神經(jīng)病學(xué) 運動障礙疾病(一)

運動障礙疾病

第十一章第一節(jié)概述

運動障礙疾病又稱錐體外系疾病，主要表現(xiàn)為隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙。

Theterm“movementdisorders”hasbeencoinedfordiseasescharacterizedbyabnormalorexcessivemovementsoccurringinconsciouspatients.Theterm“extrapyramidaldisorder”isanolderclassificationofcentralmotordisturbancesnotinvolvingthecorticospinalpathway.2第一節(jié)、概述錐體外系損傷的主要表現(xiàn)：

肌張力變化、不自主運動3第一節(jié)概述錐體外系主要組成部分：基底節(jié)（basalganglia）包括尾狀核、豆?fàn)詈?、杏仁核、黑質(zhì)、丘腦底核等。三個重要的神經(jīng)環(huán)路：皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路，黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路、紋狀體-蒼白球環(huán)路多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽：多巴胺、乙酰膽堿、r-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、內(nèi)啡肽4OverviewofmovementdisordersHyperkineticdisorders(運動增多)TremorChoreaBallismDystoniaAthetosisMyclonusTicHemifacialspasmHypokineticdisorders(運動減少)Bradykinesia(動作遲緩)RigidityPostualdisturbance5第二節(jié)帕金森病

（ParkinsonDisease）神經(jīng)系統(tǒng)變性病常見于中老年人運動障礙黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失臨床癥狀：運動癥狀與非運動癥狀6基因突變蛋白降解功能障礙氧化應(yīng)激炎性/免疫反應(yīng)環(huán)境毒素線粒體功能障礙年齡老化興奮性氨基酸……發(fā)病機制尚未明確帕金森病帕金森病發(fā)病機制7帕金森病的發(fā)病機制多巴胺缺乏機制ArvidCarlsson發(fā)現(xiàn)多巴胺遞質(zhì)（1958）PD患者黑質(zhì)致密部多巴胺減少（1960s）補充多巴胺前體物質(zhì)有效緩解PD癥狀毒物致PD的機制MPTP:側(cè)重線粒體呼吸鏈功能損害6-OHDA:側(cè)重氧化應(yīng)激百草枯、魚鲀酮rotenone、methylsalsolinol蛋白異常沉積α-synuclein基因parkin基因編碼泛素C端水解酶（UCH-L1）的基因8Disruptedcommunicationamongthebasalganglia,cortex,andthalamusDegenerationofneuronsinsubstantianigraparscompactaLossofdopaminergicinputtostriatumCortexThalamusMidbrainCorpusstriatumCaudatenucleusPutamenGlobuspallidusPathophysiologyofPD9帕金森病的神經(jīng)病理黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞減少，數(shù)量減少50%時產(chǎn)生帕金森病。Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)嗜伊紅包涵體—Lewy小體。主要成分α-synuclein（一種突觸前蛋白）、ubiquitin（泛素）、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等10帕金森病病理分級:Braak2003

new帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運動前期1：(延髓:IX,X運動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder中央網(wǎng)狀帶/intermediatereticularzone)嗅覺；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudalraphenuclei,巨細(xì)胞核/gigantocellularnucleus,基底前腦/basalprosencephalon和中間皮質(zhì)/mesocortex,藍(lán)斑下區(qū)合成物/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀1112Bradykinesia(slownessofmovement)Restingtremor(靜止性震顫)Musclerigidity（肌僵直）PosturalinstabilityAdler&Ahlskog,eds.Parkinson’sDiseaseandMovementDisorders:DiagnosisandTreatmentGuidelinesforthePracticingPhysician.Totowa,NJ:HumanaPress;2000.Whatdidyoufind?13Howtomakeadiagnosis?Clinicalfeatures：1、多為中老年人發(fā)病，病因不明，慢性起病緩慢進展。2、癥狀多自一側(cè)上肢→同側(cè)下肢→對側(cè)上肢→對側(cè)下肢，呈N字型發(fā)展。3、主要表現(xiàn)為靜止性震顫(Tremor)。搓丸狀靜止性4-6Hz規(guī)律性震顫。4、肌張力增強四肢呈鉛管樣(leadpipe)或齒輪狀(cogwheel)肌張力增強。5、隨意運動減少，緩慢，凝滯步態(tài)，小步，面具臉14Clinicalfeatures:寫字過小征(micrographia)，說話聲音低(hypophonia)，前傾姿勢(stoopedposture)，慌張步態(tài)（festination）小步(shufflinggait,shortsteps）等。植物神經(jīng)功能障礙，油脂面，直立性低血壓，頑固性便秘等。15多巴胺能神經(jīng)元減少所致主要運動癥狀：運動減少/運動不能、僵直、靜止性震顫、姿勢平衡障礙。累及非多巴胺能經(jīng)元(膽堿能、腎上腺素能、5-羥色胺、GABA)所致非運動癥狀。精神：抑郁，焦慮，認(rèn)知，幻覺，淡漠，睡眠紊亂(夜間睡眠質(zhì)量、白天思睡)。自主神經(jīng)：便秘，血壓偏低，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙。NEW:Clinicalfeatures：16TREMORDefinitionofTremorArhythmic,involuntary,oscillatingmovementofabodypartoccurringinisolationoraspartofaclinicalsyndrome.Characteristicsoftremor

AtrestInPostureKinetic17英國帕金森病協(xié)會PD診斷標(biāo)準(zhǔn)第一步：PD的癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)運動遲緩（自主運動啟動緩慢，伴重復(fù)動作的速度、幅度呈進行性下降）并伴有下列癥狀之一：1)肌肉強直；2)4－6Hz的靜止性震顫；3)非視覺、前庭、小腦、本體感覺障礙導(dǎo)致的姿勢不穩(wěn)18第二步：PD的排除診斷標(biāo)準(zhǔn)1)反復(fù)中風(fēng)導(dǎo)致的帕金森癥狀呈階梯式加重2)反復(fù)頭外傷3)確定的腦炎史4)動眼危象5)癥狀出現(xiàn)時使用過神經(jīng)安定劑治療6)患病親屬超過一人7)癥狀持續(xù)緩解8)嚴(yán)格意義上的單側(cè)癥狀持續(xù)3年以上9)核上性凝視麻痹10)伴小腦疾病癥狀19第二步：PD的排除診斷標(biāo)準(zhǔn)

11)早期出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受累12)早期出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆伴隨記憶、語言、行為紊亂13)Babinski征陽性14)CT發(fā)現(xiàn)大腦腫瘤或者交通性腦積水15)大劑量左旋多巴完全無效（排除吸收障礙）16)MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,1-甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶)接觸史20第三步：PD診斷確立的支持診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診PD需滿足3條或3條以上）1)單側(cè)發(fā)病2)存在靜止性震顫3)進行性疾病4)持續(xù)存在以發(fā)病側(cè)為重的不對稱性癥狀5)左旋多巴反應(yīng)良好（70％－100％）6)大劑量左旋多巴可誘導(dǎo)舞蹈樣動作7)左旋多巴療效持續(xù)5年或更長8)10年以上病程21正確診斷帕金森病的思路詳細(xì)詢問病史起?。簳r間、癥狀(分布：對稱性及部位；出現(xiàn)的次序；類型：運動或非運動；運動表現(xiàn)：節(jié)律,起動，幅度，速度，運動量，音量，表情，連續(xù)動作，精細(xì)運動，起立，步態(tài)，步距，步基，伴隨動作;特異活動及位置的影響、睡眠及緊張等其它因素的影響等)誘因發(fā)展：速度及癥狀變化曾進行的檢查及結(jié)果治療及反應(yīng)，包括治療試驗體格檢查內(nèi)科：不同體位的血壓、角膜、甲狀腺、心、肝、腎等。神經(jīng)系統(tǒng)：針對運動障礙的檢查(以UPDRS為基礎(chǔ))：22實驗室檢查主要針對排除其他疾病和鑒別診斷：常規(guī)、生化、電生理、影像。應(yīng)用帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志進行診斷：其意義目前尚無定論。嗅覺功能測試,系統(tǒng)生化指標(biāo),基因標(biāo)志。功能影像：有助于原發(fā)性PD早期診斷，及其與PSP、MSA等的鑒別診斷，意義有限。PET、SPECT功能顯像：DA能神經(jīng)元突觸前功能顯像：分為多巴類顯像、DA轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）顯像、2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體顯像（VMAT2）DA能神經(jīng)元突觸后功能顯像：主要為D1、D2受體顯像。早期PD患者殼核DAD2受體密度升高，而尾狀核無變化。早期PD患者D2受體上調(diào)或正常，而PSP、MSA患者的D2受體下降。正確診斷帕金森病的思路2318F-DOPAPETimaginginPDPicciniP,LancetNeurol,2004HealthycontrolPD24鑒別診斷25㈠繼發(fā)性（癥狀性、獲得性）帕金森綜合征

即由于各種明確病因引起類似帕金森病臨床表現(xiàn)的一組疾病。感染：腦炎后等藥物：酚噻嗪類，利血平、氟桂利嗪等毒物：MPTP，一氧化碳，錳，汞，乙醇等.腦血管病：多發(fā)性腦梗死等外傷：拳擊性腦病等26㈡遺傳性帕金森綜合征此類疾病是一組神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性疾病，可有家族遺傳史，對多巴類藥物治療效果不明顯。肝豆?fàn)詈俗冃院嗤㈩D病家族性基底節(jié)鈣化遺傳型橄欖橋腦小腦萎縮等27三、帕金森疊加征１、多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematroqhy，MSA）具有多系統(tǒng)變性特點是一組有特定臨床和神經(jīng)病理表現(xiàn)的少見神經(jīng)變性疾病,病理特征性的表現(xiàn)為病變部位殘留神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞中可見嗜酸性胞質(zhì)包涵體。

主要的臨床表現(xiàn)為：錐體外系功能障礙帕金森綜合征，小腦功能障礙，植物神經(jīng)功能障礙及錐體束損害等表現(xiàn)主要包括；紋狀體黑質(zhì)變性，OPCA,Shy-drager綜合征282、進行性核上性眼肌麻痹（Progerssivesupranuelearpalsy,PSP）

（1）病因不明,可能與tau基因異常有關(guān)，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)；也可能因一些神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，促使神經(jīng)元壞死、凋亡；（2）多發(fā)于中、老年人，男性多于女性；（3）核上性眼肌麻痹（垂直凝視麻痹特別是向下凝視受限最早出現(xiàn)，被動運動頭部時反應(yīng)性眼球運動存在）是特征性臨床表現(xiàn)之一；（4）頸肌過伸（運動不能和肌強直主要在軀干?。?）反復(fù)跌倒特別是向后跌倒是重要體征；（6）大多數(shù)病人有精神障礙、皮質(zhì)下癡呆；可有錐體束征。

293、彌漫性路易體?。―iffuseLewybodydisease，DLBD）又稱為路易小體癡呆臨床表現(xiàn)為進行性皮層性癡呆及帕金森綜合征，并可伴有植物神經(jīng)功能紊亂及錐體束損害等神經(jīng)多系統(tǒng)損害的帕金森疊加綜合征。首發(fā)癥狀可以是波動性進行性皮層性癡呆或帕金森綜合征，兩者可先后或同時出現(xiàn)，并伴有器質(zhì)性精神障礙。一般認(rèn)為，如果帕金森綜合征和癡呆，先后一年之內(nèi)出現(xiàn)，則可能是DLBD，如果超過一年則宜診斷帕金森病合并癡呆。304、皮質(zhì)基底節(jié)變性（Corticobasaldegegnration，CBD）

是由于大腦皮質(zhì)額頂葉及基底節(jié)黑質(zhì)為主的非對稱性萎縮變性而引起的不對稱性皮質(zhì)基底節(jié)損害的癥狀和體征?？杀憩F(xiàn)為一側(cè)的帕金森綜合征，肌強直，運動減少，動作緩慢，姿勢反射障礙，平衡不穩(wěn)而易跌倒。31帕金森病的治療ArvidCarlsson發(fā)現(xiàn)多巴胺遞質(zhì)（1958）PD患者黑質(zhì)致密部多巴胺減少（1960s）補充多巴胺前體物質(zhì)有效緩解PD癥狀32PD治療領(lǐng)域的研究1960-1967：三位先驅(qū)的杰出貢獻CarlssonHornykiewiczCotzias發(fā)現(xiàn)DA是腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，提出PD與DA有關(guān)PD患者紋狀體DA缺失越多，病情越重，首次提出用L-dopa治療疾病成功引入L-dopa治療PDJamesPakinson：1817-1967（150年）33左旋多巴復(fù)方左旋多巴多巴胺機制的床意義替代治療多巴胺降解過程的阻斷COMT抑制劑

entolcaponetolcaponeMAO抑制劑L－deprenyl多巴胺受體激動劑34DA的代謝和藥物治療靶點SV:突觸囊泡；DAT:多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白；DR:多巴胺受體血腦屏障多巴胺DDCCOMT3-O-甲基多巴高香草酸（HAT)MAO-AMAO-BDA多巴胺左旋多巴SVMAO-AD2D1DDCDRDAT左旋多巴芐絲肼卡比多巴恩托卡朋多巴胺受體D2激動劑MAO-B抑制劑35抗帕金森病的藥物一、抗膽堿能的藥物：如安坦二、金剛烷胺三、復(fù)方左旋多巴：美多巴、息寧控釋片四、多巴胺受體激動劑

普拉克索泰舒達(dá)溴隱亭五、MAO-B抑制劑:Rasagiline，Selegiline司吉寧六、COMT抑制劑:entacapone珂丹36確定紋狀體多巴胺的丟失是PD的特點首先通過靜脈使用左旋多巴而使病人得到改善成功地使DDC抑制劑加入左旋多巴中，防止了左旋多巴在外周被轉(zhuǎn)化成功地應(yīng)用口服D-L-dopa研發(fā)了左旋多巴的控釋片多巴胺受體激動劑普拉克索、羅匹尼羅應(yīng)用19601990’s1980’s1970’s2003左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋進入市場

帕金森病藥物治療的進程37PD治療現(xiàn)狀早期PD治療何時開始治療？如果決定治療，應(yīng)注意什么？保護性治療有作用嗎？早期治療的目的及如何選藥？療效不滿意時怎樣調(diào)藥？藥物治療無效怎么辦？38用藥原則緩慢滴定劑量–特別在用藥初期滴定至最大耐受劑量

延遲左旋多巴的使用，除非一種多巴胺受體激動劑不能滿意地控制癥狀與左旋多巴聯(lián)合使用以使左旋多巴劑量最小化診斷后即使用多巴胺受體激動劑39注意：與藥物有關(guān)的運動障礙癥狀波動（motorfluctuation）

on-off,freezing,wearingoff異動（dyskinesias）精神癥狀40隨時間變化對左旋多巴的反應(yīng)41推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmer