壓力、腸道菌群和抑郁癥

2022壓力、腸道菌群和抑郁癥（全文）近十幾年來，科學(xué)家、研究人員、媒體和普通大眾開始對“腦-腸-微生物軸”這一新興概念感到興奮，他們專注于腸道菌群的改變?nèi)绾巫韵露系卮龠M(jìn)腦部疾病的發(fā)生。其實，腦-腸-微生物軸中的信號傳遞是循環(huán)的，信號在多個反饋循環(huán)中沿著兩條主要途徑傳遞：從腸道和腸道微生物到大腦自下而上的交流以及從大腦到腸道和腸道微生物的自上而下的交流。這種雙向交流深刻地影響著腸道和大腦的健康。慢性壓力和腦-腸-微生物軸正如現(xiàn)代生活方式促進(jìn)了腸道和腸道微生物之間不匹配一樣，它們也在大腦水平上促進(jìn)了類似的差異，產(chǎn)生了另一種不匹配，那就是我們古老的壓力反應(yīng)系統(tǒng)和現(xiàn)代社會數(shù)量空前的、通常不會危及生命的壓力之間的不匹配。我們的神經(jīng)系統(tǒng)偶爾會因緊急的、危及生命的危險而觸發(fā)“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)，這曾經(jīng)讓我們的祖先躲避了被捕食的危險，對于人類的生存至關(guān)重要，但是如今，這種反應(yīng)往往是由不太嚴(yán)重的威脅所觸發(fā)的。這種高水平的感知生理壓力和慢性焦慮已經(jīng)產(chǎn)生了嚴(yán)重的后果，比如破壞了腦-腸-微生物軸的關(guān)鍵信號傳遞。有許多充分的證據(jù)表明，急性和慢性壓力會對腦-腸-微生物軸產(chǎn)生影響。釋放到腸道的去甲腎上腺素等壓力介質(zhì)可以激活微生物基因，增加細(xì)菌與腸道免疫系統(tǒng)的接觸。壓力也會改變整個腸道的收縮和蠕動，影響食物通過腸道的時間，進(jìn)而影響微生物的棲息地和食物供應(yīng)。此外，壓力還會增加腸道滲透性，造成眾所周知的“腸漏”，這可能導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)的低度激活。過去我們把腸道健康的變化單純歸因于不健康的飲食，但是很明顯，它也可能在一定程度上受到大腦向腸道發(fā)送的慢性壓力信號所引起，這些信號會改變腸道微生物信號分子，然后向大腦發(fā)送警報反饋。復(fù)雜的大腦疾病不能用單一的因素來解釋，而是需要更全面的網(wǎng)絡(luò)科學(xué)視角，長期的壓力和焦慮，加上不健康的飲食和缺乏有規(guī)律的運動，會對腸道健康產(chǎn)生協(xié)同的有害影響。腸道微生物和抑郁癥關(guān)于腸道菌群影響大腦健康的研究在很大程度上是基于動物研究的結(jié)果，比如那些完全不攜帶任何腸道微生物的“無菌”小鼠，它們會表現(xiàn)出異常的情緒行為以及學(xué)習(xí)和記憶缺陷。這些令人大開眼界的研究證實，大腦從腸道及其腸道菌群接收到的信號可以調(diào)節(jié)大腦功能和行為。那么，腸道微生物數(shù)量、多樣性或功能的變化是否與重度抑郁癥有某種聯(lián)系呢？近年來，研究人員進(jìn)行了一系列有意思的實驗，研究人員將抑郁癥患者的糞便轉(zhuǎn)移到無菌老鼠或抗生素清除腸道細(xì)菌的老鼠體內(nèi)，目的是為了證明在抑郁患者中發(fā)現(xiàn)的腸道菌群的改變是否是他們情緒下降的直接原因。結(jié)果很有意思，這些接受了糞菌移植的老鼠會開始表現(xiàn)出抑郁樣的行為。這樣的實驗明確證明人類糞便微生物及其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移可以改變老鼠行為和大腦生物化學(xué)。2016年，另外兩個實驗進(jìn)一步證實了這一發(fā)現(xiàn)。一項是由來自我國重慶多個科學(xué)機(jī)構(gòu)的研究人員合作完成的，另一項是由愛爾蘭科克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)的。研究人員將重度抑郁癥患者的糞便轉(zhuǎn)移到無菌小鼠（我國的研究）和抗生素清除腸道細(xì)菌的大鼠（愛爾蘭的研究）中。在這兩個實驗中，接受糞便移植的動物也同樣都表現(xiàn)出類似抑郁的行為，也就是說，它們的行為反映了人類抑郁癥的特征。此外，這些老鼠表現(xiàn)出與抑郁癥患者一樣的腸道菌群紊亂。這兩項研究都表明，抑郁癥患者腸道中的某些微生物及其代謝物，比如色氨酸代謝物犬尿氨酸，會影響小鼠的行為舉止，產(chǎn)生焦慮的行為和大腦功能。然而，我們需要知道的是，從實驗室小鼠的研究中，我們能轉(zhuǎn)化的信息是有限的。老鼠和人類之間的差別太大了。實驗室的老鼠是近親繁殖的，這使得它們在基因上無法區(qū)分。它們都在相同的條件下長大，吃著相同的食物，生活在相同的溫度下，經(jīng)歷相同的早期生活環(huán)境。重要的是，人類大腦的復(fù)雜性及其在產(chǎn)生情感方面的作用與老鼠大腦截然不同。盡管如此，許多研究人員仍然試圖尋找一種普遍的“抑郁癥微生物特征”，即可能與人類抑郁癥有關(guān)的腸道菌群及其產(chǎn)生的特定代謝物。2015年，浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，僅僅根據(jù)研究對象的腸道菌群組成就可以將抑郁者或非抑郁者區(qū)分開來。更具體地說，當(dāng)研究人員將46名診斷為重度抑郁癥的患者和30名沒有抑郁癥的健康對照者的糞便樣本中的微生物進(jìn)行比較時，他們發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的擬桿菌門、變形菌門和放線菌門細(xì)菌數(shù)量較多，但是棲糞桿菌屬的細(xì)菌較少，這是隸屬于厚壁菌門的一個細(xì)菌屬。厚壁菌門豐富高被認(rèn)為是腸道健康的標(biāo)志，也與抗炎特性有關(guān)，生活在非洲坦桑尼亞的原始狩獵部落的哈扎人就是如此。研究人員也發(fā)現(xiàn)，糞便中這些有益微生物越多，患者的抑郁程度就越低。然而，其它研究將抑郁癥患者和健康對照的腸道菌群組成進(jìn)行比較，得出了不同的、有時甚至矛盾的結(jié)論。例如，其中一項研究報告了抑郁癥患者擬桿菌門減少，這與浙江大學(xué)報告的結(jié)果相反。這可能是因為參與這些研究的人群在基因、環(huán)境和微生物方面各不相同，更不用說他們有不同的飲食和廣泛的生活經(jīng)歷。換句話說，研究人員還無法找到一種普遍的抑郁癥微生物特征可以證明特定的腸道微生物及代謝物與抑郁之間存在直接聯(lián)系。腸道微生物在代謝食物成分時產(chǎn)生的一些信號分子，比如膽汁酸和激素，可能與抑郁癥有關(guān)。然而，只有當(dāng)我們能夠完全理解這些化合物如何影響腦-腸-微生物軸的功能時，這些研究得出的結(jié)果才有意義。我們已經(jīng)知道，由腸道微生物直接產(chǎn)生的數(shù)以千計的這樣的分子，以及來自微生物與腸道相關(guān)免疫系統(tǒng)相互作用的許多炎癥介質(zhì)，都參與了這個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的交流。對神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的研究采用了這種系統(tǒng)方法，并取得了非凡的發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)5-羥色胺是在腸道菌群的幫助下產(chǎn)生的，但也有少量5羥色胺可以由大腦獨立產(chǎn)生。眾所周知，5-羥色胺在睡眠調(diào)節(jié)、疼痛敏感、食欲和其它重要功能中起著重要作用，它也與一些腦部疾病有關(guān)，特別是抑郁癥和自閉癥。在腸道中，5-羥色胺有助于調(diào)節(jié)腸道運動和分泌。必需氨基酸色氨酸、腸道5-羥色胺以及另外兩種神經(jīng)活性色氨酸代謝物犬尿氨酸和吲哚，是腦-腸-微生物軸中研究最廣泛的信號分子。盡管5-羥色胺在微調(diào)大腦功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但只有不到5%的5-羥色胺在大腦中產(chǎn)生并儲存。腦干神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了少量的這種物質(zhì)，這些細(xì)胞可以向大腦的所有區(qū)域發(fā)送上行投射，也可以向脊髓發(fā)送下行投射，因此，它對神經(jīng)活動和行為有廣泛的影響。它的影響在我們的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中占主導(dǎo)地位，因此有助于調(diào)節(jié)我們的情緒。這也是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）發(fā)揮作用的前提，SSRIs是一種抗抑郁藥物，被認(rèn)為是治療抑郁癥最有效的藥物干預(yù)手段之一。SSRI類藥物就是為了增加大腦不同區(qū)域的5-羥色胺的濃度。我們身體中的其它95%的5-羥色胺是由腸道內(nèi)壁上一種被稱為腸嗜鉻細(xì)胞（ECCs）的特殊細(xì)胞分泌的，它就是5-羥色胺的倉庫。當(dāng)受到微生物或腸道內(nèi)容物的刺激時，腸嗜鉻細(xì)胞會在腸壁分泌5-羥色胺，它可以分泌到感覺神經(jīng)末梢，也可以進(jìn)入循環(huán)以及進(jìn)入腸腔。但是，5-羥色胺無法通過血腦屏障。然而，腸道中釋放的5-羥色胺卻可以對大腦功能有重要影響，因為它的重要目標(biāo)是迷走神經(jīng)的感覺末梢。當(dāng)受到刺激時，它們會向大腦中的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生長距離的迷走神經(jīng)信號，因此腸道的5-羥色胺能夠以這種方式向大腦發(fā)送信號。我們的腸道微生物可以對我們所吃的食物做出反應(yīng)，從而影響腸道中5-羥色胺的合成和分泌，因此，這些微生物的活動可能對大腦和我們的許多重要功能產(chǎn)生重要影響，比如疼痛敏感性、睡眠和食欲等。我們所吃的食物、腸道微生物和腸道之間的交流是雙向的。腸道微生物為腸嗜鉻細(xì)胞中5-羥色胺的產(chǎn)生提供了重要的刺激，部分5-羥色胺被分泌到腸腔，在那里它可以影響腸道微生物。最近的研究表明，這種分泌到腸腔內(nèi)的5-羥色胺在腸道菌群和腸道細(xì)胞之間扮演著重要的中介角色。為了更好地理解微生物在調(diào)節(jié)5-羥色胺和其它色氨酸代謝產(chǎn)物中的作用，研究人員對無菌小鼠和正常小鼠進(jìn)行了比較。在一項這樣的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)無菌小鼠血液循環(huán)中的5-羥色胺含量僅為擁有正常菌群的小鼠5-羥色胺含量的一半。此外，正常小鼠中較高的5-羥色胺濃度伴隨著5-羥色胺產(chǎn)生所必需的基因的豐富表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)證明，某些腸道微生物可以調(diào)節(jié)5-羥色胺的合成以及腦-腸-微生物網(wǎng)絡(luò)中的5-羥色胺信號傳遞。加州大學(xué)洛杉磯分校的ElaineHsiao博士通過一系列精巧的實驗，證明了短鏈脂肪酸（腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的代謝物）和次級膽汁酸負(fù)責(zé)腸嗜鉻細(xì)胞中近一半的5-羥色胺的合成。這是通過微生物對腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)的一種特殊酶的刺激實現(xiàn)的，這種酶負(fù)責(zé)將食物中的色氨酸代謝成5-羥色胺的第一步。根據(jù)Hsiao博士的研究發(fā)現(xiàn)，微生物接觸到的色氨酸越多，它們刺激腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生的5-羥色胺就越多。換句話說，我們給腸道微生物提供的富含膳食纖維和色氨酸的食物越多，它們刺激腸道5-羥色胺的分泌就越多，可對全身提供廣泛的好處。這還只是故事的一部分，Hsiao博士最近的研究揭示，微生物本身也會受到它們所刺激分泌的5-羥色胺的影響。Hsiao發(fā)現(xiàn)，某些微生物的細(xì)胞膜上有一種分子，與血小板和腦細(xì)胞細(xì)胞膜上的分子非常相似，這種分子能使這些細(xì)胞吸收5-羥色胺。這種5-羥色胺轉(zhuǎn)運體與大腦中的神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的分子是相同的，它也是SSRI類抗抑郁藥的靶點，比如西酞普蘭和百憂解。換句話說，腸嗜鉻細(xì)胞釋放到腸腔的5-羥色胺可以被微生物吸收，改變它們的行為。雖然微生物吸收5-羥色胺對我們的健康的影響仍然是未知的，但有人猜測，抗抑郁藥可能不僅作用于大腦，還可能通過增加腸腔內(nèi)5-羥色胺的水平，影響腸嗜鉻細(xì)胞和微生物之間的交流。腸道中5-羥色胺水平的增加可能不僅在服用SSRIs的患者報告的常見胃腸道副作用中發(fā)揮作用，也可能在抗抑郁藥物治療的一些獨特的臨床特征中發(fā)揮作用。例如，腸道菌群的差異以及飲食的差異，可能是一個人對這組藥物的反應(yīng)和副作用的差異的基礎(chǔ)。此外，腸道微生物參與5-羥色胺生理學(xué)，那么飲食干預(yù)作為藥物的補(bǔ)充，對抑郁癥患者具有有益作用?？茖W(xué)表明，腸道菌群不僅在刺激腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-羥色胺方面起著關(guān)鍵作用，而且在色氨酸分解為神經(jīng)活性分子方面的作用更為廣泛。其中一種與大腦功能和腦部疾病直接相關(guān)的色氨酸代謝物是犬尿氨酸。在胃腸道中，犬尿氨酸是由吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）的作用下由色氨酸合成的。這種基于腸道的酶以及相關(guān)的犬尿氨酸產(chǎn)生在很大程度上受到腸道健康和某些微生物活動的影響。厚壁菌門中的一類微生物在調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞中5-羥色胺的合成方面起著至關(guān)重要的作用，但乳酸桿菌決定了多少色氨酸被轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸。雖然我們很多人都熟悉色氨酸和“快樂分子”5-羥色胺，但可能很少有人知道犬尿氨酸，它在慢性壓力對我們的身體和大腦的影響中發(fā)揮著同樣重要但是相反的作用。大量的科學(xué)研究都發(fā)現(xiàn)，多種腦部疾病中都存在犬尿氨酸失調(diào)，包括抑郁癥和阿爾茨海默病。例如，在小鼠、大鼠、靈長類動物和人類中都已證明，慢性壓力會減少乳酸桿菌的相對豐度。在大鼠中，研究表明這種減少會降低動物將色氨酸分解為5-羥色胺的能力。慢性壓力伴隨著IDO酶的增加，這會導(dǎo)致犬尿氨酸的增加，與5-羥色胺不同，犬尿氨酸可以自由地從血液進(jìn)入大腦。大腦中犬尿氨酸增加的一些最重要的影響是神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性病變，這與某些形式的抑郁癥和阿爾茨海默病有關(guān)。此外，由于犬尿氨酸會與色氨酸競爭穿過血腦屏障，腸道中產(chǎn)生的犬尿氨酸越多，大腦中用于制造5-羥色胺的色氨酸就越少。犬尿氨酸與5-羥色胺比值的增加與阿爾茨海默病和某些形式的抑郁癥有關(guān)。因此，減少慢性壓力和改變飲食習(xí)慣，以調(diào)節(jié)腸道菌群組成和功能，可能會減少轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的色氨酸的數(shù)量，從而將平衡轉(zhuǎn)向5-羥色胺的合成方向，這可能也對于一些腦部疾病的治療具有有益作用。雖然膳食色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺和犬尿氨酸的代謝是由腸道細(xì)胞完成并由微生物調(diào)節(jié)的，但只有腸道微生物本身能夠?qū)⑸彼岽x為另一組代謝物，那就是吲哚類化合物，它們在人體和大腦中也具有廣泛的功能。例如，有的吲哚代謝物被證明可能有助于調(diào)節(jié)影響我們食欲的大腦網(wǎng)絡(luò)；而另一種代謝物硫酸吲哚酚可能在自閉癥、阿爾茨海默病和抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮作用。因此，由腸道微生物調(diào)節(jié)或產(chǎn)生的色氨酸代謝物，在我們的腦-腸-微生物軸中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，不健康的飲食和/或長期的壓力都可能導(dǎo)致這個復(fù)雜的通信系統(tǒng)發(fā)生變化。壓力對抑郁癥的強(qiáng)化作用在腦部疾病中，包括抑郁癥、帕金森病、阿爾茨海默病和自閉癥，患者以一種健康和適應(yīng)性的方式與世界互動的能力受到損害，這意味著他們經(jīng)歷著一種長期激活的應(yīng)激反應(yīng)。例如，隨著認(rèn)知能力的下降，人們會一次又一次地意識到他們的大腦和記憶正在衰退，從而產(chǎn)生焦慮；在自閉癥中，人際交往和社交技能受損以及由此產(chǎn)生的孤獨感會導(dǎo)致壓力；在抑郁癥中，遺傳和表觀遺傳因素的相互作用使人們對壓力反應(yīng)過度，使他們在兒童時期更容易患上焦慮癥，這反過來又使他們在以后的生活中更有可能患上抑郁癥。事實上，一些證據(jù)表明，一個人的焦慮開始得越早，抑郁就越有可能隨之而來。這種“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)的持續(xù)參與以及隨之而來的恐懼反應(yīng)，會給腦-腸-微生物軸自上而下的帶來了額外的負(fù)擔(dān)，這反過來又會影響腸道，導(dǎo)致腸道菌群的不利變化，例如產(chǎn)色氨酸代謝物犬尿氨酸和吲哚的細(xì)菌數(shù)量增加，從而增加了低度免疫激活。這些轉(zhuǎn)變通過代謝物、免疫介質(zhì)和迷走神經(jīng)活動等信號傳遞回大腦，加強(qiáng)并延續(xù)原有的大腦功能紊亂，甚至可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的大腦變化。這種惡性循環(huán)會一直