風(fēng)濕病臨床基礎(chǔ)培訓(xùn)

風(fēng)濕病臨床基礎(chǔ)培訓(xùn)風(fēng)濕病臨床基礎(chǔ)知識風(fēng)濕癥狀的識別自身抗體的閱讀抗風(fēng)濕藥的了解一、風(fēng)濕癥狀的識別標志性體征：風(fēng)濕病錯綜復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，應(yīng)注意標志性癥狀及體征識別。個體性差異：同一癥狀、體征可見于多種風(fēng)濕病，應(yīng)結(jié)合病史識別不同風(fēng)濕病相同癥狀的個體差異性。（一）關(guān)節(jié)(一)關(guān)節(jié)

梭形腫脹－－－早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

(一)關(guān)節(jié)

鵝頸樣關(guān)節(jié)畸形－－－晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

(一)關(guān)節(jié)

紐扣花畸形并尺側(cè)偏斜－－晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

（一）關(guān)節(jié)

Heberden結(jié)節(jié)－－－骨關(guān)節(jié)炎（一）關(guān)節(jié)

第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛－－－痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（一）關(guān)節(jié)

強直性脊柱炎（一）關(guān)節(jié)

痛性趾炎（臘腸趾）－－－反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（一）關(guān)節(jié)

感染后單發(fā)踝關(guān)節(jié)腫痛－－－反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（一）關(guān)節(jié)

銀屑病關(guān)節(jié)炎（一）關(guān)節(jié)

指尖變尖、皮膚硬化－－－硬皮病手(二)皮疹(二)皮疹

蝶狀紅斑－－－系統(tǒng)性紅斑狼瘡(二)皮疹

丘疹鱗屑樣皮疹－－－亞急性皮膚紅斑狼瘡(二)皮疹

環(huán)形紅斑－－－亞急性皮膚紅斑狼瘡(二)皮疹

盤狀紅斑－－－慢性皮膚紅斑狼瘡(二)皮疹

紫癜樣皮疹－－－干燥綜合征、血管炎(二)皮疹

血管炎皮損－－－系統(tǒng)性紅斑狼瘡(二)皮疹

向陽性紫紅斑－－－皮肌炎(二)皮疹

Gottron皮疹－－－皮肌炎(二)皮疹

V字征－－－皮肌炎(二)皮疹

披肩征－－－皮肌炎(二)皮疹

惡性紅斑－－－皮肌炎并腫瘤(二)皮疹

銀屑病皮疹(二)皮疹

帶狀皰疹－－－免疫缺陷并皮膚感染（三）皮下結(jié)節(jié)(三)皮下結(jié)節(jié)

類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(三)皮下結(jié)節(jié)

結(jié)節(jié)性紅斑(三)皮下結(jié)節(jié)

痛風(fēng)石(三)皮下結(jié)節(jié)

皮下鈣化(四)其他關(guān)節(jié)、皮膚、粘膜改變

雷諾氏征硬皮病手面具臉紅眼－－干燥性結(jié)膜炎紅眼－－白塞病猖獗齲扳機指Baker囊腫狼瘡發(fā)頂針樣指甲外陰潰瘍－－白塞病耳廓痛風(fēng)石二、自身抗體的閱讀自身抗體在風(fēng)濕病的診斷和治療中具有重要的作用，它對確立風(fēng)濕性疾病的診斷、監(jiān)測病情、評估預(yù)后等可提供有力的幫助。臨床中切不可單一依賴抗自身抗體診斷疾病，而應(yīng)結(jié)合具體病情作出綜合評價。自身抗體(autoantibody)定義和分類

是針對自身細胞內(nèi)外和表面抗原的免疫球蛋白

抗細胞內(nèi)抗原的抗體:抗細胞核成分的抗體(ANA)

抗細胞漿成分的抗體(ANCA)

抗細胞膜成分的抗體:抗磷脂成分抗體(APL、狼瘡抗凝物)

抗細胞表面抗原抗體:抗紅細胞Rh抗原抗細胞外抗原的抗體:RF、凝血因子

抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)定義

傳統(tǒng)：抗細胞核內(nèi)成分的抗體目前：抗核酸和核蛋白抗體的總稱

ANA靶抗原概念從細胞核整個細胞

ANA是彌漫性結(jié)締組織病的篩選抗體低滴度的ANA可在感染、腫瘤及正常人中出現(xiàn)

ANA>1:80有臨床意義ANA常見核型

核型對應(yīng)抗原相關(guān)疾病均質(zhì)型組蛋白和DNP所有的CTD及藥物性狼瘡斑點型ENASLE、SSc、SS、MCTD周邊型n-DNASLE、也見于SSc

核仁型RNA多聚酶、原纖維SSc、也見于SLE、SS

著絲點型染色體CRESTsyn其他有胞漿型、核糖體型、線體型等ANA譜

抗雙鏈DNA抗體抗DNA抗體抗單鏈DNA抗體抗左旋DNA抗體抗組蛋白抗體抗總組蛋白抗體抗亞單位抗體抗ENA抗體(抗Sm、n-RNP、SSA、SSB、r-RNP、Scl-70、Jo-1、抗非組蛋白抗體

RA33、RANA、Ku、Mi-1、Mi-2、PCNA抗體等)

抗著絲點抗體抗核仁抗體

(抗PM-1、RNA聚合酶-1抗體)抗其他細胞成分抗體(抗溶酶體、線粒體、角蛋白、肌動蛋白抗體等)抗DNP抗體抗雙鏈DNA抗體?

以抗雙鏈DNA而得名?

高滴度的抗雙鏈DNA抗體幾乎僅見于SLE，且與

狼瘡活動，特別是狼瘡腎炎活動密切相關(guān)?SLE緩解期可轉(zhuǎn)陰或滴度減低?

其他CTD也可陽性抗nRNP抗體?

以抗核內(nèi)核糖核蛋白而得名?

臨床應(yīng)用較多的是u1RNP?

在MCTD中常呈高滴度陽性，對該病診斷很有幫助?u1RNP陽性患者常有雙手腫脹、雷諾現(xiàn)象、肌炎和指(趾)端硬化?

在其他CTD呈低滴度陽性抗Sm抗體

?

其抗原是核內(nèi)核糖體蛋白，含有除u3RNA外的所有

u族RNA?

對SLE具有高度特異性，視為SLE標記抗體?

對早期、不典型SLE或治療后回顧性診斷有很大幫助?

抗Sm抗體陽性理論上均伴有抗nRNP抗體而抗nRNP抗體可單獨存在抗SSA/SSB抗體

?

與干燥綜合征相關(guān)的抗體?

抗SSB抗體對原發(fā)性干燥綜合征更為特異?

抗SSA抗體包括抗52KD和抗60KD抗體原發(fā)性干燥綜合征一般為抗52KD抗體陽性

SLE一般為抗60KD抗體陽性?

抗SSA抗體與ANA陰性狼瘡及新生兒狼瘡等有關(guān)

抗rRNP抗體

?

抗原是胞漿中的一種磷酸蛋白?25％－50％SLE患者抗rRNP抗體陽性?

抗rRNP抗體陽性與狼瘡中樞神經(jīng)癥狀有關(guān)?

抗rRNP抗體陽性，ANA陰性患者應(yīng)密切隨訪?

抗rRNP抗體不會隨病情緩解立即轉(zhuǎn)陰ANA譜在風(fēng)濕性疾病中的陽性率(%)抗體SLE藥物狼瘡MCTDSSSScPMRAANA95959920-6030-5020-3020-30n-DNA50-80

少見少見10-30少見少見少見DNP70－105-30少見少見少見組蛋白25-6090

－5-30少見少見少見Sm25-40

少見少見少見少見少見－RNP25-45－1005-1510-250-20少見SSA30-40－少見60-750-10少見8-14SSB5-15－5-2050-60

少見少見少見Scl-70－－－－25-60

－－著絲點－－－－17-80(CREST)－－PM-1－－－－－20-40－Jo-1－－－－－15-20

－核仁少見－－少見8-25－－ANA與常見疾病(一)

抗雙鏈DNA抗體抗Sm抗體抗DNP抗體SLE抗r-RNP抗體抗組蛋白抗體抗Ro/SSA抗體抗La/SSB抗體

SS和SLEANA與常見疾病(二)

抗Jo-1抗體抗Pm-Scl抗體抗M2抗體PM抗Ku抗體抗M1抗體

抗Scl-70抗體抗著絲點抗體

SSc與ANA相關(guān)的各種情況

風(fēng)濕性疾病SLE、SSc、SS、MCTD、RA

肝臟疾病肝硬化、自身免疫性肝炎肺部疾病特發(fā)性肺纖維化、肺動脈高壓慢性感染性疾病惡性疾病血液病其他疾病多發(fā)性硬化、橋本氏病正常人抗磷脂抗體(antiphospholipidantibodies,APL)分類

抗心磷脂抗體:IgG、IgM、IgA

狼瘡抗凝物:aPTT、白陶土凝固時間

β2－GP1抗體抗磷脂酰絲氨酸抗體抗磷脂酰胺醇抗體

抗磷脂酰甘油抗體

抗磷脂酸抗體抗磷脂抗體與臨床

?原發(fā)性APS?繼發(fā)性APS細菌、病毒、寄生蟲感染血液?。杭甭园籽?、惡性淋巴瘤藥物性：奎尼丁、普魯卡因胺、苯妥英等其他：神經(jīng)、腎臟、消化系統(tǒng)疾病

風(fēng)濕性疾病:SLE、SSc、PAN、SS其他疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體?類風(fēng)濕因子（RheumatoidFactor,RF）

診斷RA的重要血清學(xué)標準之一，5%正常老年人RF可陽性。RF滴度越高，對RA的診斷特異性越高。RF可見于除RA外許多疾?。?/p>

自身免疫性疾病：SS，SLE,PM/DM，等；

感染性疾?。杭毦孕膬?nèi)膜炎、結(jié)核、傳染性肝炎，等；非感染性疾?。篒LD，肝硬化，慢活肝，結(jié)節(jié)病，巨球蛋白血癥，等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體?抗瓜氨酸化蛋白自身抗體(Anti-citrullinatedproteinautoantibodies,ACPA)

1.抗核周因子(APF)2.抗角蛋白抗體(AKA)3.抗SA抗體4.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）

RA診斷特異性高達90%以上，早期診斷RA的有效指標CCP抗體與HLA-DR4相關(guān)

CCP抗體陽性RA病情重，骨破壞明顯肌炎特異性抗體?抗合成酶抗體：

JO-1抗體：PM/DM陽性率20-30%，特異性99%?抗信號識別顆粒（SRP）抗體：

提示肌炎嚴重，治療反應(yīng)差，死亡率高?抗MI-2抗體：

預(yù)示DM可能性大抗中性粒細胞胞漿抗體?ANCA(Antineutropilcytoplasmicantibodies)：PR3-ANCA(C-ANCA)：

人類中性蛋白酶3（PR3）為靶抗原

與WG密切相關(guān)，C-ANCA診斷WG特異性>90%

MPO-ANCA(P-ANCA)：

髓過氧化物酶（MPO）為靶抗原

與MPA,Churg-Strauss,潰瘍性結(jié)腸炎密切相關(guān)三、抗風(fēng)濕藥的了解非甾體抗炎藥（NSAIDs）改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）糖皮質(zhì)激素(Glucocorticosteroid)免疫抑制劑(Immunosuppressiveagents)生物制劑(Biologicagents)植物類藥（Plantdrugs）其他ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果1855年第一個商品化的糖皮質(zhì)激素（可的松）上市1935年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例29歲的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人，并獲得意想不到的臨床療效1948年糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制由于人們逐漸認識到糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐漸將其應(yīng)用到更廣泛的臨床領(lǐng)域，而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展臨床上缺少有關(guān)糖皮質(zhì)激素使用的權(quán)威指南使用過于保守與濫用現(xiàn)象并存各個科室間缺乏有關(guān)激素使用的交流臨床應(yīng)用中過分依賴于經(jīng)驗地域之間，不同級別醫(yī)院之間也存在著在認識上和臨床實踐中的巨大差異糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題糖皮質(zhì)激素歷史回顧30年代提出糖皮質(zhì)激素的概念1942年確定糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)1948年Hench始用可的松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1950年Hench獲得諾貝爾獎50-60年代糖皮質(zhì)激素被大量應(yīng)用于治療RA，但長期20mg-40mg/d引起嚴重的不良反應(yīng),此后應(yīng)用備受冷落80年代糖皮質(zhì)激素作用再次被重新評價1995年Kirwan認為潑尼松7.5mg/d對于早期活動性RA，可作為輔助性治療手段，能延緩關(guān)節(jié)破壞的放射學(xué)進程,具有疾病控制作用2002年ACR大會上展開了對治療RA是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的爭議化學(xué)構(gòu)造：屬于甾醇類，環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，有21個碳原子，C3上有酮基、C4與C5間為雙鍵，C17上為還原性酮醇基側(cè)鏈生物節(jié)律：由下丘腦-垂體軸通過ACTH控制，皮質(zhì)醇分泌

20mg/d,清晨血漿濃度高，傍晚為清晨1/4,午夜12

時最低生物活性必須基團：C3酮基、C4與C5間雙鍵，C17上為還原性酮醇基側(cè)鏈

糖皮質(zhì)激素的特征OHOOHC=OCH2OH糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基強的松龍O616HOOHC=OCH2OH強的松龍9O269OOHC=OCH2OH強的松9HOOHC=OCH3FOCH2OH地塞米松16OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH去炎松OHF16糖代謝:升高血糖

(促進糖原異生;減慢葡萄糖氧化分解;減少機體組織對葡萄糖的利用)蛋白代謝:負氮平衡

(促進蛋白質(zhì)分解,抑制蛋白質(zhì)的合成)脂肪代謝:脂肪分解及重新分布

(增高血膽固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪減少,脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部)水,電解質(zhì)代謝:儲Na排鉀及脫Ca

(有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用,增加腎遠曲小管對鈉離子的重吸收和對鉀排出)

糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)1.抗炎

(穩(wěn)定溶酶體膜；阻止補體參與炎癥反應(yīng);阻止炎性介質(zhì)的產(chǎn)生;等)2.免疫抑制作用

(抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理;降低淋巴細胞數(shù);抑制抗體反應(yīng);等)3.抗休克作用

(解除小動脈痙攣、增加血管受體的敏感性、增強心肌收縮力;等)4.抗毒素作用

(提高機體對有害刺激的應(yīng)激力、減輕細菌內(nèi)毒素的損害、減少內(nèi)源性致熱源的釋放;等)糖皮質(zhì)激素藥理作用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)并發(fā)或加重感染內(nèi)分泌系統(tǒng)：皮質(zhì)激素亢進綜合征，多毛，滿月臉，水牛背，向心性肥胖，糖尿病骨骼肌肉：骨質(zhì)疏松，無菌性骨壞死，自發(fā)性骨折，抑制兒童生長發(fā)育，肌無力，骨病消化系統(tǒng)：誘發(fā)潰瘍，出血穿孔，胰腺炎糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)：高脂血癥,動脈粥樣硬化,高血壓.泌尿系統(tǒng)：水鈉潴留,低鉀.神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮,欣快,激動,失眠,精神分裂,大劑量驚厥(兒童).血液系統(tǒng)：外周血中性粒細胞↑,紅細胞和血小板↑,凝血時間縮短.其他：白內(nèi)障,青光眼,脂膜炎,傷口難愈,繼發(fā)閉經(jīng).糖皮質(zhì)激素分類類別藥物等效劑量(mg)抗炎強度(比值)水鹽代謝(比值)半衰期（分）作用持續(xù)時間（小時）短效

可的松250.80.8908~12氫化可的松201.01.0908~12中效

潑尼松540.6>20012~36潑尼松龍540.6>20012~36甲潑尼松龍450.5>20012~36曲安奈德450>20012~36長效

地塞米松0.75300>30036~54倍他米松0.6350>30036~54激素分類及應(yīng)用選擇短效激素：可的松、氫化可的松，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的風(fēng)濕免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍；治療慢性的風(fēng)濕免疫性疾病。長效激素：地塞米松、倍他米松，抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。如抗過敏治療。小劑量：強的松7.5mg·d－1以下中劑量：強的松7.5-30mg·d－1

大劑量：強的松大于30mg·d－1

沖擊療法：甲基強的松龍1g·d－1，靜脈滴注，連用3天糖皮質(zhì)激素的用量激素應(yīng)用原則

劑量大小應(yīng)個體化

6～8周減至30mg/d>30mg/d,5-10mg/w<30mg/d,2.5-5mg/2-4w<10mg/d,1mg/4w

小劑量長期維持監(jiān)測各種副反應(yīng)結(jié)合免疫抑制劑治療激素服用方法Tid：如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。Qd：如果計劃較長時間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松。Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張在治療初期應(yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。常用糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－潑尼松常用糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod激素在RA中的應(yīng)用2002年ACR修訂的