原料藥的清潔驗(yàn)證

第一頁，共六十六頁。第二頁，共六十六頁。FDA的清潔工藝驗(yàn)證指南歐盟的附錄15中國(guó)的驗(yàn)證與確認(rèn)PDA的清潔驗(yàn)證指南〔TR29，TR70〕APIC的清潔驗(yàn)證指南〔2022〕第三頁，共六十六頁。第四頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證究其本質(zhì)，也是一種形式的工藝驗(yàn)證，是對(duì)清潔工藝的驗(yàn)證。所以，和工藝驗(yàn)證類似，清潔驗(yàn)證也可以分為三個(gè)階段。2024/3/5第五頁，共六十六頁。2024/3/56工藝設(shè)計(jì)階段a.確定清潔方法b.開發(fā)清潔驗(yàn)證的分析方法c.開發(fā)清潔驗(yàn)證的取樣方法清潔驗(yàn)證實(shí)施實(shí)施清潔驗(yàn)證，確認(rèn)清潔程序能夠滿足要求持續(xù)工藝驗(yàn)證階段a.清潔程序的監(jiān)控和趨勢(shì)分析b.再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)第六頁，共六十六頁。第七頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證的設(shè)計(jì)階段，是清潔驗(yàn)證的根底。你不可能通過驗(yàn)證，讓一個(gè)不合理的程序合理化，你只可能通過驗(yàn)證，去證明一個(gè)程序是合理的。清潔驗(yàn)證失敗，往往并不是清潔驗(yàn)證執(zhí)行的失敗，而是來源于清潔程序設(shè)計(jì)的不合理，分析方法的錯(cuò)誤或者取樣方法的錯(cuò)誤。2024/3/5第八頁，共六十六頁。在清潔驗(yàn)證的設(shè)計(jì)階段，需要完成三件工作：清潔程序的開發(fā)清潔驗(yàn)證分析方法確實(shí)認(rèn)清潔驗(yàn)證取樣方法確實(shí)認(rèn)2024/3/5第九頁，共六十六頁。清潔程序的開發(fā)，通常也是在研發(fā)階段，和產(chǎn)品工藝的開發(fā)共同完成的，它通常至少會(huì)分為兩個(gè)階段：2024/3/5第十頁，共六十六頁。第一階段：實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段，通常是由研發(fā)人員，基于產(chǎn)品的性質(zhì)，來確定初步的產(chǎn)品清潔方法，根本原那么是優(yōu)先考慮不使用清潔劑進(jìn)行清洗優(yōu)先考慮使用工藝步驟中的溶劑做為清潔劑優(yōu)先考慮能被后續(xù)工藝去除的清潔劑進(jìn)行清洗優(yōu)先考慮除去方法簡(jiǎn)單的清潔劑進(jìn)行清洗2024/3/5第十一頁，共六十六頁。第一階段：實(shí)驗(yàn)室開發(fā)階段在這個(gè)階段，還需要確認(rèn)的是清潔對(duì)象是什么？〔對(duì)于多組分成分的原料藥〕2024/3/5第十二頁，共六十六頁。清潔對(duì)象確實(shí)定原那么：殘留的多種化合物，哪種最難去除是否有潛在的高污染物〔毒性，致敏性等〕，如氰化物所選擇的殘留物是否可以被檢測(cè)到？2024/3/5第十三頁，共六十六頁。第二階段：清潔程序確實(shí)定階段有時(shí)，也稱為清潔確認(rèn)。在該階段，確認(rèn)清潔程序的各個(gè)主要參數(shù)。例如：清洗時(shí)的壓力，使用清潔劑的量，清潔時(shí)間等。如果一個(gè)步驟，不能到達(dá)清潔效果，可以考慮多個(gè)步驟的組合來到達(dá)清潔效果。問題:1.人工清潔程序如何開發(fā)？開發(fā)時(shí)需要做哪些工作？2024/3/5第十四頁，共六十六頁。第二階段：清潔程序確實(shí)定階段通常會(huì)在研發(fā)的中試批或者工藝確認(rèn)批進(jìn)行。清潔確認(rèn)時(shí)可以將設(shè)備反復(fù)清潔至清潔。2024/3/5第十五頁，共六十六頁。清潔規(guī)程的要求2024/3/5第十六頁，共六十六頁。手工清洗由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗自動(dòng)清洗由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶枯燥功能半自動(dòng)清洗以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程2024/3/5第十七頁，共六十六頁。參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。2024/3/5第十八頁，共六十六頁。清潔規(guī)程的要點(diǎn)1、拆卸方法2、預(yù)洗/檢查要求3、清洗〔清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍〕4、淋洗〔用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間〕2024/3/5第十九頁，共六十六頁。清潔規(guī)程的要點(diǎn)5、裝配：按說明書、示意圖要求裝配6、枯燥：明確方式和參數(shù)7、檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢8、貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。2024/3/5第二十頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證的分析方法的要求：清潔驗(yàn)證的分析方法可以檢測(cè)出主殘留物清潔驗(yàn)證的分析方法具有專屬性問題：1.清潔驗(yàn)證的分析方法需要驗(yàn)證么？2.清潔驗(yàn)證的分析方法如果用藥典方法，還需要進(jìn)行分析方法驗(yàn)證么？2024/3/5第二十一頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證的常用的分析方法HPLCGCUVTOC僅僅是定性檢測(cè)的方法，已經(jīng)越來越不被一些檢查員所接受。所以，在開發(fā)清潔驗(yàn)證的分析方法時(shí)，應(yīng)盡量選擇定量的方法來判定。注意法規(guī)的變化：目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用問題：清潔驗(yàn)證中，選擇目測(cè)方法進(jìn)行，目測(cè)需要驗(yàn)證么？2024/3/5第二十二頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證取樣方法的開發(fā)解決兩個(gè)問題：1.怎么取樣？2.取哪里？2024/3/5第二十三頁，共六十六頁。這個(gè)階段，通常也是在中試或者工藝確認(rèn)批時(shí)進(jìn)行2024/3/5第二十四頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證的取樣方法：棉簽擦拭淋洗水2024/3/5第二十五頁，共六十六頁。采用棉簽擦拭法是最常用的方法，棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。使用棉簽擦拭法取樣時(shí)需要考慮到：取樣棉簽對(duì)于檢驗(yàn)結(jié)果的影響，盡量選用專用棉簽取樣物品外表材質(zhì)對(duì)于檢驗(yàn)結(jié)果的影響，應(yīng)考察不同取樣外表樣品放置時(shí)間，對(duì)于取樣結(jié)果的影響，應(yīng)考慮holdingtime測(cè)試時(shí)，取樣回收率的影響2024/3/5第二十六頁，共六十六頁。2024/3/5第二十七頁，共六十六頁。對(duì)不容易接近或不能日常拆卸的系統(tǒng)可以采用使用淋洗水的方式來進(jìn)行取樣，使用淋洗水取樣時(shí)，需要注意的是，不能用淋洗水的水質(zhì)符合標(biāo)準(zhǔn)，而判定清潔驗(yàn)證合格，而應(yīng)該用淋洗水中的殘留物的含量來判定。檢查嬰兒，而不是檢測(cè)洗澡水。問題：回收率可以取平均值么？2024/3/5第二十八頁，共六十六頁。在進(jìn)行清潔確認(rèn)時(shí)，就需要對(duì)清潔的最差點(diǎn)進(jìn)行研究，初步確定最難清潔點(diǎn)。最差點(diǎn)：理論上最難清潔位置，如：CIP時(shí)的人孔，攪拌槳的底部；淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。實(shí)際研究中的位置，如：核黃素測(cè)試，清潔確認(rèn)中，測(cè)試的殘留最多的位置。2024/3/5第二十九頁，共六十六頁。第三十頁，共六十六頁。確認(rèn)和驗(yàn)證附錄對(duì)清潔驗(yàn)證的要求第三十八條為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。第三十九條在清潔驗(yàn)證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。第四十條清潔驗(yàn)證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三次。清潔驗(yàn)證方案完成需要一定的時(shí)間，驗(yàn)證過程中每個(gè)批次后的清潔效果需及時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。必要時(shí)，企業(yè)在清潔驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。2024/3/5第三十一頁，共六十六頁。確認(rèn)和驗(yàn)證附錄對(duì)清潔驗(yàn)證的要求第四十一條驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動(dòng)化程度。當(dāng)采用自動(dòng)化清潔方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進(jìn)行驗(yàn)證；當(dāng)使用人工清潔程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細(xì)程度〔如淋洗時(shí)間等〕，對(duì)于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗(yàn)證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。第四十二條活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估建立。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)。可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。2024/3/5第三十二頁，共六十六頁。確認(rèn)和驗(yàn)證附錄對(duì)清潔驗(yàn)證的要求第四十三條應(yīng)當(dāng)在清潔驗(yàn)證過程中對(duì)潛在的微生物污染進(jìn)行評(píng)價(jià)，如需要，還應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)細(xì)菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時(shí)間以及設(shè)備清潔后的保存時(shí)限對(duì)清潔驗(yàn)證的影響。第四十四條當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)依據(jù)。2024/3/5第三十三頁，共六十六頁。確認(rèn)和驗(yàn)證附錄對(duì)清潔驗(yàn)證的要求第四十五條當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證模式時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時(shí)，需再次進(jìn)行評(píng)價(jià)。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時(shí)，最差條件確實(shí)定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個(gè)使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行最差條件驗(yàn)證。在同一個(gè)工藝步驟中，使用多臺(tái)同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評(píng)估后選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。2024/3/5第三十四頁，共六十六頁。確認(rèn)和驗(yàn)證附錄對(duì)清潔驗(yàn)證的要求第四十五條當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證模式時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時(shí)，需再次進(jìn)行評(píng)價(jià)。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時(shí)，最差條件確實(shí)定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個(gè)使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行最差條件驗(yàn)證。在同一個(gè)工藝步驟中，使用多臺(tái)同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評(píng)估后選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。2024/3/5第三十五頁，共六十六頁。確認(rèn)和驗(yàn)證附錄對(duì)清潔驗(yàn)證的要求第四十六條清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。第四十七條應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和〔或〕對(duì)清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對(duì)結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時(shí)進(jìn)行取樣。企業(yè)應(yīng)當(dāng)評(píng)估取樣的方法有效性。第四十八條對(duì)于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進(jìn)行。第四十九條如無法采用清潔驗(yàn)證的方式來評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，那么產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。2024/3/5第三十六頁，共六十六頁。清潔驗(yàn)證通常會(huì)和工藝驗(yàn)證同步實(shí)施，當(dāng)然，也可以在工藝驗(yàn)證前的工藝確認(rèn)批實(shí)施，如果工藝確認(rèn)批的規(guī)模和工藝與最終的工藝驗(yàn)證批完全一致的前提下。清潔驗(yàn)證至少需要進(jìn)行三批連續(xù)的驗(yàn)證，才能算是成功的驗(yàn)證。2024/3/5第三十七頁，共六十六頁。驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)1、選定清潔的參照物〔最難清潔的物質(zhì)〕2、最難清潔部位和最難取樣部位3、殘留物允許限度4、Holdingtime的研究2024/3/5第三十八頁，共六十六頁。確定最難清潔的物質(zhì)〔參照物〕

2024/3/5第三十九頁，共六十六頁。對(duì)于單一品種，清潔驗(yàn)證時(shí)的參照物為該品種或其降解物。第四十頁，共六十六頁。2024/3/5對(duì)于共線產(chǎn)品，需要綜合考慮其：毒性在清洗溶劑中的溶解度能看出難于清洗，如對(duì)設(shè)備外表材質(zhì)有一定附著力第四十一頁，共六十六頁。2024/3/5第四十二頁，共六十六頁。2024/3/5在A組中的綜合值最大，應(yīng)選擇為參照產(chǎn)品。B因?yàn)榍鍧嶋y度大，也需要驗(yàn)證。第四十三頁，共六十六頁。確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)清洗的方法手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。2024/3/5第四十四頁，共六十六頁。最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部位2024/3/5第四十五頁，共六十六頁。如果在清潔確認(rèn)中，對(duì)最難清潔部位進(jìn)行了充分的研究，那么這個(gè)取樣點(diǎn)的選擇可以直接引用清潔確認(rèn)的結(jié)論。第四十六頁，共六十六頁。確定合格標(biāo)準(zhǔn)〔殘留量限度〕根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定2024/3/5

第四十七頁，共六十六頁。“FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能到達(dá)和可被驗(yàn)證的。〞2024/3/5第四十八頁，共六十六頁。換言之企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。從保證用藥平安出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn)2024/3/5第四十九頁，共六十六頁。目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：1.分析方法客觀能到達(dá)的靈敏度，如濃度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。2024/3/5第五十頁，共六十六頁?？梢姡鍧嶒?yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的；檢測(cè)方法的靈敏度〔10ppm〕藥品的生物活性〔1/1000〕檢查的方便性及可行性。2024/3/5第五十一頁，共六十六頁。第五十二頁，共六十六頁。第五十三頁，共六十六頁。第五十四頁，共六十六頁。第五十五頁，共六十六頁。在實(shí)施清潔驗(yàn)證時(shí)，還需要根據(jù)產(chǎn)品的不同，制定微生物限度的標(biāo)準(zhǔn)，微生物限度的標(biāo)準(zhǔn)擦拭取樣可以參照對(duì)等的潔凈區(qū)的外表微生物標(biāo)準(zhǔn)，淋洗水的標(biāo)準(zhǔn)可以對(duì)應(yīng)使用的清洗水的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于注射劑使用的原料藥，還需要考慮細(xì)菌內(nèi)毒素的測(cè)試，標(biāo)準(zhǔn)也為對(duì)等的清洗水的標(biāo)準(zhǔn)。2024/3/5第五十六頁，共六十六頁。1.概述闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員3.文件：設(shè)備清潔SOP清潔程序〔二個(gè)可能寫在一起〕取樣方法分析方法2024/3/5第五十七頁，共六十六頁。確定殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)〔限度〕取樣要求〔取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等〕HoldingTime的研究驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估2024/3/5第五十八頁，共六十六頁。HoldingTime的研究HoldingTime的研究包括兩局部的內(nèi)容：DirtyHoldingTime〔臟的保存時(shí)限〕CleaningHoldingTime〔清潔后的保存時(shí)