環(huán)孢素在妊娠期應(yīng)用的研究進(jìn)展

2022環(huán)孢素在妊娠期應(yīng)用的研究進(jìn)展環(huán)孢素亦稱環(huán)孢A,是1971年瑞士Sandoz公司從多孔木霉(TolypocladiuminflatumGams)分離提取得到的一種天然親脂性環(huán)形十一肽［1］。1976年，Borel等［2］首先發(fā)表了環(huán)孢素具有強(qiáng)免疫抑制作用的報(bào)道，此后環(huán)孢素作為免疫抑制劑，在臨床上主要用于器官移植術(shù)后預(yù)防及減弱排斥反應(yīng)，以及部分自身免疫性疾病，如銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及炎癥性腸病等的治療。環(huán)孢素在食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)分類中一直處于D級(jí)，不建議用于孕婦。隨著移植技術(shù)的發(fā)展，部分器官移植術(shù)后的育齡女性有了生育要求。基于自身疾病治療的需要并成功維持妊娠，妊娠期應(yīng)用環(huán)孢素的報(bào)道不斷出現(xiàn)，引起臨床對(duì)妊娠期使用該藥安全性的關(guān)注。現(xiàn)對(duì)環(huán)孢素在妊娠期應(yīng)用的研究報(bào)道進(jìn)行綜述。一、環(huán)孢素的作用機(jī)制及不良反應(yīng)環(huán)孢素的免疫抑制作用主要是通過(guò)結(jié)合胞漿蛋白形成磷酸酶抑制劑復(fù)合物，抑制淋巴細(xì)胞及淋巴因子的活性，同時(shí)下調(diào)T輔助細(xì)胞、抑制B細(xì)胞的功能，最終減弱細(xì)胞及體液免疫功能。環(huán)孢素服后主要在小腸內(nèi)吸收，服后1h血藥濃度可達(dá)高峰，半衰期為8h，不能通過(guò)血腦屏障。環(huán)孢素的代謝產(chǎn)物主要有單羥基代謝物M1和N-去甲基代謝物M2，90%由膽汁分泌排出，6%經(jīng)尿液排出［3］。目前文獻(xiàn)表明，環(huán)孢素主要的不良反應(yīng)為腎毒性及升高血壓。環(huán)孢素能引起交感神經(jīng)興奮，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，減少舒張血管物質(zhì)，增加收縮血管物質(zhì)，從而使血管收縮，引起腎臟血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率降低，導(dǎo)致血壓升高［4］。Mihatsch等［5］報(bào)道，腎移植術(shù)后患者使用環(huán)孢素后可出現(xiàn)腎功能減低，且腎功能已受損的患者減低幅度更加明顯，表現(xiàn)為急性或慢性腎功能受損，并可發(fā)展為不可逆的腎臟損傷。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，腎功能受損與環(huán)孢素的用量有關(guān)，當(dāng)藥物減量后，受損的腎功能可有明顯改善［6］。研究顯示，腎移植患者環(huán)孢素用量為5mg/(kgd)時(shí)易出現(xiàn)急性腎功能受損，減少劑量至2.5mg/(kgd)則急性腎功能受損的發(fā)生率降低［7］。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病等自身免疫性疾病中，環(huán)孢素使用劑量＜5mg/(kgd)可減少腎毒性［8］。文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植術(shù)后使用環(huán)孢素可引起高血壓。有研究分別對(duì)82例及50例腎移植術(shù)后使用環(huán)孢素6個(gè)月的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性高血壓的發(fā)生率分別為54.3%和90%［9-10］。對(duì)411例腎移植術(shù)后使用環(huán)孢素1年的患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性高血壓的發(fā)生率為76.3%［11］。而有報(bào)道表明，腎移植術(shù)后未使用環(huán)孢素的患者的繼發(fā)性高血壓發(fā)生率為49%［12］。由此可以認(rèn)為，腎移植術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素，繼發(fā)性高血壓的發(fā)生率較未應(yīng)用者明顯升高。但分別對(duì)71例肝移植及22例心臟移植術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，其繼發(fā)性高血壓發(fā)生率較未應(yīng)用環(huán)孢素者無(wú)明顯升高［13-14］。環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，可減弱細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，易使機(jī)體受到細(xì)菌、真菌及其他病原體的侵犯。歐洲一項(xiàng)對(duì)265例肝移植術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素患者的多中心研究顯示，190例（71.7%）患者在應(yīng)用環(huán)孢素后發(fā)生細(xì)菌、病毒或真菌感染，這一比例高于移植后未使用環(huán)孢素者［15］。綜合目前研究結(jié)果可見(jiàn)，環(huán)孢素可能的不良反應(yīng)為腎毒性、血壓升高及增大感染的風(fēng)險(xiǎn)。二、妊娠期藥物代謝及其在乳汁中的分泌妊娠期環(huán)孢素血藥濃度的變化：由于妊娠期母體發(fā)生血容量增加、腸蠕動(dòng)減弱、胃排空延遲等一系列生理變化，常導(dǎo)致血藥濃度降低及重吸收增加。為維持作用濃度，多數(shù)藥物在妊娠期的用量會(huì)相應(yīng)增加［16］。有研究觀察了15例腎移植患者妊娠期應(yīng)用環(huán)孢素后的血藥濃度，結(jié)果顯示，妊娠中、晚期環(huán)孢素的血藥濃度降低24%~30%［17］。有研究報(bào)道了88例次妊娠期使用環(huán)孢素的腎移植患者的血藥濃度測(cè)定情況，結(jié)果顯示，妊娠期環(huán)孢素有效血藥濃度降低，由此認(rèn)為，妊娠期環(huán)孢素劑量需增加20%~25%［18］。環(huán)孢素能否通過(guò)胎盤(pán)：目前檢索到的多為個(gè)案報(bào)道。1983年Lewis等［19］報(bào)道了1例妊娠期服用環(huán)孢素的患者，分娩后測(cè)定其新生兒血液中環(huán)孢素的濃度為母體的62%；而1985年另一例腎移植后妊娠期使用環(huán)孢素孕婦的報(bào)道表明，其新生兒血液中環(huán)孢素濃度與母體的血藥濃度相同［20］。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，幼兔的血藥物濃度為母兔的6%［21］。上述報(bào)道均顯示，環(huán)孢素可通過(guò)胎盤(pán)。但未檢索到近年有關(guān)測(cè)定環(huán)孢素在新生兒血液中濃度的報(bào)道。環(huán)孢素在乳汁中的分泌：隨著妊娠期服用環(huán)孢素的病例增多，這些患者產(chǎn)后哺乳的問(wèn)題也得到了關(guān)注。Lewis等［19］首次報(bào)道了腎移植后使用環(huán)孢素的患者中成功妊娠的病例，該患者妊娠期及哺乳期藥物使用劑量為450mg/d，產(chǎn)后2~4d測(cè)定母乳中環(huán)孢素濃度為101~263此/L，相當(dāng)于母體血藥濃度的0.02%~0.06%oThiru等［22］報(bào)道了1例腎移植術(shù)后妊娠期及哺乳期均使用環(huán)孢素的患者，用藥劑量為6mg/(kgd)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其嬰兒血藥濃度為母體的5%。Nyberg等［23］報(bào)道了1例哺乳期使用環(huán)孢素的患者，其藥物劑量為3mg/d，嬰兒血藥濃度＜30此，故認(rèn)為嬰兒血藥濃度很低。Moretti等［24］測(cè)定了5例妊娠期及哺乳期使用環(huán)孢素者乳汁中的環(huán)孢素濃度，這些患者的用藥劑量為225~350mg，乳汁中環(huán)孢素濃度為45~10耍/L。上述研究顯示，妊娠期環(huán)孢素劑量2~450mg/d時(shí)，乳汁中藥物濃度很低。三、妊娠期使用環(huán)孢素對(duì)妊娠的影響1983年，Deeg等［25］報(bào)道了1例重型再生障礙性貧血患者使用環(huán)孢素后成功妊娠的病例。此后環(huán)孢素逐漸在腎移植、肝移植、心臟移植術(shù)后，部分自身免疫疾病(如牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)以及再生障礙性貧血患者的妊娠期得以應(yīng)用。目前檢索到的環(huán)孢素在器官移植患者妊娠期應(yīng)用的文獻(xiàn)，多為腎移植術(shù)后，而其他器官移植術(shù)后及自身免疫性疾病患者應(yīng)用環(huán)孢素的報(bào)道相對(duì)較少。腎移植：Galdo等［26］報(bào)道了37例次腎移植術(shù)后妊娠的患者，其中22例次使用環(huán)孢素，另15例次為對(duì)照。對(duì)使用環(huán)孢素的患者在產(chǎn)前和產(chǎn)后監(jiān)測(cè)尿肌酐及血壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠期尿肌酐水平及血壓均高于非妊娠期，升幅為16%~20%；產(chǎn)后1年復(fù)查，尿肌酐及血壓水平恢復(fù)至產(chǎn)前。因此認(rèn)為，腎移植患者妊娠期使用環(huán)孢素存在引起腎毒性及升高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。另有一項(xiàng)研究對(duì)29例腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者以及31例未使用的患者分別在妊娠中期監(jiān)測(cè)尿肌酐、尿蛋白及血壓，環(huán)孢素的應(yīng)用劑量為2.0~5.0mg/(kgd)，結(jié)果顯示，環(huán)孢素組尿肌酐、尿蛋白及血壓均高于對(duì)照組，故認(rèn)為妊娠期使用環(huán)孢素可能對(duì)母體的腎功能及血壓產(chǎn)生影響［27］。但2011年的一項(xiàng)研究測(cè)定16例次腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者妊娠前以及妊娠不同時(shí)期的尿肌酐水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠不同時(shí)期尿肌酐水平與妊娠前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為妊娠期使用環(huán)孢素并未造成腎移植患者腎功能下降［28］。但未見(jiàn)此后有更新的報(bào)道支持此觀點(diǎn)。產(chǎn)科并發(fā)癥方面，文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)孢素有引起胎膜早破、早產(chǎn)及低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究報(bào)道了113例腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者，除妊娠期高血壓疾病、尿路感染發(fā)生率明顯高于未使用環(huán)孢素者外，還發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素后胎膜早破發(fā)生率高達(dá)64%［29］。還有一項(xiàng)研究觀察了67例腎移植術(shù)后妊娠患者，其中54例使用環(huán)孢素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用環(huán)孢素的患者妊娠期高血壓、尿路感染及早產(chǎn)發(fā)生率均高于未使用者，妊娠期糖尿病發(fā)生率與正常孕婦相似［30］。對(duì)61例次腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者觀察發(fā)現(xiàn)，其并發(fā)癥包括妊娠期貧血(52.6%)、妊娠期高血壓疾?。?0.0%,其中子癇前期26.4%）、尿路感染（34.0%）、腎功能損害（20.7%）、早產(chǎn)（26.4%）、低出生體重兒（20.7%）、胎膜早破（11.3%）的發(fā)生率均高于正常妊娠［31］。上述研究均顯示，腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素增加了腎功能損害、高血壓及感染的發(fā)生率，同時(shí)胎膜早破、早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率也高于正常妊娠孕婦。綜合前述文獻(xiàn)可以認(rèn)為，腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素可引起腎功能損害、血壓升高及增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)腎功能已受損害的患者。此外，腎移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素還可增加胎膜早破、早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率。肝移植：在肝移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的報(bào)道中，美國(guó)國(guó)立移植妊娠登記處（NationalTransplantationPregnancyRegistry，NTPR）29年對(duì)96例次肝移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者進(jìn)行總結(jié)顯示，這些患者的環(huán)孢素血藥濃度為150~2ng/ml，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率為39%（其中子癇前期為25%），妊娠期感染發(fā)生率為33%，均高于正常妊娠人群，胎膜早破、早產(chǎn)和低出生體重兒的發(fā)生率亦高于正常妊娠人群，但未發(fā)現(xiàn)腎功能損害的病例［32］。在對(duì)71例次肝移植患者妊娠期使用環(huán)孢素的單中心研究中，監(jiān)測(cè)藥物有效濃度維持在50~150ng/ml，結(jié)果妊娠期并發(fā)癥包括妊娠期高血壓疾?。?6%，其中子癇前期15%），感染（7%），腎功能損害（7%），自然流產(chǎn)（22%），低出生體重兒（14%），均高于正常妊娠人群［13］。上述文獻(xiàn)結(jié)果顯示，肝移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者，妊娠期高血壓疾病、腎功能損害、感染、流產(chǎn)和低出生體重兒發(fā)生率均高于正常妊娠人群。心臟移植：目前能檢索到的關(guān)于心臟移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的文獻(xiàn)報(bào)道僅有1篇。Morini等［14］報(bào)道了22例次心臟移植術(shù)后妊娠期使用環(huán)孢素的患者，環(huán)孢素用量為250~6mg/d，監(jiān)測(cè)藥物濃度維持在2~4ng/ml。這些患者的并發(fā)癥包括妊娠期高血壓疾?。?0.4%，其中子癇前期13.6%）、早產(chǎn)（41.1%）、感染（27.2%）和低出生體重兒（23.5%），未發(fā)現(xiàn)腎功能損害病例。自身免疫性疾?。耗壳皥?bào)道的妊娠期應(yīng)用環(huán)孢素的自身免疫性疾病主要為銀屑病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。NTPR對(duì)妊娠合并銀屑病并使用環(huán)孢素的患者進(jìn)行分析顯示，妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥為輸尿管感染，而妊娠期高血壓疾病及腎功能受損的發(fā)生率極低［33］。有文獻(xiàn)報(bào)道了1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，妊娠期使用環(huán)孢素的劑量為3~5mg/（kgd），未發(fā)生妊娠期并發(fā)癥，足月經(jīng)陰道分娩一活嬰，嬰兒外觀無(wú)畸形，但未進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育隨訪［34］。對(duì)妊娠期使用環(huán)孢素的12例妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者隨訪發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)1例，早產(chǎn)5例，1例因胎兒心臟多發(fā)畸形而死產(chǎn)［35］。再生障礙性貧血：關(guān)于環(huán)孢素在再生障礙性貧血患者妊娠期應(yīng)用的文獻(xiàn)較少。22年，有文獻(xiàn)報(bào)道了10例再生障礙性貧血患者11次妊娠過(guò)程中應(yīng)用環(huán)孢素后的妊娠結(jié)局。結(jié)果為足月產(chǎn)7例（63.6%），早產(chǎn)2例（18.2%），低出生體重兒2例（18.2%），胎死宮內(nèi)1例（9.1%），1例新生兒出現(xiàn)十二指腸閉鎖。早產(chǎn)率及低出生體重兒的發(fā)生率均高于正常妊娠人群［36］。有報(bào)道1例29歲再生障礙性貧血患者，妊娠前及妊娠期均使用環(huán)孢素治療，劑量為3mg/d，妊娠38周分娩一活嬰，體重2150g,外觀無(wú)畸形［37］。但上述文獻(xiàn)報(bào)道均未對(duì)嬰兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)：由于環(huán)孢素能抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)母體對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫耐受，具有防止胚胎受母體攻擊以維持妊娠的作用，因此，國(guó)內(nèi)已有環(huán)孢素療難治性不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的報(bào)道。有報(bào)道觀察了6例難治性復(fù)發(fā)流產(chǎn)患者，整個(gè)妊娠期服用環(huán)孢素1mg/d，結(jié)果3例早產(chǎn)（妊娠35+3~36+2周），3例足月分娩，母體妊娠期均未出現(xiàn)并發(fā)癥；6例活產(chǎn)兒無(wú)外觀畸形，產(chǎn)后42d隨訪時(shí)，母嬰均未發(fā)現(xiàn)明顯異常［38］。關(guān)于80例妊娠期用環(huán)孢素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的報(bào)道中，環(huán)孢素劑量為1mg/d，結(jié)果80例患者分娩孕周為妊娠33~37+2周，其中11例發(fā)生妊娠期高血壓，活產(chǎn)兒均無(wú)畸形，產(chǎn)后42d隨訪時(shí)，母兒均未見(jiàn)明顯異常。由此作者認(rèn)為，環(huán)孢素可以用于治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［39］。但未發(fā)現(xiàn)國(guó)外有相關(guān)應(yīng)用的報(bào)道。四、環(huán)孢素對(duì)胎兒的影響關(guān)于環(huán)孢素對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響及其致畸性的文獻(xiàn)報(bào)道較少。一項(xiàng)研究中，對(duì)15只孕兔給予高濃度環(huán)孢素［25mg/（kgd）］16周，結(jié)果幼兔中13例出現(xiàn)白內(nèi)障，無(wú)其他外觀畸形；當(dāng)環(huán)孢素濃度降至12.5mg/（kgd）時(shí)，幼兔中無(wú)白內(nèi)障發(fā)生。因此該研究認(rèn)為，妊娠期使用環(huán)孢素可引起子代白內(nèi)障，且與劑量相關(guān)［40］。對(duì)629例器官移植后妊娠期使用環(huán)孢素者進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，劑量＜3mg/d，胎兒總畸形率為3%，與正常妊娠人群的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為妊娠期應(yīng)用小劑量環(huán)孢素(<3mg/d)不導(dǎo)致胎兒畸形的發(fā)生［41］。NTPR報(bào)道了43例次腎-胰移植后妊娠期使用環(huán)孢素者，使用劑量<3mg/d，對(duì)子代進(jìn)行了2年隨訪，生長(zhǎng)發(fā)育均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，認(rèn)為小劑量環(huán)孢素(<3mg/d)不導(dǎo)致胎兒畸形，不影響子代生長(zhǎng)發(fā)育［33］。綜合目前文獻(xiàn)表明，妊娠期使用小劑量環(huán)孢素(<3