帕利哌酮ER在女性患者中的應(yīng)用

帕利哌酮ER在女性患者中的應(yīng)用小調(diào)研Q：女性患者的治療目標(biāo)是什么？治療方案是否有特異性？對(duì)藥物療效更敏感？家屬治療要求更高、更關(guān)注后期康復(fù)？對(duì)泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)更敏感？其他？最新中國(guó)指南強(qiáng)調(diào)：

精神分裂癥各期治療在控制癥狀的基礎(chǔ)上需考慮功能改善2015精神分裂癥防治指南(第二版)精神分裂癥各期治療，控制精神病性癥狀至關(guān)重要Meta分析顯示，

帕利哌酮ER有效率顯著優(yōu)于其它整體SGAsCaiS,etal.NeuropsychiatrDisTreat.

2015Jul23;11:1817-34.帕利哌酮緩釋片療效與利培酮相當(dāng)(RR0.88，95%CI0.65-1.19，P=0.40)療效顯著優(yōu)于齊拉西酮(RR0.57，95%CI0.39-0.82，P=0.003)療效優(yōu)于阿立哌唑趨勢(shì)

(RR0.53，95%CI0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮緩釋片療效顯著優(yōu)于其他整體SGAs(RR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.01)療效與奧氮平相當(dāng)

(RR0.95，95%CI0.77-1.18，P=0.66)

KaneJ.etal.SchizophrRes.2007Feb;90(1-3):147-61.MarderSR,etal.BiolPsychiatry.2007Dec15;62(12):1363-70.DavidsonM,etal.SchizophrRes.2007Jul;93(1-3):117-30.安慰劑PaliER3mgPaliER6mgPaliER9mgPaliER12mg平均PANSS評(píng)分的改變-20-15-10-500481522293643#***********治療（天）#p≤0.05(所有帕利哌酮ER組vs.PBO)*p≤0.01;**p≤0.001(所有帕利哌酮ER組

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baselineversusplacebo(+/-SE)DAYS04815222936430-5-10-15-20-25-30Davidson3起效迅速：治療第4天即顯示出相對(duì)于安慰劑的顯著性改善療效顯著：帕利哌酮治療6周末，66.3%患者PANSS減分≥30%N=294研究完成率79.6%帕利哌酮緩釋片3mg:6mg:9mg:12mg=7%:37%:33%:21%65%的患者合并苯二氮卓類SchmaussM,etal.CurrMedResOpin.2012Aug;28(8):1395-404.PERTAIN研究:6周急性惡化患者（基線入組患者PANSS>100分）可變劑量研究PANSS減分幅度患者百分比女性對(duì)帕利哌酮ER的治療應(yīng)答更敏感一項(xiàng)為期6周的前瞻性、多中心、3b期、單臂研究共納入294例接受帕利哌酮ER治療的急性期精神分裂癥患者，評(píng)估帕利哌酮ER的治療應(yīng)答率、耐受性及安全性StephanHeres,etal.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry.48(2014):207–212.女性患者中高應(yīng)答比例達(dá)30.4%，男性患者中僅16.2%(P<0.01)患者百分比(%)高應(yīng)答者：治療終點(diǎn)時(shí)，PANSS總體評(píng)分減少≥50%，CGI-S評(píng)分減少≥2小調(diào)研哪種不良反應(yīng)您覺(jué)得最應(yīng)關(guān)注？帕里哌酮ER在女性患者使用的不良反應(yīng)處理有何方案？2014NICE指南將代謝問(wèn)題的考慮位次提升至第一NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

；NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

1、EPS2、代謝3、其他1、代謝2、EPS3、心血管系統(tǒng)20092014考慮不良反應(yīng)相關(guān)因素2014：考慮不良反應(yīng)相關(guān)因素時(shí)，代謝升至第一位不良反應(yīng)相關(guān)因素代謝體重增加、糖尿病EPS靜坐不能、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙心血管系統(tǒng)QT間期延長(zhǎng)激素高催乳素血癥其他各種主觀不適體驗(yàn)女性伴隨代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高M(jìn)cEvoyJP,etal.SchizophrRes.2005;80:19-32.相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)OR值CATIE研究顯示，689名符合分析標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者中，代謝綜合征的發(fā)病率按照NECP及AHA標(biāo)準(zhǔn)都達(dá)到了40%以上！并且女性具有更高的可能伴隨代謝綜合征！CATIE研究中的精神分裂癥男性與NHANESIII的普通美國(guó)人群相比，發(fā)生MS的概率為后者138%，而女性患者達(dá)到了251%！超MS標(biāo)準(zhǔn)的代謝問(wèn)題發(fā)生率NECP：NationalCholesterolEducationProgramAHA：AmericanHeartAssociationNHANESIII：3rd

NationalHealthandNutritionExaminationSurvey帕利哌酮ER引起新發(fā)代謝綜合征比例顯著小于奧氮平SchreinerA,etal.PresentedatWWP.Barcelona.November15-18.20.代謝綜合征發(fā)生率*p<0.05*代謝綜合征：根據(jù)NCEPATPIII的定義代謝綜合征：[2001美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃]NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII[NCEPATPIII]:腰圍男>102cm;女>88cmHDL男<40mg/dL;女<50mg/dL

;TG>150mg/dLBP高壓>130mmHg

低壓>85mmHg

空腹血糖>110mg/dL滿足上述任意三項(xiàng)即為代謝綜合征代謝綜合征是發(fā)生以下情況的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素1：

2型糖尿病

心血管疾病(CVD)患者百分比(%)既往使用阿立哌唑的精神分裂癥患者，

換用帕利哌酮時(shí)，患者體重較基線基本無(wú)變化平均體重(kg)研究設(shè)計(jì)：納入既往使用阿立哌唑治療不佳的精神分裂癥患者，換用帕利哌酮ER治療(3~12mg/d，無(wú)需滴定)，治療6個(gè)月。安全性評(píng)估終點(diǎn)：患者體重變化研究結(jié)果：既往使用阿立哌唑的精神分裂癥患者，換用帕利哌酮時(shí)，治療終點(diǎn)時(shí)患者體重相比基線的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性基線及治療過(guò)程中患者體重變化情況第二屆國(guó)際精神分裂癥研究會(huì)(SIRS).2010年4月10日至14日.A.Schreiner.女性使用帕利哌酮后，

維持期泌乳素水平逐漸下降，或保持穩(wěn)定受試者在繼續(xù)接受帕利哌酮緩釋片時(shí)，在雙盲期的基線，可觀察到催乳素水平逐漸增加，此后其他時(shí)期逐漸下降或保持穩(wěn)定女性受試者催乳素中位水平隨時(shí)間變化圖(導(dǎo)入期、穩(wěn)定期及雙盲期)(安全集)導(dǎo)入及穩(wěn)定期雙盲期中位催乳素水平導(dǎo)入期及穩(wěn)定期與催乳素相關(guān)的TEAE性別PaliER(N=201)n(%)所有

性欲減退溢乳

性功能障礙2012(1.0)1(0.5)1(0.5)女性

月經(jīng)不規(guī)律

閉經(jīng)1103(2.7)2(1.8)注：發(fā)生率基于經(jīng)歷至少一次AE的受試者人數(shù)，而不是發(fā)生的事件數(shù)量μg/LRuiQ,etal.Progressinneuro-psychopharmacology&biologicalpsychiatry.2014Aug;4(53):45-53.雙盲期與催乳素相關(guān)的TEAE性別安慰劑(N=71)n(%)PaliER(N=64)n(%)女性

閉經(jīng)

月經(jīng)不規(guī)律4101(2.4)392(5.1)1(2.6)所有溢乳710641(1.6)注：發(fā)生率基于經(jīng)歷至少一次AE的受試者人數(shù)，而不是發(fā)生的事件數(shù)量然而，泌乳素水平的升高不一定帶來(lái)臨床癥狀泌乳素水平的升高不一定帶來(lái)臨床癥狀小分子泌乳素具有較高的親和性與生物活性PRL有四種異型結(jié)構(gòu)，包括：1.小PRL，分子量23000，具有高親和性與高生物活性的特點(diǎn)，

全部具備免疫反應(yīng)2.兩種糖基化形式的催乳素,分子量為250003.大PRL,分子量50000,包含有G-hPRL的二聚體與三聚體的形成4.大大PRL,分子量100000,可能提示G-hPRL與共價(jià)免疫球蛋白結(jié)合舒良.國(guó)外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè).第30卷第3期.2003.正常人與高PRL者血液內(nèi)均可出現(xiàn)“大”與“大大”P(pán)RL，由于它們與受體的結(jié)合力低，可以不出現(xiàn)溢乳癥狀這就造成了血中PRL水平與臨床癥狀不相符合的現(xiàn)象：有時(shí)血中PRL升高而不出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳，有時(shí)血中PRL僅稍升高卻發(fā)生分泌失調(diào)、不孕等情況帕利哌酮ER治療未增加泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)MarderSR,etal.BiolPsychiatry.2007Dec

15;

62(12):

1363-70.n=444n=106n=112n=112患者百分比研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)納入444例急性期精神分裂癥患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究，隨機(jī)分為安慰劑組(n=106)，帕利哌酮ER6mg組(n=112)，帕利哌酮ER12mg組(n=112);治療6周，評(píng)估泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)研究結(jié)果：帕利哌酮ER6mg組未發(fā)生泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)，帕利哌酮ER12mg組泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)泌乳素水平升高的主要處理方案臨床主要的處理方案包括：在癥狀穩(wěn)定的情況下的減量，合并一些對(duì)癥處理的藥物等對(duì)于對(duì)癥處理都無(wú)效，且意愿懷孕的婦女，可考慮調(diào)整藥物Step1.Step2.舒良,等.中國(guó)新藥雜志.2011;16(20):1514-1521.調(diào)整藥物病情穩(wěn)定的情況下，調(diào)整藥物劑量+對(duì)癥處理合并小劑量阿立哌唑可以降低泌乳素水平。阿立哌唑3mg阿立哌唑6mg阿立哌唑9mg阿立哌唑12mg目前研究顯示，阿立哌唑輔助治療可以降低利培酮引起的泌乳素水平升高，這一結(jié)論只適用于使用小劑量(3mg/d)阿立哌唑,超過(guò)6mg/d時(shí)對(duì)泌乳素水平的影響有限1國(guó)內(nèi)研究評(píng)估了不同劑量阿立哌唑(5、10、15mg)治療利培酮所致高催乳素血癥的療效及安全性，結(jié)果顯示合并阿立哌唑可以降低利培酮所致高泌乳素血癥，且5mg/d為合適的聯(lián)用劑量2泌乳素水平降低比