EORTCMSGERC指南侵襲性真菌病定義的重癥監(jiān)護病房工作組工作總結(jié)

最新：EORTC/MSGERC指南侵襲性真菌病定義的重癥監(jiān)護病房工作組工作總結(jié)歐洲癌癥治療研究組/真菌研究組教育和研究共同體(EuropeanOrganizationforResearchonTreatmentofCancer/MycosesStudyGroupEducationandResearchConsortium，EORTC/MSGERC)近期修訂和更新了侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)的共識定義。這一定義主要側(cè)重于癌癥患者和干細胞或?qū)嶓w器官移植患者。因此這一定義可能不適用于重癥監(jiān)護病房(intensivecareuni，tICU)患者。更詳細地說，IFD確診(proven)這一分類適用于廣泛宿主，但IFD極似診斷(probable)和擬診(possible)的分類主要設計用于經(jīng)典免疫缺陷宿主，因此可能不適用于其他群體。此外，對于經(jīng)典免疫缺陷宿主來說，近期修訂的IFD定義已經(jīng)縮小了擬診(possible)這一分類的適用范圍。在ICU患者中診斷IFD存在諸多挑戰(zhàn)，主要在于診斷侵襲性念珠菌病(invasivecandidiasis,IC)和侵襲性曲霉菌病(invasiveaspergillosisIA)。本文目的在于回顧近年來制定適用于ICU患者的定義過程中取得的進展和存在的困難。關鍵詞：侵襲性曲霉菌??；侵襲性念珠菌??；生物標志物；定義；組織學在ICU診斷IFD存在諸多挑戰(zhàn)。非中性粒細胞減少的危重患者最常見的兩種IFD是IC和IA。尤其對于后者，診斷的難點在于進入ICU治療的患者的異質(zhì)性，其中很大比例的免疫功能正常的患者不存在易發(fā)IFD的經(jīng)典宿主因素（如中性粒細胞減少、血液惡性腫瘤或器官移植）。這種異質(zhì)性意味著風險預測易變、不明確，進而影響到從臨床和研究角度以標準化方式定義IFD所必須的一些關鍵點（如，難以明確疾病的真實患病率和診斷相關檢測的性能）［1-6］。EORTC/MSGERCICU工作組的目標是克服這些困難并制定適用于ICU患者的IC和IA定義。依據(jù)EORTC/MSGERC指南方法，基于2個水平的概率制定IFD定義，即IFD的確定診斷（proven）和極似診斷（probable）。該方法建立了一個框架來定義IFD不確定的診斷。IFD確診（proven）要求血培養(yǎng)或組織/正常無菌部位標本培養(yǎng)中檢出真菌。不論宿主是否存在免疫缺陷，IFD的這一分類適用于任何宿主。相比之下，IFD極似診斷（probable）依賴于背景/人群，取決于3個因素，即確定為高風險患者的宿主因素，臨床特征與疾病實質(zhì)（diseaseentity）的一致性，包括培養(yǎng)和顯微鏡鏡檢在內(nèi)的真菌學證據(jù)，也有間接試驗如抗原檢測、分子生物學方法（聚合酶鏈反應，polymerasechainreaction，PCR）［7,8］本文簡要回顧EORTC/MSGERCICU工作組在制定ICU患者IC和IA定義過程中取得的進展和存在的困難。侵襲性念珠菌病IC是ICU患者中最常見的真菌疾病［6,9-11］。念珠菌是皮膚和粘膜表面常見的定植菌，當其侵襲深部無菌部位時導致IC。侵襲性念珠菌病包括念珠菌血癥和深部組織念珠菌?。?2］。深部念珠菌病可由念珠菌血行播散或直接進入無菌部位引起。普遍認為念珠菌血癥是IC最常見的類型，在臨床病例中占據(jù)很大比例。可以明確的是念珠菌血癥定義，即至少從1次血培養(yǎng)分離出念珠菌屬，且明確是致病菌。這些患者比深部念珠菌病一一如腹腔內(nèi)念珠菌?。╥ntra-abdominalcandidiasis,IAC）、骨髓炎、膿毒性關節(jié)炎、縱隔炎、眼內(nèi)炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染和腦膜炎的患者更易識別。大多數(shù)病灶主要源自早期未確診的念珠菌血癥。相反，在無菌部位直接植入念珠菌可能導致一一腹腔術(shù)后的IAC（膿腫、腹膜炎、胰腺炎）。在ICU的IC患者中，每3例深部念珠菌病患者（＞20-25%會導致繼發(fā)性念珠菌血癥）中有2例會有一次性念珠菌血癥（isolatedcandidemia）［13］。在ICU患者中，深部真菌病病例大部分為IAC［13-15］。診斷需考慮以下3種情況：（1）無深部念珠菌病時存在念珠菌血癥（包括導管相關的念珠菌血癥），（2）與深部念珠菌病相關的念珠菌血癥，（3）與念珠菌血癥無關的深部念珠菌病［15］。念珠菌血癥的確診（原發(fā)或繼發(fā)于深部感染的念珠菌血癥）依賴于從血培養(yǎng)中分離出念珠菌屬。念珠菌血癥是ICUIFD確診患者的最常見診斷。懷疑有念珠菌血癥時應在開始抗真菌治療前進行血培養(yǎng)，每次采集2套（pairs）（每瓶標本量10ml）進行有氧和無氧培養(yǎng)［16］。為了使血培養(yǎng)產(chǎn)出率提高到90%以上，應在24小時內(nèi)采集4套（pairs）血培養(yǎng)［17］。由于包含一些導管定植的病例，可能有潛在高估，但仍有高達40%-50%的念珠菌血癥發(fā)作可能與靜脈導管有關［18-20］。這與ICU相關，因為在ICU治療時經(jīng)常會使用靜脈導管［21］。對于中心靜脈置管和疑似念珠菌血癥的患者，血培養(yǎng)標本應取中心導管血和外周血［22］。區(qū)別導管相關性念珠菌血癥和非導管相關性念珠菌血癥可以通過比較陽性報警時間或比較導管血和外周血菌落數(shù)量［23,24］。如僅導管尖端培養(yǎng)有念珠菌生長，而血液培養(yǎng)持續(xù)無菌時，應根據(jù)患者的臨床癥狀和導管尖端的污染程度進行評估，系統(tǒng)性抗真菌藥物治療可能不適用于所有情況［25］。盡管如此，由于血培養(yǎng)結(jié)果存在假陰性，仍有念珠菌血癥病例漏檢［15］。在這種情況下，臨床醫(yī)生通常使用風險預測模型或非培養(yǎng)的診斷相關檢測對有系統(tǒng)性感染體征和癥狀的ICU患者是否存在念珠菌血癥進行推定診斷）presumptivediagnosis），但未標準化［26］。譯者按：4套血培養(yǎng)值得關注。采集3套是正常情況，構(gòu)成比應該最高。2套用于低風險；4套用于高風險或特殊情況。我們離國際要求）3套為主，特殊情況4套），差的還遠。風險預測模型的使用（這種情況是為了診斷，而不是預測）有助于早期診斷，但它的陽性預測值較低，而且它能否用于提示系統(tǒng)性應用抗真菌藥物仍有爭議［27,28。另一方面，他們非常高的陰性預測值可用于排除診斷［29］。值得注意的是，一些（但不是所有）模型包括念珠菌屬定植或超過1個非無菌部位的定植增加了念珠菌血癥的風險系數(shù)（或增加一部分IC的風險）［30-39］。一個替代方法（或acompletion，完善的方法）風險分層評分是基于非培養(yǎng)檢測方法對風險進行分層，這在某種程度上與風險評分類似，但仍然沒有標準化。他們包括血清學標志物（1,3-P-D葡聚糖［G試驗］、甘露聚糖及抗甘露聚糖抗體、白念珠菌芽管抗體）和分子方法（包括T2Candida試驗［T2Biosystems,Lexington,Massachusetts］，結(jié)合PCR和磁共振方式（magneticresonance-baseddetectionoftheagglomerationofsupermagneticparticlesinducedbytheamplicons，放大器誘導的超磁性粒子聚團磁共振檢測）。T2Candida試驗獲得了美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的批準，用于檢測血液中白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌）［40,41］。表1總結(jié)了診斷ICU患者念珠菌血癥的非培養(yǎng)檢測方法的主要特點。譯者按：Analternative（oracompletion）torisk-stratificationscoresistostratifytheriskbasedonnon-culture-basedtests.括號內(nèi)不知道如何翻譯更好。確診（proven）的深部念珠菌病數(shù)量比念珠菌血癥要少得多，因為很少有相關的組織病理學檢查且培養(yǎng)通常取自非無菌部位。比如，從腹腔引流的腹水中檢出的念珠菌可能反映的是引流時皮膚念珠菌的定植，而不是真正的腹腔內(nèi)念珠菌感染［2］。相比之下，無菌條件下手術(shù)或影像學指導下采集膿腫引流液標本對深部念珠菌感染有指示作用［72,731考慮到深部念珠菌病通常不易確診，通過非培養(yǎng)檢測方法對深部念珠菌病進行鑒定可能非常有效，但仍未標準化，因為這些方法通常針對的是念珠菌血癥或者一般性IC(ICingeneral)而不是深部念珠菌病的具體類型，所以關于診斷性能的證據(jù)推斷有時會有局限性。表1簡要概述了診斷深部念珠菌病的非培養(yǎng)檢測方法的特點。譯者按：影像學指導，原文是放射學指導。下同。譯者按：ICingeneral如何理解？看后面說具體類型，此處應該是指總體、整體；或一般性，籠統(tǒng)而言。因為實際工作或研究，都是有了具體才能歸納整體、一般性。所以此處譯者不知道具體是什么？魯炳懷老師建議：或者是容易診斷的部位，如UTI；或者是容易診斷的真菌，如白念。耳念不應該算是ICingeneral期待各位讀者的反饋！表1診斷ICU患者念珠菌血癥和深部念珠菌病非培養(yǎng)檢測方法的特點實驗念珠菌血癥深部念珠菌病血清BD高陰性預測值(常為90-9通常主要研究念珠菌血癥和血清Mn血清Mn/A-Mn5%)[42-45]低陽性預測值（約為20-40%）［46］盡管有報道稱基于BGD的治療策略可以提高安全停用抗真菌藥物的比率［48,49］，但其對念珠菌血癥死亡率的總體影響，RCT證據(jù)尚不確定［48,49］基于抗原或抗體的炎癥標志物（如血清PCT）檢測已提出用于提高診斷準確性［50-53］，但不用于檢測IC的具體類型不同研究中診斷性能的不確定性［54-57］在一項對ICU43名念珠菌血癥患者和67名對照者的研究中，該方法的敏感性和特異性一般性IC（ICingeneral）在一磷9例ICU急性胰腺炎患者或接受腹部手術(shù)并有IAC風險的患者的前瞻性研究中，BDG（連續(xù)2次檢測）分別顯示65%的敏感性和78%的特異性［47］在233名有嚴重腹部疾患的ICU患者中分別評估Mn和A-Mn的敏感性，其中20例進展為IAC和11例進展為念珠菌血癥，Mn的敏感性和特異性分別為43%和67%，A-Mn的敏感性和特異性分別為2分別為59%和65%6%和89%[50]與BDG和Mn/A-Mn相比，在一項對50名IC患者的研使用經(jīng)驗有限究中，CAGTA對一次性念珠菌血癥和血培養(yǎng)陽性的深部血清念珠菌病的敏感性分別為5%血清CAGTA報道了特異性的重要異質(zhì)性和69%CAGTA報道了特異性的重要異質(zhì)性和69%[60]已有建議聯(lián)合BDG進行檢測，或可提高診斷性能[52]內(nèi)部方法和商業(yè)方法的性能對念珠菌血癥闡述的考慮事的異質(zhì)性[61-65]項也適用于深部念珠菌病，另外需要注意的是，大多數(shù)研究無法檢測到所有的念珠菌屬通常涉及的是念珠菌血癥或基于PCT2Candida已經(jīng)過FDA批一般性IC，而不是IC的具體R的方準，用于檢測血液中的白念珠類型菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌；通過更多的實際經(jīng)驗進行進一步評估[40,66-71]縮寫：A-Mn，抗甘露聚糖抗體；BDG，1，3-阮D葡聚糖；CAGTA，白念珠菌芽管抗體；FDA，食品和藥品監(jiān)督管理局；IAC，腹腔內(nèi)念珠菌??；IC，侵襲性念珠菌?。籌CU，重癥監(jiān)護病房；Mn,甘露聚糖抗原；NPV，陰性預測值；PCR，聚合酶鏈反應；PCT，降鈣素原；PPV，陽性預測值；RCT，隨機對照試驗。ICU患者侵襲性念珠菌病確診（proven）和極似診斷（probable）分類的定義經(jīng)過幾輪審查和討論后，ICU工作組提出的IC確診（proven）的定義要求在正常無菌的部位有明確的微生物學證據(jù)。它應該至少包含以下1項：在正常無菌部位一一針吸標本或活檢標本，進行組織病理學、細胞病理學或直接顯微鏡檢查，顯示與念珠菌屬一致的出芽細胞（假菌絲和/或真菌絲的存在高度提示念珠菌屬，但這些結(jié)構(gòu)并非存在于所有念珠菌屬，而且也見于毛孢子菌屬、地霉和Magnusiomycescapitatu［以前稱為頭狀地霉］，所以必須通過培養(yǎng)或PCR作進一步確認）。譯者按：須通過培養(yǎng)或PCR作進一步確認：單純通過涂片或非特異性染色，無法知道菌種，所以無法確診（國內(nèi)長期誤解）。此處強調(diào)了培養(yǎng)或PCR確定其存在、確定其菌種的重要性。從正常無菌部位和臨床或放射學表現(xiàn)異常的部位通過無菌操作采集的標本（包括新置引流管采集的引流液［＜24小時］）培養(yǎng)出念珠菌，與感染性疾病病程進展表現(xiàn)一致。血液培養(yǎng)獲得念珠菌譯者按：引流液的時間，再一次強調(diào)。提議的ICU患者IC極似診斷（probable）的定義是：符合至少一項臨床標準（眼底鏡檢查的眼部表現(xiàn)，CT檢查肝脾的病灶，與感染性疾病進程一致的臨床或放射學［非肺部］異常表現(xiàn)，其他原因無法解釋），且符合至少一項真菌學標準（連續(xù)2次血清G試驗結(jié)果陽性，術(shù)中取得的腹腔內(nèi)標本或24小時內(nèi)引流液培養(yǎng)出念珠菌），并符合至少一項宿主因素：使用糖皮質(zhì)激素治療，劑量相當于強的松20mg/日或更多定性或定量的中性粒細胞異常（遺傳性中性粒細胞缺乏，中性粒細胞計數(shù)＜5個/mm譯者按：即＜0.5x109/L］）腸壁完整性受損（如近期腹部手術(shù)、近期化療、膽管異常、反復腸壁穿孔、腹水、粘膜炎、嚴重胰腺炎、腸外營養(yǎng)）皮膚屏障受損導致的血流感染（如存在中心靜脈置管、血液透析）念珠菌定植，定義為從以下2種或2種以上的標本中培養(yǎng)獲得念珠菌屬：呼吸道分泌物、糞便、皮膚、傷、尿液和超過24小時的引流液造血干細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantationHSCT)實體器官移植(Solid-organtransplant，SOT)譯者按：此處G試驗給出的是連續(xù)2次。G試驗需要連續(xù)測定，實際測定不只2次。譯者按：術(shù)中取得的腹腔內(nèi)標本：稍顯費解。應該是考慮了腸道定植。譯者按：上面1沒有時間限定？按理應該有最低時長。侵襲性曲霉菌病背景IA是一種嚴重的IFD。據(jù)報道它在傳統(tǒng)高風險人群之外的患者中日益增加，尤其是ICU的危重患者，大多表現(xiàn)為侵襲性肺曲霉菌病(invasivepulmonaryaspergillosisIPA)[74-76]。ICU患者的IA患病率各個醫(yī)院不同，考慮到經(jīng)常缺乏確診(proven)依據(jù)和不同類型ICU患者的風險因素的異質(zhì)性，其真正價值具有重要的不確定性［1,76］。ICU患者中IA的風險因素包括高劑量糖皮質(zhì)激素治療、慢性阻塞性肺疾病、肝病、營養(yǎng)不良、燒傷和糖尿?。?4-76］。此外據(jù)報道，在流感繼發(fā)呼吸衰竭的ICU患者中，IPA進展迅速［77,781最近也有建議表示，在嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)感染的ICU患者中存在不可忽視的IPA風險［79-81］。診斷由于多種原因，在ICU診斷IA仍然很困難［1,3,76］對于血液動力學不穩(wěn)定、血小板減少或凝血功能障礙的患者，組織采樣可能是困難或禁忌的。此外就敏感性而言，培養(yǎng)生長往往不太理想［82,831更復雜的情況如下：(1)在非典型人群中，一般不存在IA的典型X線表現(xiàn)(如暈征或空氣新月征)［84］；(2)用CT掃描代替床旁胸片可能會有困難；(3)鑒別曲霉菌的定植與感染是個難題［5］；(4)曲霉菌性支氣管炎較為罕見，在ICU很少考慮。在這種背景下，IA的診斷通常是假定的，而非培養(yǎng)檢測方法有利于盡可能的提高診斷的準確性。然而，一個主要的問題是在ICU患者的調(diào)查研究中，IA確診(proven)的病例也很少。因此，通常使用適用于免疫缺陷人群的IA定義對不同的非培養(yǎng)檢測方法進行性能評估，不可靠的結(jié)果可能不可用于準確地推斷常規(guī)ICU患者群體［1］。盡管如此，在ICU通過非培養(yǎng)檢測方法診斷IPA時，有一些公認的一般模式：（1）支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluidBALF）半乳甘露聚糖試驗（galactomannan，GM試驗）的診斷性能優(yōu)于血清GM試驗，（2）BALF或血清G試驗的特異性均不佳［1］。其他非培養(yǎng)檢測方法的性能，如BALF曲霉菌側(cè)流裝置和BALF/血液曲霉菌PCR檢測是有前景的，不過在ICU患者中與其他檢測相比較/聯(lián)合診斷的數(shù)據(jù)有限，也沒有可靠的參考范圍［1,83,85-90J譯者按：再一次明確了BALFGM的價值。隨著時間的推移，人們對IA提出了不同的定義（從22年最初版本的EORTC/MSGERC定義到28年的版本更改/添加了宿主因素）并對ICU患者疾病的各方面進行研究評估（如流行病學，診斷相關檢測的性能）［3,4,7,83,85-87,91-93雖然其中一些定義確實有助于提高IA的診斷能力，但大量的定義證實：需要一個標準化、統(tǒng)一的定義，以優(yōu)化調(diào)查研究的可靠性和可比性，最終提高臨床實踐中的診斷和處置能力。ICU患者侵襲性曲霉菌病確診（proven）和極似診斷（probable）分類的定義經(jīng)過幾輪審查和討論，ICU工作組提出的IA確診（proven）定義納入了絲狀真菌生長合并組織損傷的明確證據(jù)，并至少包括以下1項：對通過針吸或活檢取得的標本進行組織病理學、細胞病理學或直接顯微鏡檢查，檢出符合曲霉菌屬的菌絲并伴有相關組織損傷的證據(jù)（必須通過培養(yǎng)或PCR進一步確認）從正常無菌部位和臨床或影像學表現(xiàn)異常的部位通過無菌操作采集的標本培養(yǎng)出曲霉菌，與感染性疾病病程進展表現(xiàn)一致提出的IA極似診斷（probable）的定義僅限于重癥監(jiān)護背景下IPA的極似診斷（probable），同時納入了曲霉菌屬的真菌學證據(jù)，在符合臨床和宿主因素標準的前提下至少符合下列一項：（1）細胞學、直接顯微鏡檢查和/或培養(yǎng)顯示下呼吸道標本存在曲霉菌；（2）血漿/血清半乳糖甘露聚糖抗原指數(shù)＞0.5和/或BALF半乳糖甘露聚糖抗原指數(shù)＞0.8。且至少應有1個臨床/放射學異常表現(xiàn)，并與用其他原因無法解釋的肺部感染病程一致：致密、邊界清楚的病灶，伴或不伴暈征空氣新月征空洞楔形、段或葉的實變支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管支氣管潰瘍、偽膜、結(jié)節(jié)、斑塊或結(jié)痂（針對曲霉菌性氣管支氣管炎）譯者按：4似乎以前提到的少。且至少符合以下1項宿主因素：使用糖皮質(zhì)激素治療，劑量相當于強的松20mg/日或更多定性或定量的中性粒細胞異常（遺傳性中性粒細胞缺乏，中性粒細胞計數(shù)＜5個/mm譯者按：即＜0.5x109/L］）慢性呼吸道異常（慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張）肝硬化失代償期在過去