食管癌臨床治療實(shí)踐研究進(jìn)展

2022食管癌臨床治療實(shí)踐研究進(jìn)展（全文）我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，2020年我國(guó)有約32萬食管癌新發(fā)病例。無論食管鱗癌（ESCC）還是食管腺癌（EAC），近10年來治療進(jìn)展甚微。2021年是食管癌治療的豐收年，這些具有顯著臨床意義的治療進(jìn)展將如何改變臨床實(shí)踐？局部進(jìn)展期食管癌患者新輔助放化療后輔助治療研究-CheckMate-5772021年以前，對(duì)于接受過新輔助放化療及手術(shù)治療后，仍有病理殘留的患者沒有術(shù)后輔助治療選擇。通過改變術(shù)前/圍手術(shù)期治療，傳統(tǒng)治療方式取得了一定的療效進(jìn)步，但僅有部分患者獲益。CheckMate-577是一項(xiàng)全球性、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，入組新輔助放化療沒有達(dá)到病理完全緩解的食管或胃食管交界性癌患者，在術(shù)后隨機(jī)給予nivolumab或安慰劑進(jìn)行1年的輔助治療。兩組中位無病生存時(shí)間（DFS）分別為22.4個(gè)月及11.0個(gè)月（HR0.69，p<0.1）研究中納入了較多的高危患者（nivolumab組57%的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性，56%的患者ypT3/4），研究證實(shí)nivolumab術(shù)后輔助治療可以令患者持續(xù)獲益且無論患者的組織類型、PD-L1表達(dá)狀態(tài)及原發(fā)灶部位。這些令人振奮的數(shù)字證實(shí)了新的治療方式：對(duì)于那些新輔助放化療后手術(shù)仍有術(shù)后腫瘤殘存的患者，可考慮給予術(shù)后輔助nivolumab1年治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌患者-免疫聯(lián)合化療是趨勢(shì)對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病的患者，單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑后線治療的效果不盡人意。2021年免疫聯(lián)合化療在前線治療中取得了巨大進(jìn)步。三項(xiàng)臨床研究改變了原有的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，無論是ESCC還是HER-2陰性的EAC。腺癌CheckMate-649是一項(xiàng)III期隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床研究，旨在評(píng)估與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對(duì)于初治的HER-2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。主要研究終點(diǎn)為PD-L1表達(dá)CPS>5患者的OS和PFS。研究取得了陽性結(jié)果，證明了對(duì)于CPS>5的患者，納武利尤單抗聯(lián)合化療可以改善患者的OS(14.4vs11.1個(gè)月,HR0.71,p<0.01)和PFS(7.7vs6.0個(gè)月，HR0.68，p<0.01)。對(duì)于CPS>1的患者OS(HR0.77,P值)和PFS(HR0.74,P值)也可以得到改善?？傮wITT人群分析也顯示出OS(HR0.80)和PF(HR0.77)獲益。然而對(duì)于CPS<5的患者，分析顯示OS(HR0.94)及PFS(HR0.93)獲益有限。因此，盡管FDA批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合化療可以用于治療EAC,但NCCN指南中對(duì)于CPS<5的患者該方案的推薦等級(jí)為2B鱗癌Keynote-590比較了單純化療與化療聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗的療效。這項(xiàng)III期研究將地域、病理類型(鱗癌73%)、PS評(píng)分作為分層因素。雖然入組時(shí)對(duì)于PD-L1表達(dá)沒有要求，但主要研究終點(diǎn)定義為：CPS>10的ESCC患者的OS;無論CPS狀態(tài)的ESCC患者的OS;所有CPS>10患者（包括ESCC和EAC）的OS;所有患者的OS。入組患者中51%患者CPS>10,其中34%EAC患者HER2狀態(tài)未知。K藥聯(lián)合化療顯著提高了ESCC患者的OS（12.6vs9.8個(gè)月，HR0.72,p=0.06）,CPS>10的ESCC患者獲益更為顯著（13.9vs8.8個(gè)月，HR0.57,p<0.01）,CPS>10的患者（13.5vs9.4個(gè)月,HR0.62,p<0.01）及全部隨機(jī)患者（12.4vs9.8個(gè)月，HR0.73,p<0.01）的OS均有所改善。雖然研究達(dá)到了預(yù)設(shè)研究終點(diǎn)，但對(duì)于EAC患者K藥聯(lián)合化療僅略改善了PFS（6.3vs5.7個(gè)月，HR0.63）。而單獨(dú)分析CPS<10的患者人群幾乎沒有臨床意義的獲益（10.5vs10.6個(gè)月）CheckMate-648評(píng)估了納武利尤單抗聯(lián)合化療或伊匹木單抗對(duì)比單純化療一線治療食管鱗癌（ESSC）的療效及安全性。共納入970例不可切除或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，OS及PFS雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)。13個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，與單純化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療改善了患者的PFS（HR0.65，p=0.023）和OS（15.3vs9.1個(gè)月，HR0.54，p<0.01）。雙免聯(lián)合組患者的OS同樣得到改善（13.7vs9.1個(gè)月vs9.1個(gè)月，HR0.64p=0.1)HER2陽性患者2010年曲妥珠單抗奠定了其在HER2陽性胃癌患者中與化療聯(lián)合的地位，直到2021年HER-2陽性胃癌才再次取得進(jìn)展。KEYNOTE-811是一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照III期臨床研究，評(píng)估帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療一線治療HER-2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管交界處腺癌的療效和安全性。隨訪1年時(shí)，客觀緩解率(ORRs)提高了22.5%(74.4vs51.9%，p=0.6)抗體耦聯(lián)藥物曲妥珠單抗-deruxtecan(TDXd)II期臨床研究DESTINY-Gastric-01針對(duì)HER-2陽性或者低進(jìn)展胃癌或胃食管交界處腺癌患者的Trastuzumabderuxtecan有關(guān)的探索性生物標(biāo)志物進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相比，TDXd可以顯著提高ORR(51vs14%，p<0.1)，PFS(5.6vs3.5個(gè)月，HR0.47，p=0.01)及OS(12.5vs8.4個(gè)月，HR0.59，p=0.01)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同而以西方患者為研究群體的DESTINY-Gastri