抗血小板藥的臨床應(yīng)用

抗血小板藥的臨床應(yīng)用一、動脈血栓形成的危害性動脈血栓形成主要發(fā)生在動脈粥樣硬化的根底上，動脈血管血栓形成在臨床上可導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中和周圍血管閉塞癥等常見多發(fā)病。心腦血管栓塞是常見的病死原因，在我國人口的死因中約占半數(shù)。二、血小板激活和動脈血栓形成血小板是由巨核細(xì)胞生成的血液中3種有形成分之一。血小板在初期止血作用中占有重要地位。正常血管內(nèi)皮細(xì)胞有抗血栓形成作用，血管受損破裂后血小板可黏附聚集于血管裂口處，形成止血栓子而到達(dá)初期止血。在動脈粥樣硬化時，由于斑塊破潰從而激活血小板，血小板在破潰處黏附、聚集，并可黏附白細(xì)胞形成白色血栓。因此，白色血栓和止血栓子的形成機(jī)制是相似的，不同之處是白色血栓發(fā)生于內(nèi)皮受損但血管未破裂，而止血栓子是形成于血管裂口處。血小板黏附是通過其膜糖蛋白Ⅰb與血管性血友病因子〔vWF〕結(jié)合，進(jìn)而與內(nèi)皮下組織結(jié)合而發(fā)生的。激活的血小板膜糖蛋白IIb和IIIa形成復(fù)合體，通過纖維蛋白原與另一血小板的膜糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合體結(jié)合而出現(xiàn)血小板聚集體。激活的血小板還釋放多種活性物質(zhì)，如ADP，TXA2，PF3等，可促進(jìn)聚集體進(jìn)一步開展，增大并且為凝血過程提供反響平臺。粥樣硬化斑塊和白色血栓使血管腔狹窄并影響血流，從而在局部可使生成的凝血酶積蓄到達(dá)有效濃度，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，并網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞等形成紅色血栓。因此，動脈血栓的結(jié)構(gòu)特點是白色血栓的頭部和紅色血栓的尾部。從動脈血栓的形成過程可見，血小板的激活是動脈血栓形成的始動物，假設(shè)能控制血小板不被激活即可阻止或延緩動脈血栓的形成。三、抗血小板藥的作用機(jī)制60年代初發(fā)現(xiàn)二磷酸腺苷〔ADP〕可以引起血小板聚集，因此建立了比濁法測定血小板聚集性，為體外分析血小板功能開辟了新途徑。當(dāng)時，發(fā)現(xiàn)了不少可以促進(jìn)血小板聚集的物質(zhì)，如腎上腺素、凝血酶、血清素〔5羥色胺〕和膠原等。隨后，由于分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)的開展，對血小板黏附聚集機(jī)制有了深入的了解。血小板膜有多種受體、如凝血酶受體、ADP受體、5羥色胺受體等。凝血酶等與其相應(yīng)受體結(jié)合可激活血小板，使血小板形成并釋放TXA2、ADP、5羥色胺。它們都可使血小板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-Ⅸ復(fù)合物和Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物與各自的配基vWF和纖維蛋白原結(jié)合而發(fā)生血小板黏附和聚集?？寡“逅幘褪峭ㄟ^封閉血小板膜上的受體和/或血小板內(nèi)TXA2合成途徑等使血小板不被激活，從而抑制血小板的黏附和聚集。目前臨床應(yīng)用的抗血小板藥有不同的作用途徑：1．阿司匹林：是最早用于抗血小板的藥。大量的臨床觀察已顯示，阿司匹林對預(yù)防心肌梗死、缺血性腦卒中有效。阿司匹林作用于環(huán)氧化酶〔COX〕，血小板激活后血小板內(nèi)的花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶作用產(chǎn)生PGG2和PGH2。它們是PGE2，PGI2，TXA2等的前體。因此，抑制環(huán)氧化酶可以使PGI2，TXA2等不能生成，從而抑制血小板聚集。血小板是無核細(xì)胞，不能再生成環(huán)氧化酶。阿司匹林對環(huán)氧化酶的抑制是不可逆的，因此血小板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢復(fù)，直到新生的血小板進(jìn)入血循環(huán)。血小板的壽命9~10天，每天更新10％。服用阿司匹林后直到停藥后第5天，血液中的血小板才能恢復(fù)其在止血作用中的功能。2．鹽酸噻氯匹啶〔抵克力得〕和氯吡格雷〔波立維〕：兩者的結(jié)構(gòu)相似，均可選擇性抑制ADP引起的血小板聚集，但對花生四烯酸代謝沒有直接作用。它們在體外對血小板沒有作用，而是通過體內(nèi)肝代謝形成有活性的代謝產(chǎn)物，才能產(chǎn)生抗血小板作用。它們是通過抑制血小板受體P2Y12而發(fā)生作用的，P2Y12是血小板ADP受體，它介導(dǎo)對ADP刺激的腺苷酸環(huán)化酶的活性的抑制。噻氯匹啶和氯吡格雷對P2Y12的結(jié)合是不可逆的。3．西洛他唑〔培達(dá)〕：是磷酸二酯酶抑制劑，它可使血小板內(nèi)cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集，并有擴(kuò)張血管的作用。4．鹽酸沙格雷酯〔安步樂克〕：是血小板5HT2A受體抑制劑。血小板激活時釋放5HT，5HT可引起血小板聚集和血管收縮。5．雙嘧達(dá)莫〔潘生丁〕：是磷酸二酯酶抑制劑可使血小板內(nèi)cAMP增加。其他還有幾種抗血小板藥，參看表1。表1其他抗血小板藥藥名抗血小板作用機(jī)制對血管的影響腺苷酸環(huán)化酶激活劑〔如PGI2類似物〕cAMP升高擴(kuò)張鳥苷酸環(huán)化酶激活劑〔如NO供體〕cAMP升高擴(kuò)張5HT拮抗劑〔如ketanserin〕5HT引起的聚集下降擴(kuò)張PAF拮抗劑PAF引起的聚集下降不定6．靜脈注射的抗血小板藥：都是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。目前在國外已被批準(zhǔn)用于臨床的有以下數(shù)種。〔1〕阿昔單抗〔abciximab〕：是抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa單克隆抗體7E3的Fab片段；與人源化的FC段結(jié)合。阿昔單抗可以特異的與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，從而使纖維蛋白原不能與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，使血小板不能發(fā)生聚集，是目前最強(qiáng)的抗血小板藥。〔2〕替羅非班〔tirofiban〕：是酪氫酸非肽衍生物，可選擇性抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，從而阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，抑制血小板聚集?！?〕eptifibatide：是合成的由二硫鍵聯(lián)接的環(huán)狀7肽，它與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa高度特異的結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，抑制血小板聚集。7．口服的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑：在國外已進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗〔超過40000例〕的口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑有xemilofiban，orbofiban，sibrafiban，lotrofiban等4種。試驗結(jié)果顯示，它們不比阿司匹林更有效，因而這類藥的研發(fā)暫時中止。在我國，從中藥提取的一些成分據(jù)報道也有抗血小板聚集作用，如燈盞花注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液等，但尚缺乏明確的靶位，作用機(jī)制也不清楚，目前還不能列為肯定的抗血小板藥。四、常用抗血小板藥的臨床應(yīng)用抗血小板藥的適應(yīng)證是預(yù)防動脈血栓形成，如穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死前、缺血性腦卒中、PCI和周圍血管閉塞癥等?？寡“逅幰灿袘?yīng)用于靜脈血栓、心房纖顫的臨床觀察報告，但其效果不如抗凝血藥。1．阿司匹林：對于穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中均有較好的效果。阿司匹林服用后30~40分鐘血漿峰值即可出現(xiàn)，服藥1小時出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，生物利用度為40％~50％。但如服用腸溶片，那么血漿峰值于服藥后3~4小時出現(xiàn)。阿司匹林可以胃吸收。因此，假設(shè)為到達(dá)速效，而且在用腸溶片時，應(yīng)嚼碎服用。早年阿司匹林的劑量曾高達(dá)1500mg，但是大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)阿司匹林的療效和劑量沒有依賴關(guān)系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，給予2~3倍劑量可以充分抑制血小板聚集。因此，作為預(yù)防用藥目前主張劑量以75~160mg/d為宜，再高的劑量也不能出現(xiàn)更強(qiáng)的抑制作用，而且阿司匹林的出血危險是呈劑量依賴關(guān)系的，劑量越高出血危險越大。2．噻氯匹啶和氯吡格雷：其適應(yīng)證和阿司匹林相似。噻氯匹啶劑量為250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒細(xì)胞減少等，因此逐漸被氯吡格雷代替。后者一般先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75mg。氯吡格雷需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物形式引起P2Y12不可逆的改變，逐漸產(chǎn)生抗血小板作用。健康人服50~100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25％~30％抑制率，第4~7天到達(dá)50％~60％抑制率。半存期6小時，肝功能不良者減低藥效。氯吡格雷的抗血小板作用呈現(xiàn)量效關(guān)系，在不同個體中有明顯差異。3．西洛他唑：慢性周圍動脈閉塞性疾病為其主要適應(yīng)證，已經(jīng)我國藥監(jiān)局〔SFDA〕批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。臨床試驗顯示，100mg每日1~2次，有效率達(dá)76％~88％。也有報道用于冠狀動脈支架放置后預(yù)防再堵塞，結(jié)果顯示良好，而且再狹窄率也較對照組低。4．安步樂克：也是以治療慢性周圍動脈閉塞癥被SFDA批準(zhǔn)在我國上市。臨床觀察100mg每日3次，有效率達(dá)71.4％~93.2％。也有報道用于防治冠狀動脈支架植入術(shù)后再狹窄，結(jié)果對照組〔阿司匹林和噻氯匹啶〕再狹窄率28.6％，而安步樂克組為4.3％?？诜膊綐房?00mg，每日3次，可明顯減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。5．靜脈注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑：由于阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等抗血小板藥僅是阻斷激活血小板的不同途徑，而糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途徑，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑是最強(qiáng)的抗血小板藥?！?〕阿昔單抗：用于臨床已10多年，作用最強(qiáng)。0.25mg/kg靜脈推注，并繼續(xù)以10μg/min速度滴注，可使抑制血小板聚集作用維持12小時?！?〕替羅非班：4小時內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.15μg/kg，可產(chǎn)生97％的ADP引起的血小板聚集的抑制，血漿半存期1.6小時，停藥后1.5小時血小板聚集恢復(fù)正常?！?〕eptifibatide：靜脈輸注90μg/kg，繼之每分鐘輸注1μg/kg4小時，可使ADP引起的血小板聚集由輸前的80％降到輸后的15％。以上3種糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑均未被批準(zhǔn)在我國上市。臨床上也有采用聯(lián)合用藥，如阿司匹林加氯吡格雷，阿司匹林加西洛他唑等。五、抗血小板藥的副作用各種抗血小板藥的副作用有所不同，但共同的副作用是出血?？寡“逅幰种蒲“寰奂?，血小板是初期止血作用所必需的，另一方面它又是動脈血栓形成的啟動物，因此嚴(yán)格控制用藥劑量，臨床適應(yīng)證和禁忌證十分重要。同時，還應(yīng)注意在使用抗血小板藥期間應(yīng)該防止手術(shù)和創(chuàng)傷，一旦遇到這種情況只有輸注血小板懸液才是有效的止血措施。1．阿司匹林：其胃腸毒性與劑量有關(guān)。阿司匹林可引起胃出血，腸溶片是否可減少胃出血的發(fā)生，尚無充分的依據(jù)。但出血和胃毒性是與劑量相關(guān)的。因此，為減低出血危險應(yīng)使用低而有效的劑量〔表2〕。表2對各種疾病最低的有效阿司匹林劑量疾病每日最低有效劑量〔mg〕有高心血管病危險的人75高血壓75穩(wěn)定性心絞痛75不穩(wěn)定性心絞痛75急性心肌梗死160TIA和缺血性腦卒中50急性缺血性卒中160關(guān)于阿司匹林抵抗：其原因尚不明了，也有作者認(rèn)為，有些情況下如長期應(yīng)用阿司匹林未能很好預(yù)防血管事件的發(fā)生，這可能是阿司匹林治療無效而不能稱為抵抗。此外，血液中其他細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等也有環(huán)氧化酶，是否“外源性”TXA2作用于血小板？令人困惑的是，在不同疾病中阿司匹林抵抗的發(fā)生率也不同，有些疾病可達(dá)30％~40％，故對阿司匹林抵抗的定義，以及阿司匹林抵抗的TXA2生物合成等，都需進(jìn)一步研究。2．噻氯匹啶：可伴有高膽固醇血癥和粒細(xì)胞減少〔發(fā)生率＜1.2×109/L2.4％＜0.45×109/L0.8％＝，還可伴發(fā)血小板減少、再生障礙性貧血和血栓性血小板減少性紫癜〔TTP〕。3．氯吡格雷：可出現(xiàn)皮疹、嚴(yán)重腹瀉、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，也有報道“波立維抵抗”，即服藥后血小板聚集抑制率低。有文獻(xiàn)報道，同時測定氯吡格雷體內(nèi)代謝活性產(chǎn)物水平和血小板聚集抑制率水平結(jié)果相平行。代謝活性產(chǎn)物低者血小板聚集力低，因此，對“波立維抵抗”的機(jī)制需進(jìn)一步研究，在臨床使用該藥時應(yīng)注意“波立維抵抗”的可能性。4．西洛他唑：可出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸等現(xiàn)象，這可能和西洛他唑的擴(kuò)張血管作用有關(guān)，大多為一過性的。5．安步樂克：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹和胃腸反響，但不需特殊處理。6．靜脈注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑：阿昔單抗可引起嚴(yán)重出血和血小板減少；替羅非班和eptifibatide由于與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合后可形成新抗原，因此均可發(fā)生血小板減少，腎功能衰竭者慎用。六、禁忌證出血性疾病，如血友病、血小板無力癥、血小板減少性紫癜和尿毒癥，胃潰瘍，新鮮手術(shù)創(chuàng)面。七、臨床監(jiān)測目前可用于檢測血小板功能的方法有：1．血小板聚集試驗：有比濁法和全血法，這一試驗不易質(zhì)量控制，對不同的抗血小板藥應(yīng)該用不同的誘聚劑，如阿司匹林該用花生四烯酸，噻氯匹啶和氯吡格雷用ADP。2．TXB2測定：TXB2是TXA2的代謝產(chǎn)物，測定TXB2來觀察阿司匹林的作用可能比聚集試驗更有用。3．血小板微顆粒測定：血小板激活時可釋放出微顆?！睵MP〕，通過測PMP可反映血小板是否活化。4．血漿P選擇素：血小板活化其α顆粒膜與胞膜融合而表達(dá)P選擇素。P選擇素的增加反映血小板活化?？鼓煼榱祟A(yù)防血栓形成或已形成的血栓的開展應(yīng)該使用抗凝血藥物，抗凝血藥是通過對凝血過程中某一關(guān)鍵的凝血因子的抑制作用而阻斷凝血過程的進(jìn)行，組織因子，因子Ⅹ和凝血酶是凝血過程啟動和運行的關(guān)鍵因子。

圖

各種抗凝藥物的治療部位

根據(jù)對凝血酶的作用抗凝血藥可以區(qū)分為間接抗凝血酶和直接抗凝血酶藥物，前者是通過抑制凝血酶的產(chǎn)生或通過“介質(zhì)”抑制凝血酶活性，后者是直接與凝血酶作用，用藥途徑可有口服，皮下注射，靜脈注射，在體外循環(huán)，腎透析等情況下也需要使用凝血酶抑制劑。一

、間接凝血酶抑制劑

1．常規(guī)肝素〔UFH〕和低分子量肝素〔LMWH〕，肝素是從豬腸黏膜別離的葡胺聚糖，肝素是異質(zhì)性物質(zhì)其分子大小不一，平均分子量約15000道爾頓。肝素本身不和凝血酶作用，肝素通過與抗凝血酶的賴氨酸位點結(jié)合使抗凝血酶發(fā)生構(gòu)形變化暴露精氨酸。

抗凝血酶與凝血酶結(jié)合使凝血酶滅活，并形成抗凝血酶——凝血酶復(fù)合物〔Antithrombin-thrombin

complex

TAT〕，抗凝血酶是絲氨酸蛋白酶抑制物，凝血因子中因子Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅱ都屬于絲氨酸蛋白酶，由于肝素是依賴血漿中的抗凝血酶發(fā)揮作用，因此患者血漿中抗凝血酶水平將影響肝素的療效，而抗凝血酶水平在不同個體會有先天性的或獲得性的差異，先天性者可見遺傳性抗凝血酶缺乏癥，獲得性者可見于DIC、血栓性疾病、肝病等消耗性抗凝血酶減低，在這種情況下使用肝素往往達(dá)不到應(yīng)有的效果，有時需要同時輸注由人血漿別離的抗凝血酶濃縮劑。

應(yīng)用肝素時還受到患者血小板的影響。血小板可以釋放抗肝素因子〔血小板因子4

PF4〕，PF4可以中和肝素使肝素不能發(fā)揮作用，因此使用肝素時應(yīng)注意患者的血小板水平。

近年的研究還發(fā)現(xiàn)肝素可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子途徑抑制物〔TFPI〕，TFPI對凝血過程的啟動有抑制作用。

肝素的主要副作用是發(fā)生出血，因此在有出血創(chuàng)面，凝血障礙等患者禁用，使用肝素時應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，在激活的局部凝血活酶時間〔APTT〕延長不超過2倍，肝素需靜脈滴注而不能肌肉注射，小劑量可皮下注射，根據(jù)中國藥典規(guī)定每毫克肝素的生物活性單位應(yīng)大于150單位，因此使用肝素時應(yīng)根據(jù)說明書標(biāo)示的活性單位而不是重量。

肝素的另一嚴(yán)重的副作用是引起血小板減少，稱為肝素引起的血小板減少癥〔Heparin

Induced

Thrombocytopenia

HIT

〕以及肝素引起的血小板減少性血栓綜合征〔HITTS〕。在西方國家HIT的發(fā)生率可高達(dá)10％，在我國尚無統(tǒng)計數(shù)字。這與我國臨床應(yīng)用肝素較少和未予重視有關(guān)，HITTS的后果可因臟器功能衰竭致命。

魚精蛋白可以1∶1的中和肝素，因此在肝素過量時可以注射魚精蛋白予以中和。

2．低分子量肝素，肝素的小分子局部有較強(qiáng)的抗活化的因子Ⅹ〔FⅩα〕的作用，一個單位FⅩα約可減少32個單位凝血酶的生成，因此應(yīng)用小劑量的低分子量肝素〔Low

Molecular

Weight

Heparin

LMWH〕即可到達(dá)較大劑量常規(guī)肝素的作用。LMWH的平均分子量為5000道爾頓。以抗Ⅹa來表示其活性單位，不同廠家生產(chǎn)的LMWH由于生產(chǎn)方法的不同因而其分子量及活性〔抗Ⅹa〕沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般用重量〔mg〕表示，WHO規(guī)定LMWH的抗Ⅹα/抗Ⅱα的比值應(yīng)>2.5，LMWH的制備方法有酸解法，酶解法等。

LMWH可以皮下注射，一般不需要凝血指標(biāo)監(jiān)測，但在大劑量應(yīng)用或療效不明顯時應(yīng)該檢測患者的抗Ⅹα水平，LMWH的作用依賴抗凝血酶，引起HIT的幾率比常規(guī)肝素小，發(fā)生出血的幾率也小。

3．最近在國內(nèi)上市的合成的戊糖〔商品名Arixtra或Fondaparinux〕也是一種間接抗Ⅹa，它通過與抗凝血酶結(jié)合而抑制凝血酶的生成，它的分子量是1728，皮下注射，Arixtra對凝血酶沒有抑制作用。由于Arixtra由尿排除，因此有嚴(yán)重腎功不良的患者禁用，應(yīng)用Arixtra也可出現(xiàn)中等程度的血小板減少，假設(shè)是血小板計數(shù)低于100×109/L應(yīng)停用。

4．華法林，華法林是香豆素類的口服抗凝藥，它的作用是基于抑制依賴維生素K的凝血因子〔Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，PC，PS〕谷氨酸羧基化，以至肝臟合成的這些凝血因子在凝血過程中不能發(fā)揮作用而抑制凝血過程的啟動〔因子Ⅶ〕和凝血酶的生成〔因子Ⅱ，Ⅹ〕，華法林有個體差異，依賴維生素K的凝血因子中因子Ⅶ的半存期最短，所以在因子Ⅶ水平較低的個體較早出現(xiàn)凝血酶原時間延長，使用華法林應(yīng)該監(jiān)測，主要監(jiān)測指標(biāo)是凝血酶原時間，目前應(yīng)用標(biāo)有國際敏感指數(shù)〔ISI〕的凝血活酶可以計算國際標(biāo)準(zhǔn)化的比值〔INR〕，臨床應(yīng)用華法林時根據(jù)不同疾病確定INR植的范圍，華法林的副作用是出血，肝功能不良，口服抗菌素也影響華法林的作用。二．直接凝血酶抑制劑

直接和凝血酶結(jié)合從而抑制凝血酶活性到達(dá)抗凝的目的，已經(jīng)用于臨床的有重組水蛭素，阿加曲班，Ximelagatran。

1．重組水蛭素。天然的水蛭素來自水蛭的唾液含65個氨基酸，基因重組技術(shù)使得水蛭素得以用于臨床，它直接的特異的與凝血酶形成1∶1的復(fù)合物，它與凝血酶的結(jié)合是不可逆的，也可與結(jié)合在纖維蛋白〔血栓〕上的凝血酶結(jié)合從而阻抑血塊的增大，重組水蛭素的副作用是發(fā)生出血。

2．Ximelagatran〔H376/95〕是口服的直接凝血酶抑制劑，口服Ximelagatran后在體內(nèi)立即轉(zhuǎn)變?yōu)閙elagatran。它和凝血酶以及結(jié)合在血栓上的凝血酶直接結(jié)合。Ximelagatran在預(yù)防靜脈血栓形成已顯療效，目前正進(jìn)行三期臨床試用。

3．阿加曲班〔Aragatroban〕是一種小分子直接凝血酶抑制劑，為分子量是529的小分子化合物，它既與游離的凝血酶結(jié)合也和結(jié)合在纖維蛋白〔血栓，血凝塊〕上的凝血酶結(jié)合，阿加曲班與凝血酶的結(jié)合是可逆的，因此在停藥后可使一些凝血指標(biāo)迅速恢復(fù)正常，這些指標(biāo)有活化的局部凝血活酶時間和活化的凝血時間。阿加曲班通過靜脈輸注給藥，也可靜脈推注，靜脈推注可迅速到達(dá)穩(wěn)定的抗凝狀態(tài)，藥物主要經(jīng)肝臟代謝，膽道排泄，給藥后24小時糞便及尿液中均可發(fā)現(xiàn)藥物的放射標(biāo)記物。

阿加曲班的用藥方案是靜脈推注250μg/kg再靜脈輸注4小時，對不同腎功能的志愿者觀察阿加曲班，對腎功能不全的患者影響很小，在臨床上阿加曲班治療周圍動脈閉塞癥有效，在國外也用于治療肝素引起的血小板減少癥和血栓形成，日本學(xué)者用阿加曲班治療白血病并發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC〕，歐美學(xué)者已開展阿加曲班在心肌梗死〔AMI〕溶栓輔助治療和不穩(wěn)定性心絞痛的觀察。

阿加曲班引起的出血比肝素和水蛭素輕，其他副作用還有頭痛，眩暈等。

小結(jié)：由于間接凝血酶抑制劑存在著令人不滿意的特征，開發(fā)了直接凝血酶抑制劑，阿加曲班的分子特征使其比另一種直接凝血酶抑制劑更有優(yōu)勢，這些特征包括1、選擇性；2、可逆性；3、快速；4、小分子；5、對血凝塊結(jié)合的凝血酶有抑制能力。

隨著科學(xué)技術(shù)的開展不少新的抗凝血酶藥被開發(fā)出來，如基因重組TFPI，NAPC2，因子Ⅸa抑制劑，因子Ⅹa抑制劑，重組APC等等，這樣將為臨床工作者提供更多的選擇，但是抗凝血藥是通過調(diào)整凝血過程來到達(dá)預(yù)防和治療血栓的目的，而凝血過程是機(jī)體止血功能的重要組成局部，因此在使用抗凝血藥時應(yīng)密切觀察凝血指標(biāo)的改變以減少或防止發(fā)生出血?？顾ê腿芩ㄖ委熤械某鲅l(fā)癥和處理一、生理性止血的機(jī)制1.血管期血管內(nèi)皮受損，縮血管物質(zhì)分泌，血管收縮加強(qiáng)。2.細(xì)胞期血小板粘附、變形，釋放顆粒，進(jìn)一步活化并聚集形成血小板微血栓.3.血漿期組織因子表達(dá)，磷脂膜外表發(fā)生一系列凝血因子的活化和傳遞。二、出血的臨床表現(xiàn)出血性疾病是指機(jī)體止血或凝血功能發(fā)生障礙引起皮膚粘膜或內(nèi)臟自發(fā)性出血或輕微外傷后出血不止的一組疾病。導(dǎo)致異常出血的機(jī)制：1、血管壁異常：結(jié)構(gòu)缺陷和功能異常2、血小板異常：數(shù)量減少\功能缺陷3、凝血異常4、纖溶異常臨床表現(xiàn)：皮膚粘膜出血；深部組織出血；內(nèi)臟出血三、出血的實驗室監(jiān)測1.篩選試驗：出血時間〔BT〕、血小板計數(shù)〔PLT〕、凝血時間〔CT〕、APTT、PT、TT2.確診試驗：血管異常、血小板異常、凝血異常、抗凝異常、纖溶異常、特殊試驗毛細(xì)血管-血小板型止血缺陷〔一期止血缺陷〕BTPLT特發(fā)/繼發(fā)性血小板減少++--凝血因子缺乏/血小板功能異常++N血管壁異常NN凝血障礙-抗凝物質(zhì)型止血缺陷〔二期止血缺陷〕APTTPT內(nèi)源性凝血途徑++--外源性凝血途徑N++共同凝血途徑++++纖維蛋白溶解亢進(jìn)出血FDPD-dimmer原發(fā)性纖溶亢進(jìn)〔溶栓+N繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)+/N+但這些試驗與臨床出血危險的相關(guān)性還不能確定。四、抗栓和溶栓治療中出血的危險因素藥物、劑量與監(jiān)測；給藥方法；患者因素：手術(shù)或創(chuàng)傷史、有創(chuàng)操作、凝血系統(tǒng)缺陷，聯(lián)合用藥、腎功能不全。1．抗血小板非劑量依賴性抑制血小板；纖溶活性增強(qiáng)；抑制凝血系統(tǒng)：拮抗維生素K：阿司匹林劑量超過1500mg/d；可以減少凝血酶生成〔血小板磷脂相互作用〕。阿司匹林一般不引起全身出血異常，除非患者存在止血功能缺陷，如：血友病、尿毒癥或抗凝治療引起止血異常；阿司匹林導(dǎo)致初期止血功能受損與抗栓作用難以區(qū)分；阿司匹林導(dǎo)致GI出血為劑量依賴性。ADP受體拮抗劑胃腸道出血低于阿司匹林。急性冠脈綜合證患者中，服用阿司匹林≤100mg/日的患者主要出血或威脅生命的出血并發(fā)癥更少，無論撫慰劑組〔1.9％〕還是氯吡格雷組〔3％〕都是如此。隨著阿司匹林劑量的增加，出血風(fēng)險增加，而療效沒有任何增加，服用氯吡格雷與否結(jié)果均相同。2．抗凝2．1肝素和低分子肝素抗凝依賴的機(jī)制：肝素/抗凝血酶滅活Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa。結(jié)合凝血酶〔非特異性電荷效應(yīng)〕；激活肝素輔助因子〔電荷依賴性〕；調(diào)節(jié)Ⅹa〔結(jié)合Ⅸa〕；非抗凝依賴；干擾血小板功能；抑制血小板聚集；增加毛細(xì)血管通透性；與血小板和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。患者危險因素：近期手術(shù)或外傷史、阿司匹林〔CABG手術(shù)證實〕，但ACS中聯(lián)合應(yīng)用并未發(fā)現(xiàn)過量出血、溶栓藥物和GPIIb/IIIa拮抗劑、腎功能、女性、年齡。VTE：1997年之前發(fā)表的VTE試驗認(rèn)為LMWH比UFH引起更少的出血〔OR，0.53；95％CI,0.28－0.98〕；但近期試驗LMWH與UFH有相似的出血發(fā)生頻率(OR,0.97；95％CI,0.52－1.81)。不同試驗出血發(fā)生率的差異是否反映了LMWH方案的不同，UFH方案的不同，或是偶然產(chǎn)生，目前尚不清楚。缺血性卒中：急性抗凝使有病癥的顱內(nèi)出血大約增加了2.5倍〔每1000名患者中增加9例〕，顱外大出血增加了近3倍〔每1000名患者中增加9例〕；和抗血小板制劑相比，急性抗凝治療使有病癥的顱內(nèi)出血增加了2.3倍〔每1000例患者增加了10例〕，使顱外大出血的發(fā)生率增加了1.9倍〔每1000例患者增加了5例〕。抗凝劑導(dǎo)致大出血的增加大多局限于大劑量方案中。冠心病：冠狀動脈疾病患者單純接受肝素治療〔沒有并存的溶栓治療〕并不導(dǎo)致大出血危險的增加。然而LMWH導(dǎo)致大出血的發(fā)生率絕對值在近些年的研究中要比最初試驗要高。許多大出血與侵入性血管操作或冠脈旁路移植術(shù)相關(guān)。2．2口服抗凝藥物：維生素K拮抗劑危險因素：抗凝強(qiáng)度；患者因素；合并用藥；治療療程。患者因素：年齡〔75歲〕；并存疾?。焊哐獕?、腦血管病、缺血性卒中、嚴(yán)重的心臟疾病、腎功能不全。其他：惡性腫瘤。合并用藥：阿司匹林，非甾體類抗炎藥物?；颍篜450基因多肽3．溶栓治療：最致命的并發(fā)癥是腦出血。溶栓治療試驗者協(xié)作組報告，9個試驗58600名患者進(jìn)行總結(jié)后，與撫慰劑組比擬，每1000名溶栓患者多發(fā)生3.9例卒中。在GUSTO-I試驗的41021名患者中，268例患者發(fā)生腦出血，其中160例〔59.7％〕30天內(nèi)死亡。腦出血后死亡的預(yù)測因素見下表，其中患者年齡是最重要的。溶栓治療急性心肌梗死后腦出血的預(yù)測因素：GUSTO-I模型變量χ2pValue年齡64.940.0001體重34.630.0001腦血管疾病史20.500.0001舒張壓14.070.0002阿替普酶-鏈激酶聯(lián)合治療14.010.0002高血壓7.440.0065高血壓X年齡作用時限5.900.0152加速阿替普酶治療3.980.0460收縮壓3.880.0488溶栓治療嚴(yán)重出血事件發(fā)生率為1.1％，撫慰劑組為0.4％，每1000名接受溶栓治療的患者增加7例嚴(yán)重出血事件。GUSTO-I中最常見的出血原因是冠脈血管重建，而中度或嚴(yán)重出血事件的最強(qiáng)有力的預(yù)測因子是年齡偏高、體重過輕和女性。甚至患者未經(jīng)治療，這些變量依然是最有力的出血風(fēng)險預(yù)測因子。GUSTO-I試驗中按溶栓分配方案的中度和嚴(yán)重出血鏈激酶加鏈激酶加阿替普酶加聯(lián)合治療加皮下肝素靜脈肝素靜脈肝素靜脈肝素(n=9,608)(n=10,387)(n=10,366)(n=10,341)中度或重度1,160(11.8)1,451(14.0)1,155(11.1)1,388(13.4)嚴(yán)重117(1.2)151(1.5)92(0.9)135(1.3)六、出血的處理1．病因2．危險因素或誘發(fā)因素3．停藥或減量4．特異性拮抗藥物：華法林：維生素K(INR)肝素：100u＝魚精蛋白1mg低分子肝素??：魚精蛋白只中和低分子肝素60％的抗因子Xa活性。低分子肝素給藥在8小時內(nèi)，可按每100抗因子Xa單位，給1mg魚精蛋白。出血繼續(xù)，可繼續(xù)按每100抗因子Xa單位，給0.5mg魚精蛋白。低分子肝素給藥超過8小時，需要更小的劑量?；罨腣II因子/合成的魚精蛋白變異體/三磷酸腺苷新型抗栓藥物？？？5．止血藥物促進(jìn)凝血活性的止血藥：維生素K、醋酸去氨加壓素、巴曲酶〔立止血〕、魚精蛋白抗纖溶藥：氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶血管止血藥：酚磺乙胺止血敏安洛血〔卡絡(luò)柳鈉〕蘆丁局部止血藥：凝血酶氧化纖維素吸收性明膠海綿中藥rFⅦa(補充凝血因子，激活凝血和血小板，局部)6．血液制品的應(yīng)用全血與新鮮冷凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、凝血因子、血小板濃縮液房顫的抗栓治療及其監(jiān)測房顫多數(shù)發(fā)生在有器質(zhì)性心臟病的患者，如高血壓、瓣膜病、冠心病、心肌病、心包炎、甲亢等，有些發(fā)生在嚴(yán)重肺內(nèi)感染根底上、圍手術(shù)期等，少數(shù)找不到原因或者誘因稱為孤立房顫或者特發(fā)性房顫。房顫的發(fā)生率明顯與年齡相關(guān)，40歲以后房顫發(fā)生開始增加，65歲以后開始顯著增加。老年人房顫發(fā)生率約7~14％，房顫患者的平均年齡為75歲，男性發(fā)生的比例高于女性。Framingham研究發(fā)現(xiàn)，年齡50~59，房顫發(fā)生率為1.5％，而年齡80~89歲發(fā)生率到達(dá)23.5％。房顫時心排血量減少四分之一以上，甚至到達(dá)50％，尤其同時存在心室功能有損害時。房顫可誘發(fā)或加重心力衰竭和肺水腫，誘發(fā)心肌缺血。由于心房失去收縮能力，容易導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成，脫落后引起腦栓塞或其它外周血管栓塞。Manning等使用食道內(nèi)超聲顯示，233個發(fā)作時限大于48h的房顫患者，15％存在左房內(nèi)血栓，除1例外都位于左心耳。房顫是腦卒中的獨立危險因素；有非瓣膜病性房顫的患者，發(fā)生腦栓塞的危險性是沒有房顫的5-7倍，留神臟有瓣膜病時〔如風(fēng)濕性心臟病〕，發(fā)生比例更高，比正常竇性心率者高17倍。房顫導(dǎo)致的腦卒中具有很高的死亡率和致殘率，給患者本人、家庭和社會帶來極大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦卒中的發(fā)生也與年齡相關(guān)，60歲以下的孤立房顫腦卒中發(fā)生率與年齡和性別匹配的對照組無明顯差異，累積發(fā)生率為0.5％/年。慢性房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率平均每年5％，占全部腦梗死的10％~15％，但在不同的亞組患者變異很大。慢性房顫發(fā)生血栓栓塞的的危險因素包括先前的短暫腦缺血發(fā)作〔TIA〕、腦卒中或周圍血管栓塞，左室功能低下〔超聲中或重度心功能不全，或近期充血性心力衰竭〕或高血壓患者。次要的危險因素還有糖尿病、冠心病、年齡在65~75歲和甲狀腺功能亢進(jìn)。器質(zhì)性心臟疾病導(dǎo)致的房顫推薦常規(guī)抗凝治療，如瓣膜病性房顫、風(fēng)濕性心臟病換瓣術(shù)后、心肌病合并房顫等，尤其房顫患者已經(jīng)發(fā)生血栓栓塞者。非瓣膜病性房顫是否應(yīng)用華法林需要根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險的程度決定。一、非瓣膜病性房顫患者抗凝的療效房顫患者最根本、最有效的治療措施是在治療原發(fā)疾病的同時考慮藥物或電復(fù)律，但如房顫發(fā)生時間大于48h，必須在復(fù)律前后抗凝。如復(fù)律不成功或者復(fù)律后無法維持竇性心率，那么必須考慮長期抗凝問題。〔一〕、口服抗凝劑與撫慰劑的比擬多個隨機(jī)試驗的薈萃分析顯示，在非瓣膜病性房顫患者，對照組〔未用抗栓藥物〕年腦卒中發(fā)生率為4.5％，而口服抗凝治療的患者為1.4％，腦卒中危險下降了68％〔95％可信限50~79％〕；抗凝治療的患者大出血沒有顯著性增加；抗凝降低死亡率33％〔95％可信限9~51％〕，復(fù)合終點〔腦卒中、周圍血管栓塞和死亡〕降低48％〔95％可信限34~60％〕?！捕场⑺酒チ峙c撫慰劑的比擬在阿司匹林和對照組〔未用抗栓藥物〕的比擬中，總體上缺血性腦卒中的危險下降21％，年腦卒中率對照組為8.1％，阿司匹林治療組為6.3％，P＝0.01。〔三〕、口服抗凝劑與阿司匹林的比擬在口服抗凝劑和阿司匹林的比擬中，總體上，應(yīng)用華法令者腦卒中危險性下降程度明顯大于使用阿司匹林者，比阿司匹林組下降約30~48％。〔四〕、小劑量華法令加阿司匹林有試驗嘗試使用低劑量華法令〔INR1.2~1.5〕加阿司匹林，代替按INR調(diào)整的口服華法令〔INR2.0~3.0〕，SPAF3試驗〔至少一個危險因素〕發(fā)現(xiàn)，合用組年主要終點事件發(fā)生率為7.9％，而華法令組僅為1.9％，合用組每年腦卒中發(fā)生率多出6％〔致殘性腦卒中分別為5.6％和1.7％〕，兩組大出血發(fā)生率相似，本試驗進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在高?；颊呖鼓谋匾??！参濉场⒛X栓塞的二級預(yù)防在房顫合并腦血管事件的二級預(yù)防，EAFT試驗[7]入選發(fā)生3個月以內(nèi)的TIA或腦卒中患者，口服抗凝劑降低年主要終點事件率〔血管性死亡、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死或周圍血管栓塞〕47％〔對照17％比華法令8％〕，腦卒中危險下降66％〔12％比4％〕，抗凝組沒有患者發(fā)生腦出血。阿司匹林降低主要終點事件17％，腦卒中下降14％，與撫慰劑對照組比擬無統(tǒng)計學(xué)差異。二、出血事件使用口服抗凝劑腦出血的發(fā)生率非常低，總體上年發(fā)生率0.5％左右，但SPAF2試驗發(fā)生率較高，在75歲以上患者到達(dá)了1.8％，出血事件與INR增高和年齡相關(guān)。適當(dāng)?shù)目鼓綉?yīng)有效預(yù)防腦卒中事件的發(fā)生和保持低的大出血〔尤其腦出血〕事件。三、抗凝強(qiáng)度觀察發(fā)現(xiàn)，INR小于2.0，腦卒中明顯增加；如INR小于1.5，那么華法令幾乎無效。多數(shù)情況下應(yīng)該維持目標(biāo)INR于2.5〔2.0~3.0〕。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急劇增加。四、房顫患者的危險分層不同的患者群體，危險因素的有無和多少不同，腦卒中的發(fā)生率也不一樣，影響到抗凝的方案和強(qiáng)度，因此房顫的危險分層非常主要。強(qiáng)烈推薦高?；颊唛L期口服抗凝劑，維持目標(biāo)INR2.5〔2.0~3.0〕，阿司匹林的效果不如抗凝劑。對于不愿接受抗凝治療或無力承當(dāng)費用者，可口服阿司匹林。年齡65歲以下，沒有以上危險因素的個體，即便不抗凝，腦卒中的發(fā)生率很低，約為1％/年，華法令抗凝沒有獲益，可口服阿司匹林。年齡65~75歲，沒有其它危險因素的患者，選擇阿司匹林或華法令應(yīng)根據(jù)患者的喜好或經(jīng)濟(jì)狀況、是否有條件監(jiān)測INR或出血風(fēng)險而定〔附表4〕；有高危因素〔較高齡、高血壓、慢性心衰、明顯的冠狀動脈疾病、糖尿病、甲亢，超聲發(fā)現(xiàn)左室功能不全、左房增大、左房內(nèi)自發(fā)回聲和左心耳血流速20m.s-1〕的患者，應(yīng)考慮口服抗凝劑。雖然年齡大于75歲的老年患者出血風(fēng)險增加，但BAATAF和SPAFIII兩試驗顯示，抗凝維持INR1.5～3.0對此人群既平安，又能有效減少腦卒中的危險。為平安起見，年齡大于75歲的老年患者可維持INR在1.6~2.5之間。一般認(rèn)為，間歇房顫的血栓栓塞發(fā)生率明顯低于其它類型的慢性房顫，是否給予抗凝治療應(yīng)視每個患者的情況而定，如是否存在瓣膜病，是否存在血栓栓塞的危險因素等。五、房顫的電復(fù)律Bjerkelund和Orning在一前瞻性性隊列研究發(fā)現(xiàn)，電復(fù)律前后未抗凝者栓塞發(fā)生率為5.3％，接受抗凝降低至0.8％。據(jù)認(rèn)為，心房內(nèi)附壁血栓約需兩周時間才能機(jī)化，并結(jié)實地附著于心房壁，心房收縮恢復(fù)后不易碎裂或脫落引起栓塞。復(fù)律后，正常的心房〔尤其心耳部位〕收縮可能需要2~4周才能恢復(fù)正常。因此，對于房顫大于48h電復(fù)律的患者，復(fù)律前應(yīng)抗凝3周，維持目標(biāo)INR2.5〔2.0~3.0〕，復(fù)律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收縮延遲恢復(fù)，形成新的血栓栓塞。如房顫復(fù)發(fā)或存在其它情況，如二尖瓣病、心肌病或有栓塞病史，抗凝要超過4周。房顫發(fā)生后的48h以內(nèi)血栓形成的時機(jī)很少，電復(fù)律是平安的，超過48h就需要按推薦的方法抗凝。據(jù)報道，口服奎尼丁復(fù)律栓塞發(fā)生率在400個患者中為1.5％，因此建議同電復(fù)律一樣，需要口服抗凝治療，方法同房顫。房撲與房顫的情況相似，復(fù)律前3周，復(fù)律后4周口服抗凝，目標(biāo)INR也是2.5。室上性心動過速發(fā)生血栓栓塞的機(jī)率很低，復(fù)律前后沒有必要抗凝。房顫緊急電復(fù)律的患者，如血液動力學(xué)不穩(wěn)定，房顫可能復(fù)發(fā)或超聲可疑心房內(nèi)血栓者，應(yīng)使用靜脈肝素加短期口服抗凝劑療法。六、華法林的劑量調(diào)整與監(jiān)測1．藥效學(xué)和藥代動力學(xué)華法令的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。華法令〔coumadin〕通過抑制肝臟環(huán)氧化復(fù)原酶，使無活性的氧化型〔環(huán)氧化物型〕維生素K無法復(fù)原為有活性的復(fù)原型〔氫醌型〕維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段〔有抗原，無活性〕，而到達(dá)抗凝的目的。華法令口服生物利用度好，起效和作用時間可以預(yù)測，在健康個體，口服90min后血濃度到達(dá)頂峰。胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法令存在。華法令幾乎完全通過肝臟