人工合成抗菌藥

第36章

人工合成抗菌藥目標(biāo)要求掌握：喹諾酮類(lèi)和磺胺類(lèi)藥物抗菌原理和抗菌譜，體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)，不良反應(yīng)及臨床選藥。熟悉：抗菌增效劑、甲氧芐啶與磺胺藥合用的意義。了解：呋喃類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)抗生素和人工合成抗菌藥抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物的作用。人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。第一節(jié)

喹諾酮類(lèi)藥物(quinolones)含有4-喹諾酮母核

第一代萘啶酸第二代吡哌酸

第三代氟喹諾酮類(lèi)

第四代加替沙星一、藥物發(fā)展史

抗菌譜：殺菌藥

第一代：G-菌，窄第二代：G-菌（銅綠假單胞菌）第三代：G-菌、G+菌第四代：G-菌，G+菌、厭氧菌

二、抗菌作用機(jī)制

作用機(jī)制1.抑制DNA回旋酶2.改變細(xì)胞壁糖肽的構(gòu)成3.誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)[機(jī)制]

主要是通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA回旋酶（包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

），而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。DNA回旋酶：主要影響DNA合成過(guò)程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類(lèi)抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類(lèi)主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。

一般治療濃度的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長(zhǎng)代謝。形成正超螺旋DNA斷裂（-）ABCD封閉負(fù)超螺旋（-）與DNA回旋酶A亞基結(jié)合

G-抑制DNA回旋酶，阻礙DNA合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡拓?fù)洚悩?gòu)酶IVG+解環(huán)連三、耐藥機(jī)制

藥物作用靶點(diǎn)的改變藥物在細(xì)菌體內(nèi)蓄積的減少四、臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎---首選環(huán)丙沙星、加替沙星和氧氟沙星與內(nèi)酰胺類(lèi)銅綠假單胞菌性尿道炎---首選環(huán)丙沙星呼吸系統(tǒng)感染對(duì)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌---首選左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬(wàn)古霉素合用腸道感染和傷寒志賀菌所致的急慢性菌痢和中毒性菌痢沙門(mén)菌引起的傷寒或副傷寒---首選氟喹諾酮類(lèi)或頭孢曲松五、不良反應(yīng)少且輕微胃腸道反應(yīng)CNS毒性皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)軟骨損害---關(guān)節(jié)疼痛、水腫其他---肝腎毒性、心臟毒性及眼毒性六、藥物相互作用抗酸藥可減少其生物利用度依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿、咖啡因代謝（抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450）非甾體類(lèi)抗炎藥增加其中樞毒性反應(yīng)常用喹諾酮類(lèi)藥物第三代：諾氟沙星（氟哌酸）

(norfloxacin)常用，較吡哌酸抗菌譜寬，抗菌活性強(qiáng)G-菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌用于上呼吸道、泌尿生殖道、腸道等感染環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)---第三代應(yīng)用廣抗菌活性強(qiáng)對(duì)耐藥菌、綠膿桿菌、淋球菌、流感桿菌、耐氨基苷類(lèi)、頭孢菌素的G+、G-菌有效應(yīng)用：對(duì)其他抗菌藥耐藥G-桿菌引起的嚴(yán)重感染；急性淋球菌尿道感染氧氟沙星(ofloxacin)

對(duì)肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜血流感桿菌、結(jié)核分枝菌有作用（二線抗結(jié)核藥）。口服吸收好，分布廣，膽汁中濃度高，可通過(guò)血腦屏障用于全身感染、難治性結(jié)核左氧氟沙星

臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性大、易制成注射劑。對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌有較強(qiáng)的殺滅作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星，最少。洛美沙星(lomefloxacin)

氟羅沙星(fleroxacin)抗菌譜廣抗菌活性強(qiáng)口服吸收好斯帕沙星(sparfloxacin)1.主要對(duì)G-、G+；對(duì)厭氧菌、衣原體、支原體作用強(qiáng)2.用于耐藥菌株感染3.嚴(yán)重光敏反應(yīng)第二節(jié)

磺胺類(lèi)藥物一、概述藥物發(fā)展史

30年代問(wèn)世，最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥，60年代TMP加強(qiáng)其作用

常用藥物：磺胺異噁唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）抗菌作用與機(jī)制廣譜，G-菌，G+菌，抑菌劑

敏感菌：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、鼠疫桿菌；

其次：大腸埃希菌、變形桿菌、痢疾志賀菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌等。其他：沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)、放線菌。無(wú)效：支原體、立克次體、螺旋體、病毒。機(jī)制：影響葉酸代謝谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對(duì)氨苯甲酸一碳單位（PABA)

核酸合成↑磺胺類(lèi)↑甲氧芐啶（TMP)耐藥性同類(lèi)有交叉耐藥異類(lèi)無(wú)交叉耐藥1.酶與藥物親合力下降2.降低了藥物的通透性，增加了藥物的流出3.代謝物的合成途徑發(fā)生改變4.增加了PABA的產(chǎn)生。不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)---結(jié)晶

★增加飲水量并同時(shí)服碳酸氫鈉堿化尿液過(guò)敏反應(yīng)---交叉過(guò)敏，有過(guò)敏史者禁用血液系統(tǒng)反應(yīng)：抑制骨髓造血NS反應(yīng)：頭暈、乏力、萎靡、失眠

★用藥期間不易從事高空作業(yè)和駕駛其他：胃腸道反應(yīng)、肝損害分類(lèi)腸道易吸收類(lèi):短效類(lèi):SIZ(磺胺異惡唑)中效類(lèi):SD(磺胺嘧啶)，SMZ(磺胺甲惡唑)長(zhǎng)效類(lèi):SDM(磺胺多辛)，SMM(磺胺間甲氧嘧啶)

腸道難吸收類(lèi):柳氮磺吡啶

外用磺胺類(lèi):SD-Ag,磺胺米隆（SML）

二、常用磺胺類(lèi)藥物1.腸道易吸收類(lèi)（短效）(1)磺胺異惡唑(SIZ)抗菌譜廣應(yīng)用：尿路感染、腦膜炎、化膿性扁桃體炎不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)尿結(jié)晶膽紅素腦病(2)磺胺二甲嘧啶（SM2）：尿結(jié)晶少1.腸道易吸收類(lèi)（中效）

磺胺嘧啶(SD) SD—流腦首選

磺胺甲惡唑(SMZ)---新諾明

SMZ—與甲氧芐啶合用治療泌尿道、消化道和呼吸道感染多飲水，同服碳酸氫鈉堿化尿液1.腸道易吸收類(lèi)（長(zhǎng)效）(1).磺胺間甲氧嘧啶(SMM)少用

抗菌活性最強(qiáng)，廣譜用于呼吸道感染、尿路感染、化膿性感染、扁桃體炎、風(fēng)濕熱

(2).磺胺多辛（SDM）維持時(shí)間長(zhǎng)，少單獨(dú)使用于細(xì)菌治療與乙胺嘧啶合用治療惡性瘧疾

2.腸道難吸收類(lèi)

柳氮磺吡啶(sulfasalazine)

抗炎、抗菌、免疫抑制口服不吸收、在腸內(nèi)分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶治療非特異性結(jié)腸炎3.外用藥

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染

SD-Ag（燒傷寧）：對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)大

磺胺醋酰鈉(SA-Na)

無(wú)刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾

磺胺類(lèi)藥物抗菌特點(diǎn)1.為慢效抑制劑2.必須足量足程,首次加倍3.易受膿液壞死組織或普魯卡因的影響4.哺乳動(dòng)物可利用外原性葉酸,故對(duì)人毒性小制劑選擇1.流腦

首選SD(抗菌效力強(qiáng),血清蛋結(jié)合率低,腦脊液濃度高)重者加青霉素或氯霉素靜滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(抗菌作用強(qiáng),口服吸收快,排泄快,尿中濃度中,溶解度大，乙?；实?3.呼吸道感染:SD,SMZ

抗菌作用強(qiáng),體內(nèi)乙酰化率低,游離型多4.腸道感染:(菌痢、腸炎)口服難吸收(SASP),腸道濃度高5.鼠疫:SD+鏈霉素6.局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)：SD-Ag對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng),具有收斂作用,刺激小；SML不受PABA膿液影響7.眼部疾患(沙眼、結(jié)膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力強(qiáng)磺胺類(lèi)抗菌譜

二菌一體和一蟲(chóng)，外加結(jié)核與麻風(fēng)。

說(shuō)明：二菌指細(xì)菌和放線菌，一體指衣原體，一蟲(chóng)指瘧原蟲(chóng)。

磺胺類(lèi)不良反應(yīng)預(yù)防

堿化尿液多飲水，定期檢查尿常規(guī)

第三節(jié)其他合成抗菌藥物一、甲氧芐啶----磺胺增效劑1.抗菌作用與磺胺甲惡唑(SMZ)相似、活性強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥2.機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶活性，抑制四氫葉酸的合成谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對(duì)氨苯甲酸一碳單位（PABA)

核酸合成↑磺胺類(lèi)↑甲氧芐啶（TMP)磺胺類(lèi)藥物能否與甲氧芐啶合用？能

①增強(qiáng)抗菌作用②擴(kuò)大抗菌譜③延緩耐藥性與SMZ合用---復(fù)方新諾明與SMZ合用優(yōu)點(diǎn)：1.作用協(xié)同，抗菌譜擴(kuò)大→殺菌；2.雙重阻斷，阻礙四氫葉酸合成作用更強(qiáng)；3.彼此用量↓，不良反應(yīng)↓；t1/2相近（SMZ：11h、TMP：10h），體內(nèi)消除同步。二、硝基呋喃類(lèi)抗菌譜廣，不易耐藥，不適用與全身感染1.呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)2.呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone）口服不吸收，治療腸炎和痢疾、傷寒、霍亂3.呋喃西林外用治療創(chuàng)傷和皮膚感染三、硝基咪唑類(lèi)

甲硝唑（