放射治療肺癌效果的作用。臨床中顯示采用含川烏的方劑治療慢性肺心病，療效顯著。烏頭生物堿類可用于治療多種癌癥，如肝癌、肺癌、前列腺癌等，并可提高癌癥化療效果及減緩患者治療后的疼痛感，有望成為化療中的輔助藥物。3.5抑菌作用SHI等通過微量熱法研究了生物堿對細(xì)菌生長的影響，顯示烏頭堿對大腸細(xì)菌的影響較小，對金黃色葡萄球菌生長有潛在的影響。從高烏頭根部的提取物雷波烏頭堿在0.10‰時對金黃色葡萄球菌、蕈狀芽孢桿菌和普通變形桿菌有抑菌作用。3.6免疫調(diào)節(jié)作用近年來關(guān)于烏頭屬植物的免疫調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究較少，劉太華等研究烏頭堿、新烏頭堿對巨噬細(xì)胞ＲAW264．7活性、分泌腫瘤壞死因子(TNF-α)和表達(dá)鈣網(wǎng)蛋白(CD91、CD13)的抑制作用。結(jié)果不同濃度的烏頭堿、新烏頭堿對巨噬細(xì)胞活性有不同程度的抑制作用，抑制巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，濃度越大，抑制作用越強(qiáng)，臨床中具有治療銀屑病的價值。韋祎等觀察附子理中湯對免疫細(xì)胞因子的影響，結(jié)果顯示與模型組比較，附子理中湯中、大劑量組胸腺指數(shù)、脾指數(shù)、IL-2、IL-6、TNF-α均升高，IL-10降低，附子理中湯對細(xì)胞免疫因子產(chǎn)生影響，這種影響可能改善脾陽虛大鼠免疫功能。中藥川烏多與白芍、人參、甘草等配伍使用，可以提高人的免疫調(diào)節(jié)作用，制川烏與配伍白芍可增強(qiáng)制川烏的免疫調(diào)節(jié)，其增強(qiáng)免疫作用的機(jī)制可能是抑制類風(fēng)濕因子和增加細(xì)胞因子來發(fā)揮作用。3.7抗抑郁作用LIU等通過強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)和曠場實(shí)驗(yàn)研究了附子生物堿的抗抑郁作用及其劑量效應(yīng)關(guān)系，以強(qiáng)制游泳不動時間和自發(fā)運(yùn)動量為考察指標(biāo)，顯示附子生物堿連續(xù)給藥7d能夠縮短正常小鼠和卵巢摘除小鼠的強(qiáng)制游泳不動時間而不影響小鼠本身的自發(fā)運(yùn)動量，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明連續(xù)給予一定量的附子生物堿后，卵巢摘除小鼠前額葉灰質(zhì)和海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。的蛋白表達(dá)水平及環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化水平升高，提示CREB-BDNF信號通路可能介導(dǎo)了附子生物堿對卵巢摘除小鼠的抗抑郁作用。隨著近年來對多糖藥理作用的研究發(fā)現(xiàn)附子多糖具有改善抑郁大鼠行為學(xué)的作用，同時還可以促進(jìn)神經(jīng)元的再生。3.8其他作用烏頭類生物堿的藥理作用多種多樣，外用可麻醉末梢神經(jīng)，臨床上可以作為黏膜表面麻醉。從烏頭生物堿中提取的水溶性多糖具有抗氧化作用［25］，顯示具有抗衰老的藥理活性。烏頭堿還具有抗癲的作用［26］。另外，在附子代謝的研究中，附子可升高肝細(xì)胞Na+-K+-ATP、Ca+-Mg+-ATP酶活性，促進(jìn)細(xì)胞能量代謝，增加細(xì)胞的能量儲備。在腎陽虛外小鼠模型中，麻黃細(xì)辛附子湯可能是通過改善糖代謝、調(diào)節(jié)視黃醇代謝、甘油磷脂代謝等多靶點(diǎn)，上調(diào)肺指數(shù)、胸腺指數(shù)、腎指數(shù)、睪丸指數(shù)。第四章結(jié)論隨著人們對知識的探索以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，關(guān)于中藥烏頭堿類的化學(xué)成分以及藥理作用也在不斷地延伸。近年來，對川烏的研究結(jié)果顯示，不同產(chǎn)地、不同批次、不同的炮制工藝飲片中，烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿的含量差異較大，藥材質(zhì)量參差不齊，深入研究川烏飲片及其方劑的質(zhì)量控制至關(guān)重要。2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定含苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿的總量應(yīng)為0.07%～0.15%。加強(qiáng)對烏頭堿化學(xué)成分及其藥理作用的研究有利于提高臨床用藥的安全性，充分發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、強(qiáng)心、降血壓、擴(kuò)血管等的作用。川烏烏頭堿的藥理作用總結(jié)如下:具有顯著的鎮(zhèn)痛抗炎的生理活性，對伴有疼痛的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷具有重要的治療作用；可以抗心律失常的發(fā)生，為更好地治療心血管類疾病提供選擇；為腫瘤的治療提供新的藥物支持，對肝癌、肺癌等癌癥患者可以增強(qiáng)其療效，但是其具體的機(jī)制還不明確，有待進(jìn)一步深入研究；目前關(guān)于川烏的臨床試驗(yàn)研究較少，附子研究的較多，由于其存在的部位不同，它們之間的化學(xué)成分差異是什么，是否具有相同的藥理作用，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。參考文獻(xiàn)[1]簡思剛,劉鑫,張勇.川烏心血管系統(tǒng)毒性的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2019,36(14):1850-1855.[2]劉正兵.中藥川烏與草烏的鑒別比較及藥理活性分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2019,19(53):213.[3]熊飛.川烏覆膜打孔播種輕簡栽培新技術(shù)[J].農(nóng)村百事通,2018(21):34-35.[4]王曉芬,余永華,陳永財(cái).制川烏不同煎煮時間對心衰大鼠血流動力學(xué)的影響[J].中國藥師,2018,21(08):1343-1347.[5]余春林,蔣小松,杜華銳,楊朝武,李晴云,張?jiān)鰳s,夏波,胡陳明,宋小燕,熊霞,楊禮,彭涵,邱莫寒.沐川烏骨黑雞生長曲線擬合與分析[J].黑龍江畜牧獸醫(yī),2018(10):195-198+248.[6]王瑞娟,劉耀武.四川產(chǎn)川烏生品及炮制品質(zhì)量考察[J].甘肅中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2018,35(02):40-