中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀

,中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀,安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,李偉莉,生殖和發(fā)育功能障礙是嚴(yán)重影響人體健康的主要,公共衛(wèi)生問題之一。,自發(fā)流產(chǎn)率可達全部妊娠中的50%著床后的自發(fā)流產(chǎn)率為32%34%,活產(chǎn)嬰兒的主要出生缺陷發(fā)生率為3%4%學(xué)齡兒童發(fā)育障礙率大約為12%14%。,基本概念,生殖毒性：,生殖毒性是指外源化學(xué)物對生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎和胎兒形成與發(fā)育、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用。,外源化學(xué)物對生殖發(fā)育的影響,干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用。,可以通過對內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是對性腺的作用，發(fā)生間接的影響。,神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌功能也有調(diào)節(jié)作用，通過下丘腦-垂體-睪丸軸(下丘腦-垂體-卵巢軸)兩條途徑作用于生殖發(fā)育過程 。,對生殖發(fā)育損害作用的特點,生殖發(fā)育過程較機體其他系統(tǒng)更為敏感,外源化學(xué)物對生殖發(fā)育過程影響的范圍較,為廣泛和深遠(yuǎn),歷史的教訓(xùn),1950年美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，懷孕期間服用黃體酮，先后有600多名女嬰出現(xiàn)生殖器男性化畸形 。,1956年用于治療妊娠反應(yīng)的反應(yīng)停，1961年后出現(xiàn)近萬例短肢畸形兒(海豹畸形)。,二惡英(TCDD)造成的大面積污染及其與人群生殖危害的關(guān)系至今仍不清楚 。,歷史的教訓(xùn), 1968年日本多氯聯(lián)苯污染米糠油事件，孕,婦出現(xiàn)死產(chǎn)、早產(chǎn)、“油癥兒”, 19611970年美國在越戰(zhàn)中使用落葉劑2,4,5-,T（含TCDD），孕婦流產(chǎn)、產(chǎn)下小頭和Downs綜合征畸形兒, 19661972年美國孕婦服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女發(fā)生陰道癌,馬丁施奈德斯是荷蘭第一個“反應(yīng)停兒童”。 在年紀(jì)很小的時候，他就已學(xué)著以殘疾之身生活下去，并逐漸掌握了一系列技能，包括彈奏電風(fēng)琴。,美國的一個反應(yīng)停受害女孩，已經(jīng)學(xué)會用她僅有,的一只手繪畫。,浙江某藥廠一女工產(chǎn)后100天的女孩，她只有一,個半手指。, 雄性生殖系統(tǒng), 外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶, 外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其,表現(xiàn),雄性,生殖,系統(tǒng),睪,丸,睪丸副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或稱庫,雄性生殖系統(tǒng),柏氏腺（Cowpers腺）管道系統(tǒng)管道系統(tǒng)由輸出小管、附睪（由附睪頭、附睪體、附睪尾組成）、輸精管和射精管組成。嚙齒類動物還有凝固腺和包皮腺兩個副性腺,支持細(xì)胞或稱足細(xì)胞 (supporting,cell or Sertoli cell)生精細(xì)胞,睪丸,曲細(xì)精管(約90%), 管壁為生精上皮,間質(zhì)組織,間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cell)供血血管,其它細(xì)胞,精子形成或精子分化,(spermiogenesis),精細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成熟精子的過程精,子生成或精子發(fā)生,(spermatogenesis),有絲分裂(青春期)初級精母細(xì)胞 2n減數(shù)分裂次級精母細(xì)胞 n,精細(xì)胞 n,精細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成熟精子的過程精子生成或精子發(fā)生(spermatogenesis),中樞神經(jīng)系統(tǒng),受精,精子發(fā)生,下丘腦GnRH,垂體LHFSH睪丸附睪,Leydig cellLH睪酮Sertoli cellFSH,ABP,雌激素,調(diào)節(jié)雄激素含量雄性生殖系統(tǒng),精子形成或精子分化(spermiogenesis)精原細(xì)胞(休止?fàn)顟B(tài)) 2n,3周2周,3周,外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶1.生殖細(xì)胞,義比對數(shù)產(chǎn)生永久,由于只要存在干細(xì)胞，生精上皮就可以再生。損傷的意量限定的雌性卵母細(xì)胞的意義要小。單個干細(xì)胞基因組中產(chǎn)生的異常性可在配子中被永存。所有干細(xì)胞的破壞相當(dāng)于女性所有卵母細(xì)胞的破壞，將性不育。,生殖細(xì)胞丟失,可遺傳突變,2. Sertoli細(xì)胞 在維持和調(diào)控精子生成中起多重作用，是很多睪丸毒物的靶。3. leydig細(xì)胞 產(chǎn)生的睪酮對Sertoli細(xì)胞的功能及性欲和副性腺功能的完整性是非常重要的。,4. 附睪 附睪是某些生殖毒物的潛在靶5. 輸精管和精囊腺外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn),對睪丸的毒性,直接損傷睪丸中的細(xì)胞群對精子發(fā)生的有害作用,繼發(fā)性的影響精子發(fā)生改變下丘腦垂體功能,直接影響睪丸細(xì)胞功能,精子生成障礙Ledig cell 功能異常, 有關(guān)激素合成或作用發(fā)生改變性欲異常, 陽痿及喪失生育能力引起生殖細(xì)胞突變, 造成可遺傳損害, 雌性生殖系統(tǒng), 外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶, 外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其,表現(xiàn),卵原細(xì)胞(休止?fàn)顟B(tài)) 2n,有絲分裂(青春期)初級卵母細(xì)胞 2n減數(shù)分裂,次級卵母細(xì)胞 n減數(shù)分裂卵細(xì)胞 n,中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦,顆粒細(xì)胞,卵子發(fā),生,GnRH,垂體LHFSH卵巢,黃體細(xì)胞LH催乳激素孕激素,松馳素,催產(chǎn)素卵泡膜細(xì)胞LH,雄激素,雌激素成熟卵子雌性生殖系統(tǒng),3周,1/2,天,芳香化酶,性成熟,胚胎發(fā)生女性生殖循環(huán),胎兒生長,配子釋放受精,著床,生長發(fā)育新生兒適應(yīng),配子發(fā)生合子轉(zhuǎn)運分娩,外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶1.生殖細(xì)胞所有卵母細(xì)胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破壞了就沒有額外的配子可補償；對生殖細(xì)胞的亞致死損傷，如果不能修復(fù)將存在于該個體的生命周期，在理論上這將影響該個體今后的生殖后果。一般而言，越年輕的動物配子對輻射引起的死亡越敏感最敏感的階段是卵原細(xì)胞的有絲分裂期,生殖細(xì)胞的丟失,可遺傳突變,2.顆粒細(xì)胞3.神經(jīng)內(nèi)分泌軸 , 卵泡膜細(xì)胞, 黃體細(xì)胞,外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對下丘腦垂體系統(tǒng)的損害: 閉經(jīng)/動情抑制,受孕力降低,對卵巢的損害,卵母細(xì)胞數(shù),/突變,生長卵泡和成熟卵泡,排卵抑制,受孕力,卵巢功能提前衰退,干擾卵巢內(nèi)分泌 影響受精/著床/胚胎發(fā)育生殖道的損害: 影響運送卵子/受精/受精卵發(fā)育常見生殖損害的表現(xiàn)性欲和性交能力 ,受孕力 ,月經(jīng)紊亂,閉經(jīng),異常的妊娠結(jié)局(流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn),子代發(fā)育異常,低出生體重,圍產(chǎn)期死亡等 ),生殖毒物作用方式,間接作用,生殖毒作用的機理化學(xué)活性細(xì)胞毒性、致癌或致突變性直接作用,結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性分子的相似性代謝為直接作用的毒物通過酶的修飾作用, 改變內(nèi)分泌,生殖毒作用的機理,受體機理,以類似內(nèi)源性生殖激素的形式通過膜或細(xì)胞受體起作用,下丘腦垂體機理,通過改變由下丘腦或垂體前葉腺合成和釋放的激素,類固醇生成的抑制,酶的抑制,中醫(yī)藥對人類生殖系統(tǒng)疾病的治療及保健作用的認(rèn)識已有數(shù)千年的歷史，中醫(yī)藥在防治生殖系統(tǒng)疾病及保胎方面成績顯著。但隨著人們對中藥毒副作用的逐步認(rèn)識，中藥的生殖毒性引起了更多的關(guān)注。,中藥對生殖系統(tǒng)毒性的古代記載, 古代醫(yī)藥家很早就對妊娠禁忌藥有所認(rèn)識，東漢神農(nóng)本草經(jīng)即有墮胎藥的記載。, 歷代本草均把部分蟲類中藥列為妊娠禁忌的范疇，并列入許多妊娠禁忌藥歌訣中。, 明代李時珍總結(jié)為四十余種有代表性的禁忌藥物，闡明了孕婦禁用的觀點，并著有流傳至今的“妊娠禁忌歌”。, 清代王孟英在李時珍禁忌用藥的基礎(chǔ)上增加至一,百余種，現(xiàn)分類中主要是“妊娠禁忌歌”中的藥物。將其分為禁用(劇毒)類，慎用(有毒)類，能用(無毒)類。,中藥對生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀, 長春花所含長春堿可產(chǎn)生精子形成障礙。 洋地黃中的洋地黃毒苷長期應(yīng)用可產(chǎn)生雌,激素樣作用，如男性乳房發(fā)育。, 孕婦多服商陸（商陸毒素）或蘆薈（蘆薈,苷）或川烏可引起流產(chǎn)。, 孕婦誤服白牡丹能引起流產(chǎn)。 艾葉可致孕婦發(fā)生子宮出血及流產(chǎn)。 棉花酚可致孕產(chǎn)期及哺乳期婦女肢體嚴(yán)重麻木，并伴有多飲多尿軟癱等癥狀。,艾葉,白牡丹, 斑蝥（斑蝥素）可使性器官興奮現(xiàn)象如陰,莖勃起，子宮收縮或出血，孕婦流產(chǎn)。, 朱砂可致婦女月經(jīng)障礙。 升麻可致陰莖異常勃起。,雷公藤（二萜類生物堿、三萜苷類）對男性常表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動力下降，畸形率增加；女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少或閉經(jīng)。,中藥對生殖系統(tǒng)毒性的實驗研究, 莪術(shù)的萜類和倍半萜類、牡丹的丹皮酚有抗早孕,作用。, 川牛膝有抗早、晚期妊娠作用。, 蒲黃、冰片、麝香酮等亦有終止妊娠的作用。 阿魏的兩種脂溶性成分對小鼠有中止妊娠作用。, 合歡皮（合歡總苷）的抗早孕作用在于殺傷胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞。, 土荊皮（土荊皮乙酸）使早孕鼠子宮血流量減少是造成胚胎死亡的重要原因。, 芫花、甘遂可增加子宮收縮,使胎盤剝脫而終止妊娠。, 白僵蠶能顯著降低雌鼠的,卵巢、子宮重量及妊娠率；, 全蝎可使懷孕率降低、致,畸率升高。, 蜈蚣可使小白鼠懷孕率降,低、致畸率升高。, 斑蝥能顯著降低懷孕率，,提高畸胎率。, 紫草有抗垂體促性腺激素樣作用，可用于避,孕；, 穿心蓮具有抗精子生成及雄性特征的作用。, 鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宮、卵巢,萎縮。, 烏梅有較強的殺精子作用,中藥化學(xué)成分對生殖系統(tǒng)的影響,二氫青蒿素與青蒿琥酯對小鼠、金黃地鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；二氫青蒿素對胚胎有較高的選擇性，引起胚胎壞死的劑量對于母體子宮、卵巢和一般健康狀況無明顯損害。,二氫青蒿素,生物堿類成分能在體內(nèi)產(chǎn)生很強的雌激素活性，干擾同源性雌激素和孕激素的比例平,衡，影響宮內(nèi)膜發(fā)育，抑制蛻膜形成，從而導(dǎo)致妊娠終止；如雷