兒童神經(jīng)遺傳罕見病進(jìn)入疾病修正治療

2022兒童神經(jīng)遺傳罕見病進(jìn)入疾病修正治療（全文）摘要隨著診斷能力和多學(xué)科管理水平的提升，分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的快速發(fā)展，兒童神經(jīng)遺傳罕見病的診治模式正在發(fā)生改變，由基于癥狀學(xué)和綜合征診治的傳統(tǒng)模式逐漸進(jìn)入到靶向病因和致病機(jī)制的疾病修正治療模式。酶替代治療、造血干細(xì)胞移植、反義寡核苷酸技術(shù)、基因治療等技術(shù)的臨床應(yīng)用，改變了部分兒童神經(jīng)遺傳罕見病無藥可治或嚴(yán)重致殘致死的現(xiàn)狀。因此，兒童神經(jīng)?？漆t(yī)生需要改變診療的理念和模式，掌握和應(yīng)用這些新技術(shù)，領(lǐng)先的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)積極開展相關(guān)機(jī)制研究和臨床試驗(yàn)，推進(jìn)創(chuàng)新療法的研發(fā)。兒童神經(jīng)遺傳罕見病起病早、診斷難、誤診率高、缺乏特異性治療，患兒生存質(zhì)量較差，5歲內(nèi)病死率高達(dá)30%以上，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。近年來，高通量測序技術(shù)高速發(fā)展并應(yīng)用于臨床，結(jié)合不斷增加的人群遺傳變異數(shù)據(jù)，大幅度提高了病因的發(fā)現(xiàn)；人工智能面部識別技術(shù)的不斷發(fā)展，國家對罕見病的高度重視，促進(jìn)了罕見病診斷能力的提升；越來越多的兒童神經(jīng)遺傳罕見病得到精準(zhǔn)診斷。目前國內(nèi)對罕見病的識別和診斷能力不足，迫切需求兒童神經(jīng)?？漆t(yī)生更新知識，改變診療的理念和模式，要追根溯源，更加關(guān)注病因，從致病機(jī)制上去理解臨床表型，制定精準(zhǔn)的治療策略。隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的快速發(fā)展，兒童神經(jīng)遺傳罕見病的診治模式正在發(fā)生改變，由基于癥狀學(xué)和綜合征診治的傳統(tǒng)模式逐漸進(jìn)入到靶向病因和致病機(jī)制的疾病修正治療(disease-modifyingtreatment,DMT)模式。DMT是一類能夠預(yù)防或減緩疾病進(jìn)程的治療，但不僅限于疾病潛在的病理生理、自然病程，也包括疾病癥狀如嚴(yán)重程度、發(fā)育里程碑、功能、行為、生活質(zhì)量等的改善。目前，基于致病機(jī)制的靶向治療、酶替代治療(enzymereplacementtherapy，ERT)、造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantationHSCT)和基因治療技術(shù)的臨床應(yīng)用，改變了部分兒童神經(jīng)遺傳罕見病無藥可治或者嚴(yán)重致殘致死的現(xiàn)狀。近年來，我國一系列政策措施的出臺，有力地推動了罕見病藥品研發(fā)。多家專注罕見病藥物研發(fā)的本土企業(yè)迅速成長，助力我國兒童神經(jīng)遺傳罕見病的DMT進(jìn)入了高速發(fā)展的時(shí)代。一、特殊飲食、輔因子或輔酶、微量元素和底物抑制劑是經(jīng)濟(jì)有效的DMT策略盡管大家對ERT和基因治療給予了很大的關(guān)注，但由于可及性等問題，臨床上多數(shù)有效DMT策略還是基于特殊飲食、補(bǔ)充維生素、輔因子或輔酶、微量元素和底物抑制劑治療。這些治療方法無創(chuàng)、相對經(jīng)濟(jì)而且部分效果驚人，可廣泛使用。機(jī)制靶向的mTOR信號通路抑制劑在結(jié)節(jié)性硬化癥等的治療中也取得較好效果。兒童神經(jīng)遺傳代謝病是由于基因缺陷影響分子的合成或分解，導(dǎo)致有害物質(zhì)貯積、細(xì)胞內(nèi)過程所需的能量和(或)多種重要底物缺乏，通過補(bǔ)充缺乏的物質(zhì)，抑制毒性分子產(chǎn)生，清除累積的毒性物質(zhì)，可以顯著改善或延緩這類患兒的精神運(yùn)動或認(rèn)知功能、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。適應(yīng)證包括先天性糖基化病、線粒體病、遺傳性氨基酸、脂質(zhì)、碳水化合物、微量元素和金屬代謝缺陷、遺傳性維生素或輔因子代謝病、遺傳性內(nèi)分泌疾病、遺傳性神經(jīng)遞質(zhì)病等。部分患兒通過接受及時(shí)和持續(xù)的治療可以過著幾乎正常的生活，早期低苯丙氨酸飲食治療經(jīng)典型苯丙酮尿癥，生酮飲食治療葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1缺乏癥就是極好的例子。但療效的差異取決于治療時(shí)機(jī)、疾病類型、表型嚴(yán)重程度、共患病以及其他未知因素。因此，未來需要普及這些可治療的兒童神經(jīng)遺傳代謝病的篩查，對于考慮遺傳代謝病因的全面發(fā)育遲緩、智力發(fā)育障礙、癲癇性腦病，早期識別和干預(yù)最終有望改善患兒的預(yù)后。二、ERT是一種安全有效的DMT策略對于酶缺失或缺陷的疾病，ERT用于調(diào)節(jié)細(xì)胞外靶點(diǎn)并替代功能障礙的循環(huán)蛋白，已有11種針對溶酶體病的ERT被批準(zhǔn)，分別為戈謝病、法布雷病、黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）（1、11、IVa、VI和VII型）、龐貝病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（沃爾曼?。?、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥2型和甘露糖苷貯積癥，部分產(chǎn)品已在中國上市。除了溶酶體病外，其他罕見病如人a1-抗胰蛋白酶缺陷、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷障礙、苯丙酮尿癥等疾病的ERT也已被批準(zhǔn)上市。ERT的臨床應(yīng)用有30年的歷史，安全性較好，酶遞送是受體介導(dǎo)的和劑量依賴性的，如果在疾病早期，以正確的劑量遞送到正確的組織和細(xì)胞則治療非常有效，如I型戈謝病，其酶表面上的甘露糖分子有助于酶進(jìn)入巨噬細(xì)胞。但其他溶酶體病如黏多糖病、法布雷病和龐貝病，因?yàn)椴±淼孜镆讯逊e在表達(dá)低水平甘露糖受體的細(xì)胞中，臨床療效受到限制；對于肌肉、心臟瓣膜和角膜等血供較少的組織中，則需要遞送更高劑量的酶。此外，ERT不能治愈疾病，需要定期輸注。ERT不能透過血腦屏障，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主的患兒獲益相對較小。未來ERT臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)的評估越來越重要，僅使用亞臨床參數(shù)評估療效是不夠的，而是要用臨床結(jié)局來評估效果。因此，多學(xué)科管理才能事半功倍，真正改善此類患兒的預(yù)后。三、細(xì)胞治療需要準(zhǔn)確把握移植指征HSCT在血液腫瘤性疾病中的療效和安全性已經(jīng)得到了肯定，在兒童神經(jīng)遺傳罕見病中的應(yīng)用起步相對較晚，很多醫(yī)生不清楚移植指征，導(dǎo)致部分患兒喪失治療時(shí)機(jī)。應(yīng)用較多的是異基因（allo）-HSCT，在遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、溶酶體病中開展。針對兒童神經(jīng)遺傳罕見病HSCT治療的挑戰(zhàn)，不是移植技術(shù)的問題，而是對移植指征、移植時(shí)機(jī)的把握以及移植后的隨訪管理。不同疾病，相同疾病不同臨床亞型的移植指征均存在差異。例如，針對MSP，HSCT為＜2.5歲MPSI型重型患兒首選治療；對于》2.5歲MPSI型以及MPSI型非重癥型、II、IV、VI、VII型有效；MPSIII型（以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主）可能無效。在X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-linkedadrenoleukodystrophy，ALD）的治療中，目前提倡用于早期兒童腦型患者(Loes評分0.5~9.0,特定神經(jīng)功能量表＜1),可穩(wěn)定病情，延緩疾病進(jìn)展，不建議對無癥狀兒童、非腦型ALD、晚期ALD進(jìn)行移植。對于Krabbe病和異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良則推薦在癥狀前或者早期移植。而移植適應(yīng)證不是絕對不變的，要綜合最佳的預(yù)后和針對生命個(gè)體和家庭需求作出決策，也需要臨床工作者不斷探索。除了allo-HSCT之外，胚胎干細(xì)胞移植、人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞移植、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植也有相關(guān)研究。隨著基因編輯技術(shù)的飛速進(jìn)步，利用CRISPR-Cas9技術(shù)對患兒來源造血干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，再將激活后的干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，成為細(xì)胞基因治療的一個(gè)熱點(diǎn)。四、基因治療是兒童神經(jīng)遺傳罕見病有前景的治療方法之一基因治療有別于傳統(tǒng)靶向分子機(jī)制的治療策略，其通過載體將外源基因(或基因編輯工具)導(dǎo)入靶細(xì)胞或組織，從而替代、補(bǔ)償、阻斷、修正、增加或敲除特定基因以發(fā)揮治療作用，可能是改善神經(jīng)遺傳罕見病患兒預(yù)后的最終手段之一?；赗NA治療的反義寡核苷酸類產(chǎn)品不改變?nèi)梭w內(nèi)基因的DNA，可以最大程度上避免治療的不安全性因素遺傳給下一代或在人群中傳播，免疫排異小，安全性相對比較高，但不具備治愈作用并需要長期用藥。已經(jīng)上市的有治療脊髓性肌萎縮癥(spinalmuscularatrophy，SMA)的諾西那生；治療杜氏型肌營養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy，DMD)的外顯子跳躍產(chǎn)品；治療Dravet綜合征的STK-1正在I或II期臨床試驗(yàn)中。而基于工具酶的基因編輯技術(shù)(如CRISPR-Cas、TALEN、ZFN等)可能是未來解決遺傳病強(qiáng)有效的手段之一，但由于技術(shù)瓶頸和倫理問題，尚無產(chǎn)品上市。以腺相關(guān)病毒(adeno-associatedvirus,AAV)為載體的基因治療在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出的安全性和長期有效性，有望從根本上改變治療模式，甚至一次性治愈兒童神經(jīng)遺傳罕見病。在SMA、DMD等兒童神經(jīng)肌肉病中有了突破性的進(jìn)展。在龐貝病、MPS、神經(jīng)元蠟樣脂褐素沉積癥、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、法布雷病、戈謝病、癲癇腦病中開展了多項(xiàng)臨床研究，尚無相關(guān)基因治療產(chǎn)品上市。我國在兒童神經(jīng)遺傳罕見病的病因診斷和DMT方面的研究與發(fā)達(dá)國家相比起步較晚，仍存在一定的差距。雖然中國成為全球基因治療藥物臨床試驗(yàn)注冊熱點(diǎn)國家，更多國內(nèi)外公司已將中國作為推出其原研產(chǎn)品的首發(fā)市場，但目前中國尚無自主研發(fā)的基因治療產(chǎn)品上市。近年來，由于國家支持，創(chuàng)新研發(fā)的動力和激勵(lì)政策的不斷完善，在中國開展的基因治療注冊性研究者發(fā)起的臨床研究(investigatorinitiatedtriaiT)數(shù)已經(jīng)躍居為全球第2位，多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)和申報(bào)注冊上市階段。國內(nèi)自主研發(fā)的SMN1基因增補(bǔ)治療EXG1-307注射液被批準(zhǔn)進(jìn)入注冊臨床試驗(yàn)。針對嬰兒型龐貝病的AAV基因療法GC301國內(nèi)完成首例受試者給藥?；贏AV載體的治療Menkes病的產(chǎn)品開啟了IIT成為全球首個(gè)用于治療Menkes病的候選基因產(chǎn)品。長期以來，國內(nèi)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的能力不夠，具有國際水平的臨床轉(zhuǎn)化研究團(tuán)隊(duì)較少。因此，應(yīng)加強(qiáng)國際交流，國內(nèi)多中心合作，國內(nèi)領(lǐng)先的研究團(tuán)隊(duì)與企業(yè)緊密攜手；積極開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)和轉(zhuǎn)化，推進(jìn)基因治療原研產(chǎn)品的研發(fā)與上市，從而提高我國在生命科學(xué)領(lǐng)域中的核心競爭力。五、挑戰(zhàn)與機(jī)遇作為新的治療方法，如何提高ERT透過血腦屏障的能力和穩(wěn)定性，使基于AAV載體介導(dǎo)的基因治療安全、穩(wěn)定表達(dá)，并有效實(shí)現(xiàn)靶向組織器官的特異性，還有基因編輯技術(shù)安全性和倫理等問題，都是推進(jìn)未來DMT在臨床中廣泛應(yīng)用亟待解決的問題