HPV、EBV、HBV等病毒相關(guān)性腫瘤免疫微環(huán)境及治療措施2024

HPV、EBV、HBV等病毒相關(guān)性腫瘤免疫微環(huán)境及治療措施2024癌癥的發(fā)展是一個多因素導(dǎo)致的結(jié)果，同時也是一個重大的全球健康問題。以病毒為主要參與腫瘤發(fā)生的重要因素的癌癥病例，大約占總體癌癥的12.1%。與消化系統(tǒng)密切相關(guān)的致癌病毒主要有：HBV(乙肝病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、EBV(EB病毒)、HPV(人乳頭瘤病毒)、JCV(JC多瘤病毒)和CMV(巨細胞病毒)。EBV、HPV、JCV和CMV通過表達編碼在其基因組接導(dǎo)致致癌作用；相反，HBV和HCV通過引起感染器官的慢性炎此外，腫瘤微環(huán)境包含各種免疫細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞，以及多種生長因子、細胞因子和其他腫瘤分泌分子，它們在腫瘤生長、進展和遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時它們與病毒密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細胞和調(diào)節(jié)性B細胞的存在在抗腫瘤免疫反應(yīng)每種癌癥的腫瘤免疫微環(huán)境都不同，并取決于病毒感染。病毒引起的免疫微環(huán)境的改變也反映在免疫治療的有效性上。本綜述旨在闡明病毒和消化系統(tǒng)惡性腫瘤之間的聯(lián)系，腫瘤免疫微環(huán)境的特點，以及可能的治療方法?！榻B——癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，2020年新增癌癥病例近2000萬例，癌癥相關(guān)死亡近1000萬例。在所有癌癥中，感染因素占17.8%(病毒占12.1%,細菌占5.6%,蠕蟲占0.1%)。病毒的分布可能在幾個器官/組織中，而在病毒相關(guān)癌癥的情況下，腫瘤微環(huán)境(TME)根據(jù)病毒的類型不同，可能會顯人類消化系統(tǒng)攜帶大量不同的病毒顆粒(>1015)。許多DNA病毒(例如皰疹病毒科)可導(dǎo)致持續(xù)感染，而環(huán)病毒屬(anelloviruses)尚未與特定的病理學聯(lián)系起來。另一方面，RNA病毒更容易引起急性感染。有幾種病毒非常重要，因為它們可以與宿主建立長期相關(guān)性，并可以誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)。事實上，慢性炎癥會刺激致癌環(huán)境的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。必須強調(diào)的是，將其遺傳物質(zhì)整合到人類DNA中的病毒會導(dǎo)致致癌基因的失調(diào)和/或腫瘤抑制基因的失活(直接致癌)。七種病毒與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒(HBV和HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV,以16、18、33和45型為主)、愛潑斯坦-巴爾病毒(HHV4/EBV)、人嗜T-淋巴病毒I型(HTLV-I)、人類皰疹病毒8型(也稱為卡波西肉瘤病毒(HHV8)和默克爾細胞A.XxHBVHCVTME(腫瘤微環(huán)境)含有多種免疫細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞，以中的一些細胞是髓系衍生抑制細胞(MDSCs)、(TIL)、腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)、癌相關(guān)成纖維細胞(CAFs),以及許多從腫瘤周圍基質(zhì)惡性細胞分泌的分子。此外，TME中調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和調(diào)節(jié)性B細胞(Breg)的存在構(gòu)成了抗腫瘤免疫的天然屏障,主要歸因于Tregs上FOXP3的表達對Teffecto節(jié)或抑制，以及Bregs分泌的白介素-10(IL10)抑制T細胞的細胞所有上述細胞都可能成為抗腫瘤藥物的治療靶點，因為它們促進腫瘤的發(fā)展、遷移和血管生成。更好地理解TME成分和腫瘤逃逸的機制被認為是HCC治療的關(guān)鍵。TME與免疫應(yīng)答的相互關(guān)系在疾病進展中起著重要作用，同時它還含有許多抗癌治療靶點。免疫反應(yīng)是一個復(fù)雜的過程：(i)無癥狀階段，(ii)平衡階段，和(iii)腫瘤逃逸階段。在第一步，免疫細胞試圖識別并消除癌癥，最初可以通過CD8+和CD4+T細胞、NK細胞以及Th1細胞實現(xiàn)，隨后通過產(chǎn)生針對癌細胞表面抗原的抗體實現(xiàn)。然而，如果上述細胞不能識別并消除惡性細胞，從而導(dǎo)致腫瘤生長，并通過逃避免疫監(jiān)測機制而疾病進展，其中，逃避免疫監(jiān)視主要通過在癌細胞上表達的抑制性檢查點來實現(xiàn)的這些檢查點招募Tregs、Bregs、TAMs和MDSCs,進而導(dǎo)致腫瘤逃逸。人類病毒組是人類微生物群的重要組成部分，是一個新的重要研究領(lǐng)域。在此，研究者提供了與病毒相關(guān)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤的最新概述，它們對促進癌變的TME的影響，以及免疫治療EBV與胃癌和肝內(nèi)膽管癌相關(guān)；HPV與口腔鱗狀細胞癌和肛門癌相關(guān)；HBV和HCV都與肝細胞癌、肝內(nèi)膽管癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌相在被致癌病毒感染后，在大多數(shù)情況下，在腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)Table1.OverviewofHCVcomponentsthatinducehepaticcarcinoHCVNon-StructuralandStructuCoreprotein,NS2,NSLipidmetabolismmodificati表1顯示了HCV蛋白的概況，這些蛋白可誘導(dǎo)導(dǎo)致肝癌的幾種調(diào)節(jié)失調(diào)徑明顯失調(diào)，導(dǎo)致T細胞相關(guān)基因的抑制，而HBV相關(guān)的肝癌沒有淋巴細胞呈現(xiàn)功能障礙導(dǎo)致T細胞功能的發(fā)揮。HCV感染誘導(dǎo)TGF-愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV,人類巨細胞病毒4)是已知的九種人類皰疹病毒中的一種。EBV是一種雙鏈DNA病毒，影響90%以上的成年人，占總癌癥的1.5%。潛伏性EBV感染被認為與上皮癌和多種淋巴惡性腫瘤有關(guān)。常見的EBV相關(guān)上皮癌包括EBV相關(guān)胃癌(EBVaGC)、鼻咽癌(NPC)和淋巴上皮瘤樣癌(LELC)。EBV很少會導(dǎo)致乳腺癌、唾液腺癌、甲狀EBV在全世界約10%的胃癌(GC)中檢測到。EBV基因組存在于所有癌細胞中。EBVaGC的發(fā)病率因地區(qū)而異(美國和德國為16-18%,中國為4.3%)。EBVaGC具有離散的臨床病理特征；它出現(xiàn)在較高比例的男性(71%)中，并具有一般彌漫性組織學類型。EBV陰性腫瘤與煙草濫用密切相關(guān)。EBVaGC是一種未分化型癌癥，定期通過外科手術(shù)切除。早期EBVaGC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較低。陽性GC患者的中位生存期為8.5年，EBV陰性患者為5.3年EBVaGC患者的基因表達譜分析顯示免疫應(yīng)答基因的顯著變化，這可確定了32個(5.3%)EBVaGC,與EBV陰性GC相比，其CD8+(p<0.001)和Foxp3細胞浸潤更多，5年總生存率更高(p=0.003)。在癌癥和浸潤性免疫細胞中表達高水平的PD-L1。腫瘤細胞正在產(chǎn)生PD-L1,PD-L1與T細胞表面的PD-1相互作用以逃避免疫系統(tǒng)，而EBVaGC上PD-L1的高表達與腫瘤進展相關(guān)。CD3+T淋巴細胞的密度(23.84對12.76,p<0.001)和CD68+巨噬細胞(9.735.25對5.444.18,p<0.001)在EBVaGC中明顯高于EBV陰性GC患者，而CD3+T細胞密度與EBVaGC患者更高的5年OS相關(guān)(p=0.022)。人類乳頭狀瘤病毒是一種小型DNA病毒，對鱗狀上皮細胞具有特異和HPV11)會導(dǎo)致良性疣，但高風險的HPVs(HPV16和HPV18)會導(dǎo)致癌前鱗狀上皮內(nèi)瘤變，隨后可能發(fā)展為癌癥。此外，HPV與多種類型的癌癥有關(guān)，包括宮頸癌、陰道癌、外陰癌、肛門癌、陰莖癌和頭頸癌。例如，宮頸癌。95%的宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒同的HPV分子感染持續(xù)時間和致癌潛能不同，過去對此差異的研究以有明顯的差異。HR-HPV的免疫逃避機制導(dǎo)致其感染的持續(xù)性，驅(qū)動突變產(chǎn)生。作為在炎-癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮橋梁作用的標志性獻報道，HPV與PD-L1的表達是緊密相關(guān)的。20PD-L1與HPVDNA在CIN組織中共表達值得期待的是，在271例口美國咽癌患者(1984-2004)的長期生存情況(癌癥確診15年后),從結(jié)果來看，mOS:131個月vs20個另外，在一項共納入4項臨床試驗共425例病人的匯集分析研究中，HPV陽性/陰性SCCHN(頭頸部癌)患者經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑OS風險顯著降低(風險比(HR)=0.71,P=0.02),ORR(HPV陽性VsHPV陰性：21.9%vs14.1%,比值比(OR)=1.79,P=0.01)以上種種跡象表明，HPV陽性患者可能從免疫治療中的獲益要遠高于以上種種跡象表明，HPV陽性患者可能從免疫治療中的獲益要遠高于HPV陰性患者。具體的機理有待進一步的研究。不過，近年來，宮頸癌免疫進展迎來突破式發(fā)展，尤其以卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗)為代表的