細生細胞凋亡分化

受精卵分裂、分化組織、器官新個體個體衰老、死亡細胞衰老細胞死亡細胞死亡生物體內(nèi)每時每刻都有細胞在衰老、死亡：紅細胞：壽命120肝細胞：壽命18個月神經(jīng)元：壽命與機體相當，也存在衰老及異常條件下的死亡細胞為什么會衰老？細胞為什么會死亡？第十六章

細胞衰老與細胞死亡

CellSenescenceandCellDeath第二節(jié)細胞死亡一、細胞死亡的概念與形式二、細胞凋亡三、細胞自噬性死亡——II型凋亡細胞死亡的原因（細胞為什么會死？）細胞死亡正常死亡非正常死亡環(huán)境因子病理狀態(tài)物理因素化學因素生物因素一、細胞死亡的概念與形式細胞死亡的概念：是指細胞生命現(xiàn)象的終結(jié)。細胞死亡，有兩種形式：細胞壞死（necrosis）：在外來致病因子作用下，細胞生命活動被強行終止所致的病理性、被動性的死亡過程。細胞凋亡（apoptosis）：在特定信號誘導下，細胞內(nèi)的死亡級聯(lián)反應被觸發(fā)所致的生理或病理性、主動性的死亡過程。近年來，有學者認為細胞自噬也是細胞死亡的一種方式。細胞壞死與細胞凋亡細胞凋亡（一）細胞凋亡的概念與特征（二）細胞凋亡的影響因素（三）細胞凋亡的分子機制（四）細胞凋亡與疾?。ㄎ澹┘毎蛲龅臋z測1.細胞凋亡的概念細胞凋亡（apoptosis）：是指細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過程。生理性細胞凋亡又稱程序性細胞死亡（programmedcelldeath,PCD），即在一定時間內(nèi)，細胞按一定的程序發(fā)生死亡，這種細胞死亡具有嚴格的基因時控性和選擇性。細胞凋亡普遍存在于人類及多種動植物中，是多細胞生物體個體正常發(fā)育、維持成體組織結(jié)構(gòu)不可缺少的部分，貫穿于生物全部的生命活動中。

（一）細胞凋亡的概念與特征細胞凋亡的事例A.發(fā)育中神經(jīng)細胞的凋亡B.哺乳動物手指和腳趾在發(fā)育早期是連在一起的，指（趾）間的蹼通過細胞凋亡被清除，使單個指（趾）分開C.幼體的蝌蚪向成體發(fā)育過程中尾部細胞的凋亡2.細胞凋亡的形態(tài)學特征主要包括細胞皺縮（cellshrinkage）、染色質(zhì)凝聚（chromatin

condensation）、凋亡小體（apoptoticbody）形成、細胞骨架解體等，其中以胞核的變化最為顯著。（1）細胞核的變化：

核DNA斷裂成核小體片段，并向核膜下聚集、濃縮成染色質(zhì)塊，使細胞核呈現(xiàn)新月狀、花瓣狀等多種形態(tài)的核碎片。凋亡細胞核的“新月狀”結(jié)構(gòu)(透射電鏡）基于熒光染色的光鏡下觀察基于HE染色的光鏡下觀察凋亡細胞核的核碎片(透射電鏡）（2）細胞質(zhì)的變化:胞質(zhì)濃縮線粒體增大，嵴增多，出現(xiàn)空泡化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔膨大細胞骨架結(jié)構(gòu)變得致密和紊亂（3）細胞膜的變化:原有的特化（微絨毛、細胞突起、細胞連接）結(jié)構(gòu)消失細胞膜起泡，但仍保持完整正常情況下位于細胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine,PS）翻轉(zhuǎn)到細胞膜的外表面細胞膜的PS染色：Annexin-V抗體（能結(jié)合到PS上）（4）凋亡小體的形成有三種方式：發(fā)芽脫落機制：凋亡細胞內(nèi)聚集的染色質(zhì)塊，形成大小不等的核碎片后，整個細胞通過發(fā)芽（budding）、起泡（zeiosis）等方式，形成一個球形的突起，并在根部絞窄脫落，形成一些大小不等，內(nèi)含胞質(zhì)、細胞器以及核碎片的膜包小體，即凋亡小體。分隔機制：在凋亡細胞內(nèi)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分隔成大小不等的分隔區(qū)，靠近細胞膜端的分隔膜與細胞膜融合并脫落形成凋亡小體。自噬體形成機制：凋亡細胞內(nèi)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器和其他胞質(zhì)成分一起被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜包裹形成自噬體，自噬體在與凋亡細胞膜融合后排出胞外，形成凋亡小體。

掃描電鏡下的凋亡細胞表面變化A.正常細胞B.微絨毛消失C.凋亡小體（1）DNA片段化細胞凋亡時，內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（endonuclease）活化，特異地在相鄰核小體的連接區(qū)切斷DNA鏈，形成長度為180~200bp整數(shù)倍的寡聚核苷酸片段，在進行瓊脂糖凝膠電泳時，凋亡細胞表現(xiàn)出特征性的DNA梯狀條帶（DNA

ladders）。3.細胞凋亡的生化改變凋亡細胞DNA凝膠電泳時呈現(xiàn)梯狀條帶A。細胞凋亡中DNA內(nèi)切酶的活化；B。細胞凋亡所形成的180~200bp整倍性DNA片段細胞壞死中：DNA隨意斷裂為長度不一的片段，瓊脂糖凝膠電泳呈“彌散狀”（smear).（2）細胞凋亡中的蛋白酶主要是胱天蛋白酶（cysteineasparticacidspecificprotease，caspase）家族的活化?；罨牡鞍酌讣壜?lián)切割（特異性地斷開天門冬氨酸殘基后的肽鍵）是凋亡最關鍵的過程。（3）胞漿Ca2+、pH的變化胞漿Ca2+濃度升高：胞內(nèi)Ca2+庫釋放，胞外Ca2+內(nèi)流。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+

使其在胞漿中的濃度升高，改變了線粒體膜的通透性，引起凋亡。胞漿的酸堿化改變：胞漿內(nèi)的pH先是急速升高，之后又緩慢降低，前者與細胞凋亡的啟動有關，而后者是細胞凋亡的結(jié)果。

（4）線粒體在細胞凋亡中的作用凋亡時，線粒體發(fā)生一系列顯著的變化：

線粒體滲透轉(zhuǎn)變孔（permeabilitytransitionpores,PTpores）通透性增高——此為凋亡早期的決定性改變。PT孔是線粒體內(nèi)膜和外膜在接觸部位所形成的孔道。呼吸鏈受損，能量代謝受到破壞。釋放細胞色素C（cytochromeC,cytC），cytC是胱天蛋白酶（caspase）的激活物。產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)（reactiveoxygenspecies,ROS）增多。

線粒體內(nèi)膜和外膜形成轉(zhuǎn)位接觸點4.失巢凋亡：是又一種形式的細胞程序死亡失巢凋亡（anoikis）：是又一種形式的細胞程序死亡，是細胞在脫離原來生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的細胞凋亡，是因細胞與細胞外基質(zhì)和其他細胞脫離接觸而誘發(fā)的。在組織更新快的細胞中表現(xiàn)更為明顯。例如，小腸上皮細胞、成纖維細胞等。失巢凋亡的意義：防止脫落的細胞種植并生長于其他不適宜的地方。腫瘤細胞，尤其是轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤細胞，具有極強的抗失巢凋亡特性，從瘤體上脫落進入循環(huán)系統(tǒng)后并不發(fā)生凋亡，從而完成轉(zhuǎn)移過程。細胞凋亡的性質(zhì)與細胞壞死完全不同，兩者屬于截然不同的細胞學現(xiàn)象。5.細胞凋亡與細胞壞死的比較細胞壞死是指細胞受到激烈的物理、化學刺激或嚴重的病理性刺激后，引起的細胞損傷和死亡。細胞壞死時，細胞膜發(fā)生滲漏，細胞內(nèi)容物（包括膨大、破碎的細胞器以及染色質(zhì)片段等）釋放到胞外，導致炎癥反應。細胞凋亡過程中，細胞膜反折并包裹斷裂的染色質(zhì)片段或細胞器等，隨后逐漸分離而形成眾多的凋亡小體，并最終為鄰近的吞噬細胞所吞噬破壞。整個凋亡過程中，細胞膜的完整性保持良好，死亡細胞的內(nèi)容物不會逸散到胞外環(huán)境中，因此并不引發(fā)炎癥反應。細胞凋亡與細胞壞死的形態(tài)比較

細胞凋亡和細胞壞死的區(qū)別區(qū)別點細胞凋亡細胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個散在細胞大片組織或成群細胞細胞膜完整，形成凋亡小體破損細胞核固縮，DNA片段化彌漫性降解染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀線粒體自身吞噬腫脹細胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被相鄰細胞或巨噬細胞吞噬無，細胞自溶，殘余碎片被巨噬細胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機降解，電泳圖譜呈涂抹狀基因活動由基因調(diào)控也有基因調(diào)控自吞噬常見缺少蛋白質(zhì)合成有無（二）細胞凋亡的影響因素

1.細胞凋亡的誘發(fā)因素：生理性誘導因子：腫瘤壞死因子及其家族中的Fas配體（FasL）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+、糖皮質(zhì)激素等。損傷相關因子：熱休克、病毒感染、細菌毒素、原癌基因和抑癌基因產(chǎn)物、自由基、缺血、缺氧等。疾病治療相關因子：化療、放療、生物治療、中藥治療等。某些細胞毒性物質(zhì)：如乙醇、氧化砷、β-淀粉樣肽等。細胞凋亡的發(fā)生受兩種因素調(diào)節(jié)：2.細胞凋亡的抑制因素：

生理性抑制因子：如bcl-2原癌基因和突變型p53基因產(chǎn)物、各種生長因子、細胞外基質(zhì)、中性氨基酸、性激素等。病毒基因：腺病毒基因表達產(chǎn)物E1B等。

其他：線蟲的ced-9基因、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、鈣蛋白酶抑制因子、促癌劑。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2002wasawardedjointlytoSydneyBrenner,H.RobertHorvitzandJohnE.Sulston

"fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath'".SydneyBrennerJohnE.Sulston2002年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎表彰他們發(fā)現(xiàn)了在器官發(fā)育和

“程序性細胞死亡”過程中的基因調(diào)節(jié)

H.RobertHorvitz（三）細胞凋亡的分子機制1.細胞凋亡調(diào)控基因的發(fā)現(xiàn)：早期來源于對線蟲體細胞凋亡的研究后來于哺乳動物細胞中找到了其同源物在線蟲中發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細胞凋亡的ced基因家族與線蟲細胞凋亡的相關基因可大致分為4組：第一組基因：包含ced-3、ced-4和ced-9基因，在線蟲的凋亡調(diào)控中有重要意義；第二組基因：包含ced-1、ced-2、ced-5～ced-8以及ced-10，與凋亡細胞被吞噬清除過程有關；第三組基因：包含核酸酶基因1（nmc-1），并非凋亡所必需；第四組基因：包括ces-1、ces-2以及egl-1和her-1，是影響特異細胞類型凋亡的基因，與某些神經(jīng)元和生殖系統(tǒng)體細胞的凋亡有關。線蟲：成蟲的體細胞總數(shù)為1090個，發(fā)育過程中有131個體細胞發(fā)生凋亡ced-3的哺乳類同源物：胱天蛋白酶（caspase）家族。ced-4的哺乳類同源物：細胞凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptosisproteaseactivatingfactor-1，Apaf-1）。ced-9的哺乳類同源物：ced-9與哺乳動物的bcl-2家族具有一定的同源性。哺乳動物中線蟲ced基因的同源物2.細胞凋亡（人和哺乳動物中）的調(diào)控基因（1）caspase（胱天蛋白酶）家族基因為一組半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，它們的共同特點是能特異性地斷開天門冬氨酸殘基后的肽鍵。caspase-2、caspase-8、caspase-9和caspase-10：參與凋亡的起始。caspase-3、caspase-6和caspase-7：參與凋亡的執(zhí)行，它們能降解多種底物，導致核纖層和細胞骨架的斷裂崩解等。凋亡的起始者（如caspase-8）與執(zhí)行者（如caspase-3）之間存在上下游的關系，即起始者活化執(zhí)行者。caspase-1、caspase-11：主要參與白細胞介素前體的活化，并不直接參加凋亡的信號轉(zhuǎn)導。Apaf-1（細胞凋亡蛋白酶活化因子-1）：存在于細胞質(zhì)中，其功能是活化caspase-9，進而激活caspase-3，導致細胞凋亡。bcl-2基因家族(2)bcl-2基因家族：既能抑制又能促進細胞凋亡bcl-2基因是B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/leukemia-2,bcl-2)的縮寫。有的成員對凋亡起抑制作用，如Bcl-2（也稱存活基因，survivalgene

）,定位于細胞的內(nèi)膜；有的成員是凋亡的促進者，如Bad、Bax等。（3）p53基因：參與調(diào)節(jié)細胞的凋亡P53是抑癌基因，能引起細胞周期阻滯，誘導凋亡。P53基因產(chǎn)物誘導細胞凋亡可提供一種防御機制，使DNA損傷的細胞不能存活——此為P53基因的主要功能。人類p53蛋白存在兩種形式，二者均參與調(diào)節(jié)細胞凋亡：野生型（wtp53）：就是P53抑癌基因突變型（mtp53）：可滅活野生型的功能，抑制凋亡并導致細胞轉(zhuǎn)化和過度增殖而產(chǎn)生腫瘤行為。（4）

Fas和FasL：可觸發(fā)細胞凋亡Fas是屬于腫瘤壞死因子受體（tumornecrosisfactorreceptor,TNFR）和神經(jīng)生長因子受體（nervegrowthfactorreceptor,NGFR）超家族的細胞表面分子。多鐘哺乳動物細胞表達Fas。Fas配體(Fasligand,FasL)是TNF家族的細胞表面分子，僅表達于活化的T細胞。FasL與其受體Fas結(jié)合將導致攜帶Fas的細胞凋亡。Fas/FasL的重要生理作用表現(xiàn)在：Fas/FasL觸發(fā)細胞凋亡。Fas/FasL對免疫系統(tǒng)細胞的死亡起重要作用。Fas/FasL介導免疫“赦免”。（5）c-myc基因：既是凋亡的激活因子又是抑制因素c-myc基因可以產(chǎn)生兩種翻譯產(chǎn)物c-Myc1和c-Myc2，兩者的作用不同，有時甚至是相反的，受作用細胞的微環(huán)境、時期、位點以及自身的質(zhì)和量的影響。

c-myc主要參與轉(zhuǎn)錄，既是凋亡的激活子又是凋亡的抑制因素。除了上述基因或蛋白產(chǎn)物，其他一些基因如ice基因、jun基因、c-fos基因及myb基因等都已證明與凋亡有關。2.細胞內(nèi)外因素主要通過兩種信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控細胞凋亡目前在哺乳動物中了解比較清楚的凋亡信號途徑：一是細胞表面死亡受體介導的細胞凋亡信號通路；另一是以細胞內(nèi)部線粒體為核心的細胞凋亡信號通路。（1）死亡受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路

細胞外的許多信號分子可以與細胞表面相應的死亡受體(deathreceptor,DR）結(jié)合,激活細胞凋亡信號通路,導致細胞凋亡。哺乳動物死亡受體主要成員：Fas/Apo-1/CD95、DR-4/TRAIL-R1、DR3/WSL-1/Apo-3/TRAMP。在Fas/Apo-1/CD95，配體FasL與Fas結(jié)合后,誘導Fas胞質(zhì)區(qū)內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域（deathdomain,DD）結(jié)合Fas結(jié)合蛋白(FADD),FADD再以其氨基端的死亡效應結(jié)構(gòu)域結(jié)合caspase-8前體,形成Fas-FADD-caspase-8前體死亡誘導復合物(deathinducingsignalingcomplex,DISC),激活caspase-8,活化的caspase-8進一步激活執(zhí)行死亡功能的效應蛋白caspase-3，6，7等,導致細胞凋亡。（2）線粒體介導的信號轉(zhuǎn)導通路

許多凋亡信號都可以引起線粒體的損傷和膜滲透性改變。bcl-2家族的蛋白如bcl-2、bax、bcl-XL等都定位于線粒體膜上，bcl-2通過阻止cytC從線粒體釋放來抑制凋亡；而bax則通過與線粒體上的膜通道結(jié)合，促使cytC的釋放而促進凋亡。進入胞漿的cytC可以與Apaf-1一起與caspase-9的前體結(jié)合，從而導致caspase-9的活化，后者可以激活caspase-3，引起細胞凋亡?；罨腸aspase-8，一方面作用于caspase-3前體，另一方面催化BID（bcl-2家族的促凋亡分子）裂解成兩個片段，其中含有BH3結(jié)構(gòu)域的C-端片段被運送到線粒體，引起線粒體內(nèi)cytC高效釋放。

細胞凋亡的信號傳導途徑具有以下特點：傳導途徑的啟動可因細胞的種類、來源、生長環(huán)境及誘因的不同而存在差異；凋亡信號傳導系統(tǒng)具有多樣性；細胞凋亡的信號途徑與細胞增殖、分化的途徑存在一些共同通路；凋亡的多條信號途徑間存在互通的交叉部分。（四）細胞凋亡與疾病

1.細胞凋亡過低導致相關的疾病發(fā)生

腫瘤：凋亡抑制基因和凋亡活化基因表達異常系統(tǒng)性紅斑狼瘡：Fas表達缺陷，導致T淋巴細胞凋亡障礙2.細胞凋亡過度導致相關的疾病發(fā)生

神經(jīng)退行性疾病AIDS

心血管疾?。ㄎ澹┘毎蛲龅臋z測：如何確定細胞凋亡1.形態(tài)學檢測：觀察是否有凋亡的細胞形態(tài)學改變普通光學顯微鏡：HE染色、甲基綠－派諾寧染色、Giemsa染色。熒光顯微鏡：熒光標記（如吖啶橙、Heochst33258染色，能與DNA結(jié)合的燃料），看核碎片（DNA斷裂片段）。電子顯微鏡：超薄切片、觀察核碎片、細胞內(nèi)空泡、凋亡小體等。細胞凋亡最顯著的生化特征：內(nèi)源性核酸酶激活后，染色體斷裂形成約為180~200bp或其多聚體組成的寡核苷酸片段?？捎孟率龇椒z測：瓊脂糖凝膠電泳法（提取DNA、電泳，觀察是否有梯度帶）。原位末端標記法（TUNEL染色）：由于凋亡細胞DNA為核酸內(nèi)切酶切割產(chǎn)生3'-OH末端，因此帶有標記的脫氧核糖核苷酸衍生物-dUTP能夠摻入到凋亡細胞與dATP形成多聚體（原缺口平移產(chǎn)生）、再與抗末端標記物的抗體孵育，即可檢測出。2.生化特征檢測TUNEL染色3.流式細胞儀檢測

凋亡使細胞在細胞、亞細胞和分子水平發(fā)生特征性改變，造成熒光染料（PI,碘化丙啶）對凋亡細胞DNA可染性(DNAstainability)發(fā)生改變，致使凋亡的細胞在G1期出現(xiàn)低于二倍體含量的峰（G0/G1期之前的亞二倍體峰），成為細胞凋亡的重要標記之一。三、細胞自噬性死亡——II型細胞凋亡

細胞自噬（autophagy）：是真核生物中普遍存在的過程，通過降解細胞內(nèi)的長壽命蛋白質(zhì)和細胞器，產(chǎn)生氨基酸以維持細胞在缺乏營養(yǎng)時的生存。顯著特征：形成有雙層膜包繞的自噬體（autophagosome）。1.細胞自噬的概念細胞自噬的發(fā)生受多種基因的調(diào)控：ATG(autophagy-related)基因、蛋白激酶基因和磷酸酶基因等。A．細胞自噬過程示意圖；B.自噬體（膜）形成細胞自噬的分類

根據(jù)細胞內(nèi)底物運送到溶酶體腔方式的不同，細胞自噬可分為3種主要類型：巨自噬(macroautophagy)：巨自噬即通常所指的自噬，自噬過程中，細胞漿中的可溶性蛋白和變性壞死的細胞器被非溶酶體來源的雙層膜結(jié)構(gòu)包裹，即自噬泡，并被自噬泡攜帶到溶酶體中降解加工。微自噬(micro-autophagy)：微自噬主要是溶酶體的膜直接包裹，如長壽命蛋白并在溶酶體內(nèi)降解。分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediatedautophagy，CMA)：分子伴侶介導的自噬首先由胞漿中的分子伴侶Hsc73識別底物蛋白分子的特定氨基酸序列并與之結(jié)合，分子伴侶-底物復合物與溶酶體膜上的受體結(jié)合后，轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中,被溶酶體酶降解。

CMA的底物是可溶的蛋白分子，所以，CMA降解途徑在清除蛋白質(zhì)時是有選擇性的，而前兩者無明顯的選擇性。2.細胞自噬性死亡：長期以來細胞自噬被認為是細胞的自救行為。近年來發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，過渡的細胞自噬也能導致細胞死亡，被成為”II型細胞凋亡“

小結(jié)與學習要點掌握細胞凋亡的概念及形態(tài)學和生化特征。掌握細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別熟悉細胞凋亡的調(diào)控基因和信號轉(zhuǎn)導通路。熟悉細胞衰老的概念、Hayflick界限。了解細胞衰老的學說與機制。了解細胞自噬的概念及意義。第一節(jié)細胞衰老一、細胞衰老的概念細胞衰老（cellularaging,cellsenescence：細胞在正常條件下發(fā)生的生理功能衰退和增殖能力減弱以及形態(tài)發(fā)生改變并趨向死亡的現(xiàn)象。細胞衰老是機體的衰老和老年病發(fā)病的基礎。正常培養(yǎng)的成纖維細胞衰老的細胞1.細胞衰老與機體的衰老既有區(qū)別又有聯(lián)系機體衰老：指絕大多數(shù)生物性成熟以后，機體形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能逐漸退化或老化的過程，是一個受發(fā)育程序、環(huán)境因子等多種因素控制的、不可逆的生物學現(xiàn)象。細胞衰老與機體衰老的區(qū)別：機體的衰老與動物的壽命密切相關；個別細胞，甚至機體局部許多細胞的衰老死亡并不影響機體的壽命。機體衰老并不代表所有細胞的衰老。細胞衰老與機體衰老的聯(lián)系：機體衰老與細胞衰老之間有著密切的聯(lián)系，機體衰老以細胞總體的衰老為基礎。2.機體內(nèi)各類細胞的壽命不同根據(jù)細胞壽命情況將細胞分為三類：細胞壽命接近于動物的整體壽命，如神經(jīng)元、脂肪細胞、肌細胞等。緩慢更新的細胞，其壽命比機體的壽命短，如肝細胞、胃壁細胞等?？焖俑虑覊勖^短的細胞，如皮膚的表皮細胞、紅細胞和白細胞等。3.細胞在體外培養(yǎng)條件下的壽命離體細胞同在體細胞一樣，也有一定的壽命，其壽命長短取決于培養(yǎng)細胞的平均代數(shù)，所取培養(yǎng)組織的年齡、種屬等。Hayflick

界限（Hayflicklifespan）：體外培養(yǎng)細胞所具有增殖分裂的極限。細胞的衰老控制著細胞的分裂次數(shù)，