阿爾默茨海默病AD藥物研發(fā)綜述

一、阿爾茨海默氏病AD疾病介紹AD，Alzheimer'sdisease，即阿爾茨海默病癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦內(nèi)側(cè)顳葉和新皮質(zhì)區(qū)域中淀粉樣蛋白-β肽A形成的神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，臨床表現(xiàn)為緩慢進展的認(rèn)知和行為障礙，如記憶喪失、判斷力下降、情緒性格和行為改變、意識混亂、溝通和說話困難等。阿爾茨海默病癥AD的發(fā)現(xiàn)最早可追溯于1906年，AloisAlzheimer接診了一位“神秘疾病”并伴有癡呆癥狀而患者，通過檢查發(fā)現(xiàn)其大腦存在淀粉樣斑塊和纏結(jié)的纖維束。此后這便成為阿爾茨海默病AD診斷的標(biāo)志。阿爾茨海默病癥AD是最常見的癡呆癥，占病例的60-70%，其余的還有血管性癡呆（17%）、VaD和AD混合（10%）、路易體DLB癡呆（4%）、額顳葉癡呆FTD（2%）及其它癡呆3%。圖1：健康大腦和阿爾茨海默病(AD)大腦

的大腦和神經(jīng)元的生理結(jié)構(gòu)二、發(fā)病率及市場規(guī)模據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球目前有約5500萬阿爾茨海默病患者，預(yù)計2030年這一數(shù)字將增加到7800萬人，2050年將增加到1.39億人。與癡呆癥相關(guān)的費用預(yù)計增加一倍以上，從2019年的每年1.3萬億美元增加到2030年的2.8萬億美元。阿爾茨海默病AD已成為一個日益嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，給社會和家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟和疾病負(fù)擔(dān)。GlobalData數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計八個主要市場（美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本和中國）的阿爾茨海默病AD市場將以20%的復(fù)合年增長率強勁增長，從2020年的22億美元增至2030年的137億美元。中國AD患病人數(shù)約占全球數(shù)量的四分之一。據(jù)《中國阿爾茨海默病報告2021》顯示，中國阿爾茨海默病AD患者人數(shù)已超1300萬，發(fā)病率還將隨著老齡化趨勢加劇而不斷增加，2035年預(yù)計超過1600萬人，2050或?qū)⒊?000萬人，目前已躋身于我國五大死因之列。我國阿爾茨海默病AD經(jīng)濟負(fù)擔(dān)則達到1.6萬億元每年。三、阿爾茨海默病AD治療藥物目前阿爾茨海默病AD全球已批準(zhǔn)的藥物分為兩類。第一類為改變早期阿爾茨海默病患者疾病進展藥物，此類藥物通過追蹤疾病過程的基礎(chǔ)生物學(xué)來減緩疾病進展，目的是減緩阿爾茨海默病患者記憶力、思維力以及功能的衰退。阿杜那單抗Aducanumab、侖卡奈單抗Lecanemab是其典型代表。1.阿杜那單抗Aducanumab阿杜那單抗Aducanumab是一種抗淀粉樣蛋白抗體靜脈輸注療法，每月進行一次。已獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療早期阿爾茨海默氏病，包括患有輕度認(rèn)知障礙或因阿爾茨海默氏病而患有輕度癡呆癥且已確認(rèn)大腦中β-淀粉樣蛋白升高的患者。阿杜那單抗Aducanumab是第一個證明從大腦中去除β-淀粉樣蛋白可減少早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能下降的療法。但因其上市是基于腦內(nèi)淀粉樣斑塊清除這一替代終點，不是CDR-SB等癡呆評定量表，引發(fā)了強烈的爭議，美國多地衛(wèi)生系統(tǒng)、醫(yī)療機構(gòu)拒絕使用該藥，2022年這款藥物的全年銷售額僅為480萬美元，制造商(Biogen)計劃于2024年停產(chǎn)?？沟矸蹣拥鞍鬃饔脵C制2.侖卡奈單抗Lecanemab侖卡奈單抗Lecanemab每兩周給藥一次，目前已獲得FDA的完全批準(zhǔn)，用于治療早期阿爾茨海默病，包括患有輕度認(rèn)知障礙或因阿爾茨海默病而患有輕度癡呆癥且已證實大腦中β-淀粉樣蛋白升高的患者。目前尚無關(guān)于在疾病早期或晚期開始治療的安全性或有效性數(shù)據(jù)。Lecanemab是第二種證明從大腦中去除β-淀粉樣蛋白可減少早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能下降的療法。第二類為可以暫時緩解阿爾茨海默病癡呆癥某些癥狀（記憶和思維）的藥物。隨著阿爾茨海默病的進展，腦細胞死亡，細胞之間的連接丟失，導(dǎo)致認(rèn)知癥狀惡化。雖然這些藥物不能阻止阿爾茨海默病對腦細胞造成的損害，但可以通過影響某些參與大腦神經(jīng)細胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，在有限的時間內(nèi)幫助減輕或穩(wěn)定癥狀。圖片來源：網(wǎng)絡(luò)1.膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑用于治療與記憶、思維、語言、判斷和其他思維過程相關(guān)的癥狀。這些藥物可防止乙酰膽堿的分解，乙酰膽堿是一種對記憶和學(xué)習(xí)很重要的化學(xué)信使。這些藥物支持神經(jīng)細胞之間的通訊。最常用的膽堿酯酶抑制劑是多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏。雖然耐受性良好，但通常出現(xiàn)包括惡心、嘔吐、食欲不振和排便頻率增加等副作用。多奈哌齊（Donepezil）是第二代AChEI，被認(rèn)為是AD治療的主導(dǎo)藥物。多奈哌齊可逆地與乙酰膽堿酯酶結(jié)合并抑制乙酰膽堿水解，從而導(dǎo)致突觸處的乙酰膽堿濃度更高。該藥物耐受性良好，具有與胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的輕微且短暫的膽堿能副作用。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)鹽酸多奈哌齊仿制藥過評企業(yè)12家，2022年全國醫(yī)院終端銷售額3.8億元，比最高值2019年9.68億元下降67.43%。國內(nèi)鹽酸多奈哌齊市場集中度較高，衛(wèi)材公司2022年市占率達60%，其次為浙江華海藥業(yè)20.79%及植恩生物15.53%。圖片來源：藥融云數(shù)據(jù)庫2.谷氨酸調(diào)節(jié)劑谷氨酸調(diào)節(jié)劑用于改善記憶、注意力、推理、語言和執(zhí)行簡單任務(wù)的能力。這種藥物通過調(diào)節(jié)谷氨酸的活性發(fā)揮作用，谷氨酸是一種不同的化學(xué)信使，有助于大腦處理信息。如美金剛，其副作用包括頭痛、便秘、意識混亂和頭暈。美金剛是NMDAR的低親和力非競爭性拮抗劑，可防止參與AD病例神經(jīng)毒性的谷氨酰胺能系統(tǒng)過度激活。美金剛單獨或與AChEI聯(lián)合用于治療中度至重度AD。該藥物安全且耐受性良好，它阻斷興奮性受體而不干擾正常的突觸傳遞，因為美金剛的親和力低，它被高濃度的谷氨酸迅速從NMDAR上取代，從而避免了長時間的阻斷。

圖片來源：藥融咨詢整理四、阿爾茨海默病AD研發(fā)動態(tài)藥融咨詢專業(yè)報告指出：全球研發(fā)較為熱門，存在多個藥物類型涉及多個靶點，但整體藥物開發(fā)失敗率較高。AD發(fā)病機制目前仍在探索中，但Aβ(β-amyloidpeptides)作為AD發(fā)病過程中的核心因子位列第一，目前Aβ、Tau、ACHE、NMDAR是研發(fā)最為熱門的四個靶點且有藥物已獲批上市，但眾多早期藥物選擇其它靶點且均處于早期階段，目前整體AD的藥物開發(fā)難度依舊較高，AD藥物失敗率超過60%。圖片來源：藥融咨詢報告AD是CNS最熱門的治療領(lǐng)域，頭部企業(yè)較為集中且多個重磅藥物均已上市多年，如靈北美金剛胺2000年獲批、衛(wèi)材多奈哌齊1997年獲批、諾華卡巴拉汀1997年獲批、Sopharma加蘭他敏2000年獲批，頭部企業(yè)將面臨挑戰(zhàn)。在中國多個企業(yè)已布局AD。如海正藥業(yè)AD-35和先聲藥業(yè)PQ912已進入臨床二期階段，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的抗Aβ單克隆抗體SHR-1707注射液，已完成了Ⅰ期臨床頭例患者入組及給藥。除此之外，綠谷制藥、華海藥業(yè)、植恩生物、海