中國(guó)自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化急性失代償及ACLF的流調(diào)與危險(xiǎn)因素研究

2022中國(guó)自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化急性失代償及ACLF的流調(diào)與危險(xiǎn)因素研究（全文）前言“慢加急性肝衰竭（ACLF）主題月評(píng)”是中國(guó)慢（加急）性肝衰竭聯(lián)盟受《國(guó)際肝病》編輯部邀請(qǐng)，制作的ACLF相關(guān)學(xué)術(shù)月評(píng)專(zhuān)欄。本專(zhuān)欄每月以ACLF某一特定領(lǐng)域?yàn)橹黝}展開(kāi)，旨在普及ACLF的概念及意義、幫助讀者快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展。希望本專(zhuān)欄對(duì)無(wú)論是需要了解相關(guān)領(lǐng)域熱點(diǎn)的肝病專(zhuān)家及研究人員，或是需要實(shí)用知識(shí)、活躍于臨床一線(xiàn)的醫(yī)務(wù)工作者，均能有所裨益。本期月評(píng)闡述了中國(guó)的肝硬化急性失代償?shù)淖陨砻庖咝愿尾』颊叩牧餍胁√卣?，并介紹了其90天內(nèi)死亡和發(fā)展為ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最后對(duì)本月（2022.10.21?2022.11.27）PubMed上更新的ACLF相關(guān)重要文獻(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)評(píng)。中國(guó)慢（加急）性肝衰竭聯(lián)盟（ChineseAcute-on-chronicliverfailureCcsnortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科李海教授牽頭，由全國(guó)14家三甲醫(yī)院感染科/肝病中心共同參與成立的肝病科研合作團(tuán)隊(duì)，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的發(fā)病機(jī)制、制定基于高循證等級(jí)的乙肝高流行區(qū)ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了全球已報(bào)道入組數(shù)最多的ACLF前瞻性多中心隊(duì)列研究“CATCHLIFE”（ChineseAcuTe-on-CHronicLiverFailuiE），包含2個(gè)大型隊(duì)列（入組26的探索隊(duì)列與入組1370例的驗(yàn)證隊(duì)列）。自身免疫性肝?。ㄗ悦飧危┮恢北徽J(rèn)為是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，其中最常見(jiàn)的是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、PBC-AIH重疊、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及IgG4相關(guān)性肝病。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，亞太地區(qū)的自免肝發(fā)病率在逐年上升，然而，中國(guó)是一個(gè)HBV高流行地區(qū)，多年以來(lái)自免肝作為一個(gè)不常見(jiàn)的病因總是被忽視，關(guān)于處于肝硬化急性失代償期的自免肝患者的臨床特征更是缺乏研究。因此，為了調(diào)查HBV高流行區(qū)的自免肝終末期肝病患者的臨床流行病學(xué)特征，并探索其在90天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，中國(guó)CLIF聯(lián)盟團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)研究，研究結(jié)果近期發(fā)表于WorldJournalofGastroenterology雜志。本研究基于CATCH-LIFE兩個(gè)前瞻性多中心隊(duì)列，共納入3970例發(fā)生急性失代償或急性肝損傷的慢性肝病急性加重患者，其中242例患者為肝硬化急性失代償期的自免肝患者。01、肝硬化急性失代償患者中自免肝的流行病學(xué)特征CATCH-LIFE隊(duì)列中共有2597名患者處于肝硬化急性失代償期，根據(jù)28年國(guó)際自身免疫性肝炎組織（InternationalAutoimmuneHepatitisGroup，IAHG）關(guān)于A(yíng)IH的定義、2008年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）關(guān)于PBC的定義、1998年巴黎標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于PBC-AIH的定義等，從中共篩出242名患者，其中PBC為123人（50.8%），AIH為69人（28.5%），PBC-AIH為29人（12.0%），其他自免肝病因?yàn)?1人（6.7%）。在出現(xiàn)肝硬化急性失代償?shù)幕颊咧?，自免肝的患病率?.3%。其中，PBC占4.7%，AIH占2.7%，PBC-AIH占1.1%，其他自免肝病因占0.8%。在242名入選的AILD患者中，234人（96.6%）來(lái)自占中國(guó)人94%的中國(guó)東部，8人（3.4%）來(lái)自占中國(guó)人6%的中國(guó)西部。由于來(lái)自仁濟(jì)醫(yī)院的患者占入院患者總數(shù)的60.3%（146/242），研究者進(jìn)一步分析了仁濟(jì)醫(yī)院入院患者的地區(qū)分布，發(fā)現(xiàn)這些患者來(lái)自全國(guó)20個(gè)不同的地區(qū)，分布也與中Ol-UIv2lI；344分布，發(fā)現(xiàn)這些患者來(lái)自全國(guó)20個(gè)不同的地區(qū)，分布也與中Ol-UIv2lI；344：.!CDpryrig-hl.『y&Hhrr：，圖1.各中心和仁濟(jì)醫(yī)院入選的自免肝患者的分布和數(shù)量linicnijWHSUPWHWDOFiiM5*SHU在肝硬化急性失代償?shù)淖悦飧位颊咧?，PBC、AIH、PBC-AIH、其他自免肝病因患者的28天無(wú)移植死亡率分別為6.3%、6.0%、17.9%、10.5%，90天無(wú)移植死亡率分別為18.4%、12.5%、26.9%、11.1%，1年無(wú)移植死亡率分別為30.9%、25.4%、47.8%、27.8%。PBC-AIH患者擁有更高的短期死亡率，但與其他自免肝病因相比并無(wú)顯著差異。LFfrterrmtalityInpatiwii世withdrrho^isandAD〔邑卷宜EUOWLT-frM-mortalityInACLFparentsTime(d)LFfrterrmtalityInpatiwii世withdrrho^isandAD〔邑卷宜EUOWLT-frM-mortalityInACLFparentsTime(d)10.3748^Wj9-v23..i31.4417CcjpyrlchtAnthor(fi)2522.?聞?dòng)C(jī)的。-IXB圖2.肝硬化急性失代償?shù)淖悦飧位颊叩慕Y(jié)局02、ACLF患者中自免肝的流行病學(xué)特征根據(jù)歐洲肝病協(xié)會(huì)（TheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver-ChronicLiverFailurFASL-CLIF）定義的ACLF標(biāo)準(zhǔn)，242名肝硬化急性失代償?shù)淖悦飧位颊咧泄灿?4名ACLF患者，PBC為14人（41.1%）,AIH為10人（29.4%）,PBC-AIH為7人（20.6%），其他病因?yàn)?人（8.8%）。自免肝患者占隊(duì)列中ACLF患者的5.7%,其中，PBC占2.3%,AIH占1.7%,PBC-AIH占1.2%,其他自免肝病因占0.5%。在A(yíng)CLF的自免肝患者中，28天和90天的無(wú)移植死亡率分別為43.8%和80.0%，不同病因之間無(wú)顯著差異。1-LT-fneemortalityinpatentswithcinrhcrsisandADPBCPBC/AFHOihere60-O.34590-dTime(d)0.254LT-freemortalityinACLFpatientsPBC/AIH

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(水)巴史&__￡1-LT-fneemortalityinpatentswithcinrhcrsisandADPBCPBC/AFHOihere60-O.34590-dTime(d)0.254LT-freemortalityinACLFpatientsPBC/AIH

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(水)巴史&__￡五圖3.ACLF的自免肝患者的結(jié)局03、自免肝肝硬化急性失代償患者在90天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為了進(jìn)一步探索不同自免肝病因?qū)ψ悦飧胃斡不毙允Т鷥敾颊咚劳雎实挠绊懯欠癫煌芯坑眠壿嫽貧w的方法進(jìn)行了對(duì)比并發(fā)現(xiàn)，不論校正競(jìng)爭(zhēng)因素與否，不同自免肝病因?qū)ψ悦飧胃斡不毙允Т鷥敾颊?8天、90天和1年的無(wú)移植死亡率的影響都沒(méi)有差異。自免肝的病因經(jīng)常被認(rèn)為與患者的高死亡率有關(guān)，為了驗(yàn)證這一觀(guān)點(diǎn)，同時(shí)探索自免肝肝硬化急性失代償患者在90天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究先通過(guò)單因素邏輯回歸分析出了P<0.05的10個(gè)因素（細(xì)菌感染、肝性腦病、TB、INR、BUN、白蛋白、ALT、WBC、粒淋比和血鈉），病因并不在其中，由此可以得出自免肝的病因并不獨(dú)立影響患者的結(jié)局。將這10個(gè)因素進(jìn)行多因素邏輯回歸后，得出了肝性腦?。∣R=5.07，P=0.7)、TB(OR=1.63，P=0.01)和BUN(OR=1.98P=0.2）這3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Variablesinnnkjrtivariate：analysis日占&ri占iIn隹的5TotalbilirubinItnternabonalnormalizedraEiaHooduhmnitrogenAlbuminVariablesinnnkjrtivariate：analysis日占&ri占iIn隹的5TotalbilirubinItnternabonalnormalizedraEiaHooduhmnitrogenAlbuminAlaninetrjnsaimln??WhitebloodcellNejtrophile'l^mphocYleratioSbdiuiii:L磚仲.歡;T.l與5.47(1.W-19.99>1.63(1.14-2.42)44(0.05-Z.41)IM(-0.74-1.50)0.05<0-10.0}0,010.1O.CJOZ0.750.39o.&s0.4&圖4.肝硬化急性失代償?shù)淖悦飧位颊?0天死亡的多因素分析04、自免肝肝硬化急性失代償患者發(fā)展為ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因用同樣的方法，本研究也得出了自免肝肝硬化急性失代償患者住院期間發(fā)展為ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素它們分別為T(mén)B(OR=1.56，住院期間發(fā)展為ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素它們分別為T(mén)B(OR=1.56，P=0.046和INR(OR=4.31P=0.048)。VviablevinmuhTwIatBana^ils啷鯊1%）E1E頌iwi網(wǎng)iAdjustedOR圖5.肝硬化急性失代償?shù)淖悦飧位颊甙l(fā)展為ACLF的多因素分析小結(jié)本項(xiàng)于2015?2019年在中國(guó)HBV高流行區(qū)三甲醫(yī)院開(kāi)展的橫斷面流調(diào)結(jié)果表明，在肝硬化急性失代償住院患者中，自身免疫性肝病患病率高達(dá)9.3%,并非罕見(jiàn)肝病。自身免疫性肝硬化急性失代償?shù)亩唐陬A(yù)后和進(jìn)展至ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素均與肝臟損傷嚴(yán)重度（總膽紅素及INR）及其直接并發(fā)癥（肝性腦?。┫嚓P(guān)，與自身免疫性肝病病因無(wú)獨(dú)立相關(guān)性。提示對(duì)上述患者的治療應(yīng)以挽救受損肝臟為主要目的，以降低短期死亡率，而非以病因治療為主要目標(biāo)。文章出處：ShenZX,WuDD,XiaJ,etal.PrevalenceandclinicalcharacteristicsofautoimmuneliverdiseaseinhospitalizedpatientswithcirrhosisandacutedecompensationinChina.WorldJGastroenterol.2022;28（31）:4417-4430.doi:10.3748/wjg.v28.i31.4417近1月ACLF的研究統(tǒng)計(jì)及簡(jiǎn)評(píng)2022.10.21?2022.11.27在PubMed上共更新ACLF相關(guān)綜述、述評(píng)及論著共22篇。涉及病因誘因、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)測(cè)預(yù)后等方面，具體如下圖所示：2022.10.21-2022.11.27PubMedACLF各領(lǐng)域發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)病因與誘國(guó)2022.10.21-2022.11.27PubMedACLF各領(lǐng)域發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)病因與誘國(guó)發(fā)病機(jī)制.治療?預(yù)測(cè)與預(yù)后文缺篇教圖6.2022.10.21-2022.11.27PubMedACLF各領(lǐng)域發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)01LiB,HongC,FanZ,etal.Prognosticandtherapeuticsignificanceofmicrobialcell-freeDNAinplasmaofpeoplewithacutelydecompensatedcirrhosis.JHepatol.2022;S0168-8278(22)03144-0.IF=30.083簡(jiǎn)述：該研究的探索隊(duì)列共納入了129名肝硬化急性失代償患者、20名穩(wěn)定性肝硬化患者以及130名無(wú)肝硬化患者，驗(yàn)證隊(duì)列納入了58名肝硬化急性失代償患者。研究者使用宏基因組新一代測(cè)序法(metagenomicnext-generationsequencing，mNGS)評(píng)估了肝硬化急性失代償患者循環(huán)微生物的基因組片段，以探索其和臨床結(jié)局的聯(lián)系，并驗(yàn)證巨細(xì)胞病毒(CMV)再激活和肝硬化急性失代償患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，在探索隊(duì)列中，74.4%（96/129）的患者中檢測(cè)到共188種微生物，包括病毒（58.0%）、細(xì)菌（34.1%）、真菌（7.4%）和衣原體（0.5%）。在細(xì)菌感染的患者中，非嗜肝病毒（NHV）在對(duì)抗生素治療效果不佳的患者中比例更高（70.4%vs.37.8%，P=0.010）；CMV作為最常見(jiàn)的NHV，在對(duì)抗生素治療效果不佳的患者中比例也更高（48.1%vs.13.5%，P=0.2）。ACLF患者較非ACLF患者檢測(cè)到NHV的比例更高（67.6%vs.36.8%，比例P=0.002），檢測(cè)到CMV的比例P<0.1）。在驗(yàn)證隊(duì)列中，24.1%（14/58）的患者檢測(cè)到了CMV。在mNGS檢測(cè)到CMV的14例患者中，有9例通過(guò)DNART-PCR或pp65抗原檢測(cè)得到進(jìn)一步驗(yàn)證。三名CMV再激活的患者以探索性的方式接受了更昔洛韋治療，他們都在CMV檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后成功出院。簡(jiǎn)評(píng)：mNGS是近年來(lái)出現(xiàn)的能全面檢測(cè)樣本中病原體的新檢驗(yàn)手段，該研究采用mNGS的方法使獲得的研究數(shù)據(jù)更精確。CMV是最常見(jiàn)的NHV，也是有明確藥物可以治療的一種病毒。該研究發(fā)現(xiàn)CMV與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的臨床效果、進(jìn)展為ACLF以及90天死亡率相關(guān)，提示臨床上對(duì)于肝硬化急性失代償?shù)幕颊?，?yīng)盡早檢測(cè)CMV感染情況并及時(shí)治療，以減少他們發(fā)展為ACLF的可能性。同時(shí)，對(duì)于抗感染治療效果不佳的細(xì)菌感染患者，應(yīng)考慮是否合并CMV等NHV感染，在抗感染的同時(shí)抗病毒治療。需要注意的是，該研究采用的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)為歐洲肝病協(xié)會(huì)(EASL-CLIF)的標(biāo)準(zhǔn)，而研究人群為以HBV為主要病因的中國(guó)患者，研究結(jié)論是否可以推廣還需要進(jìn)一步的臨床應(yīng)用以驗(yàn)證。02PhilippM,BlattmannT,BienertJ,etal.Transjugularintrahepaticportosystemicshuntvsconservativetreatmentforrecurrentascites:Apropensityscorematchedcomparison.WorldJGastroenterol.2022;28(41):5944-5956.IF=5.374簡(jiǎn)述：該研究從包含1404名肝硬化住院患者的隊(duì)列中篩選出214名因反復(fù)發(fā)作的腹水而首次接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)靜脈系統(tǒng)分流術(shù)(TIPS)的患者，并通過(guò)傾向性得分匹配法匹配了214名實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相近的反復(fù)發(fā)作腹水的非TIPS患者作為對(duì)照組，分析了TIPS手術(shù)對(duì)發(fā)生ACLF以及短期結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，TIPS組和非TIPS組在住院期間死亡率上沒(méi)有顯著差異(TIPS：11/214，非TIPS：13/214)。在住院期間，TIPS組更易發(fā)生ACLF(TIPS:70/214，非TIPS:57/214,P=0.04)。通過(guò)進(jìn)一步的多元邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，只有在肝功能?chē)?yán)重受損的患者中，TIPS術(shù)會(huì)增加ACLF的發(fā)生率。當(dāng)患者的Child評(píng)分小于8分時(shí)，經(jīng)歷TIPS術(shù)的患者發(fā)生ACLF的概率較對(duì)照組更?。欢?dāng)患者的Child評(píng)分大于11分時(shí)，經(jīng)歷TIPS術(shù)的患者發(fā)生ACLF的概率較對(duì)照組更大；當(dāng)患者的Child評(píng)分在8至11分之間時(shí)，TIPS術(shù)對(duì)患者發(fā)生ACLF并無(wú)影響。簡(jiǎn)評(píng)：TIPS術(shù)對(duì)于肝硬化門(mén)脈高壓引起的并發(fā)癥是一個(gè)高效的手段，很多研究表明TIPS術(shù)能提高患者的生活質(zhì)量、生存率以及腎功能。然而，由于TIPS術(shù)的并發(fā)癥可能會(huì)導(dǎo)致患者的肝功能急劇惡化，通常只有肝功能良好的患者才能接受TIPS術(shù)。本研究巧妙地運(yùn)用了傾向性得分匹配法，得到了與TIPS組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相近的對(duì)照組，減少了患者本身疾病嚴(yán)重度對(duì)分析造成的偏移。本研究對(duì)于臨床醫(yī)生治療反復(fù)腹水發(fā)作的患者有指導(dǎo)性意義，對(duì)于Child評(píng)分小于8分的患者應(yīng)建議行TIPS術(shù)以減少ACLF的發(fā)生。盡管本研究并未得出TIPS術(shù)對(duì)死亡率的影響，但由于本研究只收集了住院期間死亡率的數(shù)據(jù)，缺少了出院后的死亡率追蹤，故而不能得出TIPS術(shù)對(duì)死亡率無(wú)影響的結(jié)論。另外，本研究入組的是西方國(guó)家的肝硬化患者，以酒精性肝硬化為主，與東方國(guó)家患者的情況不相符，研究的結(jié)論在中國(guó)是否適用仍待進(jìn)一步研究。03Cervantes-AlvarezE,VilatobaM,Limon-delaRosaN,etal.Livertransplantationisbeneficialregardlessofcirrhosisstageoracute-on-chronicliverfailuregrade:Asingle-centerexperience.WorldJGastroenterol.2022Oct28;28（40）:5881-5892.IF=5.374簡(jiǎn)述：該研究納入了235名經(jīng)歷過(guò)肝移植的肝硬化患者，其中11名代償期肝硬化患者（CC）、129名失代償期肝硬化患者（DC）、95名慢加急性肝衰竭患者（ACLF），95名ACLF患者中，40名ACLF-1，33名ACLF-2，22名ACLF-3。在CC、DC、ACLF三組人群基線(xiàn)比較中，ACLF人群有更高的MELD-Na評(píng)分、膽紅素和肌酐水平。研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)歷肝移植的ACLF人群有更長(zhǎng)的住院時(shí)間（P=0.01），以及感染相關(guān)并發(fā)癥（P<0.01）。在A(yíng)CLF人群中，ACLF-1、ACLF-2、ACLF-3人群的住院時(shí)間和經(jīng)歷，以及感染相關(guān)并發(fā)癥沒(méi)有差別。同時(shí)研究表明ACLF、DC、CC三組人群的1年和6年生存率在三組人群中沒(méi)有差別。簡(jiǎn)評(píng)：該研究比較了代償期、失代償期肝硬化和慢加急性肝衰竭患者經(jīng)過(guò)肝移植后的生存和結(jié)局，從而明確對(duì)比了不同疾病嚴(yán)重程度下肝移植的效果。另外，本研究在A(yíng)CLF人群中根據(jù)ACLF分級(jí)探究了肝移植后的生存和結(jié)局，研究結(jié)果支持肝移植對(duì)于A(yíng)CLF-3級(jí)患者也是有效的。該研究的局限性在于該研究為回顧性單中心研究，且納入的肝硬化患者基礎(chǔ)病因多為自身免疫性肝病，其結(jié)果需要在前瞻性、多中心、大隊(duì)列研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。04GaoS,HanLY,FanYC,WangK.Earlypredictionmodelforprognosisofpatientswithhepatitis-B-virus-relatedacute-on-chronicliverfailurereceivedglucocorticoidtherapy.EurJMedRes.2022;27（1）:2