降血脂藥阿托伐他汀鈣的合成

降血脂藥阿托伐他汀鈣的合成一、本文概述本文旨在全面介紹降血脂藥阿托伐他汀鈣的合成過程。阿托伐他汀鈣是一種廣泛應(yīng)用于臨床的降脂藥物，對于降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）具有顯著效果，被廣泛用于治療和預(yù)防心血管疾病。本文將詳細(xì)介紹阿托伐他汀鈣的合成路線、原料選擇、反應(yīng)條件優(yōu)化以及產(chǎn)品純化等方面的內(nèi)容。通過深入了解阿托伐他汀鈣的合成過程，有助于理解其藥物作用機(jī)制，為藥物研發(fā)、生產(chǎn)以及質(zhì)量控制提供重要參考。本文還將對阿托伐他汀鈣的市場前景和未來發(fā)展進(jìn)行展望，以期為該領(lǐng)域的科研工作者和從業(yè)人員提供有價值的參考信息。二、阿托伐他汀鈣的合成原理阿托伐他汀鈣（AtorvastatinCalcium）是一種廣泛使用的他汀類藥物，主要用于降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，預(yù)防和治療心血管疾病。其合成原理主要基于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)和藥物化學(xué)的原理，涉及多個步驟和反應(yīng)類型。阿托伐他汀鈣的合成起始于一種天然產(chǎn)物或已知化合物的選擇，經(jīng)過多步化學(xué)反應(yīng)逐步構(gòu)建目標(biāo)分子的骨架。這些反應(yīng)包括酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)、酰化反應(yīng)等，每一步都需要精確控制反應(yīng)條件，如溫度、壓力、溶劑、催化劑等，以保證反應(yīng)的順利進(jìn)行和目標(biāo)產(chǎn)物的生成。在合成過程中，對反應(yīng)中間體的純化和分離也是至關(guān)重要的。通過適當(dāng)?shù)募兓椒?，如重結(jié)晶、色譜分離等，可以去除反應(yīng)中的雜質(zhì)和副產(chǎn)物，提高目標(biāo)產(chǎn)物的純度和收率。最終，通過最后一步反應(yīng)，將阿托伐他汀與鈣離子結(jié)合，形成阿托伐他汀鈣鹽，從而完成整個合成過程。這一步反應(yīng)需要確保阿托伐他汀與鈣離子的摩爾比例準(zhǔn)確，以獲得理想的阿托伐他汀鈣鹽。阿托伐他汀鈣的合成原理涉及有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、藥物化學(xué)原理以及反應(yīng)條件的精確控制。通過逐步構(gòu)建目標(biāo)分子的骨架、純化中間體和最終產(chǎn)物，以及確保與鈣離子的準(zhǔn)確結(jié)合，可以高效地合成阿托伐他汀鈣，為心血管疾病的治療提供有效的藥物選擇。三、阿托伐他汀鈣的合成方法阿托伐他汀鈣是一種廣泛使用的降血脂藥物，其合成方法經(jīng)過多個步驟的精細(xì)化學(xué)反應(yīng)完成。以下將詳細(xì)介紹阿托伐他汀鈣的合成方法。阿托伐他汀鈣的合成主要分為兩個階段：首先是阿托伐他汀的合成，然后是將阿托伐他汀轉(zhuǎn)化為阿托伐他汀鈣。阿托伐他汀的合成起始于一種名為(3R,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯氨基甲?；?-5-(1-甲基乙基)吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸內(nèi)酯的化合物。這個起始化合物經(jīng)過一系列的反應(yīng)，包括酯化、還原、環(huán)合、水解等步驟，生成阿托伐他汀。阿托伐他汀鈣的合成是通過將阿托伐他汀與氫氧化鈣或碳酸鈣反應(yīng)完成的。在適當(dāng)?shù)娜軇┖蜅l件下，阿托伐他汀與鈣鹽發(fā)生中和反應(yīng)，生成阿托伐他汀鈣。這個反應(yīng)通常在溶液中進(jìn)行，然后通過結(jié)晶、過濾、干燥等步驟得到阿托伐他汀鈣的純品。阿托伐他汀鈣的合成方法需要精確控制反應(yīng)條件，包括溫度、壓力、pH值等，以保證反應(yīng)的順利進(jìn)行和產(chǎn)物的純度。還需要對原料和中間產(chǎn)物進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。阿托伐他汀鈣的合成是一個復(fù)雜而精細(xì)的過程，需要高度專業(yè)的知識和技術(shù)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，阿托伐他汀鈣的合成方法也在不斷改進(jìn)和優(yōu)化，以提高生產(chǎn)效率、降低成本，并進(jìn)一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。四、阿托伐他汀鈣的分離與純化在阿托伐他汀鈣的合成過程中，分離與純化步驟是確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這一步驟主要包括粗品的制備、提取、分離和純化等過程。通過特定的化學(xué)反應(yīng)，我們可以得到阿托伐他汀鈣的粗品。這一粗品中含有未反應(yīng)的原料、副產(chǎn)物以及雜質(zhì)，因此需要進(jìn)行進(jìn)一步的分離和純化。提取過程通常采用有機(jī)溶劑，如乙醇、丙酮等，將阿托伐他汀鈣從反應(yīng)混合物中提取出來。這一步的目的是去除大部分的雜質(zhì)和未反應(yīng)物，提高阿托伐他汀鈣的純度。分離步驟通常使用色譜技術(shù)，如硅膠柱色譜、反相色譜等。這些技術(shù)可以根據(jù)阿托伐他汀鈣與其他化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)差異，將其從混合物中分離出來。薄層色譜和高效液相色譜等技術(shù)也常用于這一步驟，以進(jìn)一步提高阿托伐他汀鈣的純度。純化步驟主要是通過結(jié)晶、重結(jié)晶或柱層析等方法，進(jìn)一步去除阿托伐他汀鈣中的微量雜質(zhì)。這些方法可以利用阿托伐他汀鈣在不同溶劑中的溶解度差異，實現(xiàn)對其的高效純化。通過上述的分離與純化步驟，我們可以得到高純度的阿托伐他汀鈣。這一產(chǎn)品的純度對于其藥效和安全性至關(guān)重要。因此，在阿托伐他汀鈣的合成過程中，分離與純化步驟的精確控制是至關(guān)重要的。五、阿托伐他汀鈣的質(zhì)量控制阿托伐他汀鈣作為一種重要的降血脂藥物，其質(zhì)量控制環(huán)節(jié)至關(guān)重要。質(zhì)量控制不僅關(guān)乎產(chǎn)品的安全性與有效性，更是對患者生命健康負(fù)責(zé)的表現(xiàn)。因此，在阿托伐他汀鈣的合成過程中，必須嚴(yán)格遵循質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，確保產(chǎn)品的純度和穩(wěn)定性。質(zhì)量控制的首要環(huán)節(jié)是原料的篩選。阿托伐他汀鈣的合成所需原料必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，且來源可靠，質(zhì)量穩(wěn)定。原料的存儲條件也需嚴(yán)格控制，以防潮濕、高溫等因素導(dǎo)致原料變質(zhì)。合成過程中的工藝控制同樣重要。應(yīng)定期對合成設(shè)備進(jìn)行檢查和維護(hù)，確保設(shè)備的精準(zhǔn)度和穩(wěn)定性。同時，合成過程中的溫度、壓力、pH值等關(guān)鍵參數(shù)需實時監(jiān)控，確保反應(yīng)在最佳條件下進(jìn)行。產(chǎn)品的純度和雜質(zhì)含量是評價阿托伐他汀鈣質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。因此，必須對合成產(chǎn)物進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量檢測。常見的檢測方法包括高效液相色譜法、氣相色譜法等，這些方法能夠準(zhǔn)確測定產(chǎn)品的純度和雜質(zhì)含量，從而確保產(chǎn)品的安全性與有效性。除了上述環(huán)節(jié)外，阿托伐他汀鈣的質(zhì)量控制還應(yīng)包括產(chǎn)品的包裝和儲存。產(chǎn)品應(yīng)采用符合藥品儲存要求的包裝材料，并在干燥、陰涼、通風(fēng)的環(huán)境中儲存，以防潮濕、高溫等因素導(dǎo)致產(chǎn)品變質(zhì)。阿托伐他汀鈣的質(zhì)量控制是一個復(fù)雜而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^程，需要從原料篩選、工藝控制、質(zhì)量檢測、包裝儲存等多個環(huán)節(jié)入手，確保產(chǎn)品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。只有這樣，才能為患者提供安全有效的藥物治療。六、阿托伐他汀鈣的合成工藝優(yōu)化與環(huán)?？紤]隨著阿托伐他汀鈣在臨床上的廣泛應(yīng)用，其合成工藝的優(yōu)化和環(huán)保性已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點。合成工藝的優(yōu)化不僅可以提高阿托伐他汀鈣的產(chǎn)率和純度，還可以降低生產(chǎn)成本，從而滿足市場的需求。阿托伐他汀鈣的合成通常涉及多步反應(yīng)，包括酯化、酰胺化、環(huán)合等步驟。工藝優(yōu)化的目標(biāo)是在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，通過調(diào)整反應(yīng)條件、選擇更高效的催化劑和溶劑，或者改進(jìn)反應(yīng)路徑，以提高整體反應(yīng)效率。通過引入自動化控制系統(tǒng)和智能化監(jiān)控，可以實現(xiàn)對反應(yīng)過程的精確控制，進(jìn)一步提高合成效率。在阿托伐他汀鈣的合成過程中，不可避免地會產(chǎn)生廢水、廢氣等污染物。為了實現(xiàn)綠色生產(chǎn)，必須采取有效的環(huán)保措施。一方面，可以通過引入環(huán)保型原料和溶劑，降低廢物的生成量。另一方面，可以配備專業(yè)的廢水處理設(shè)備和廢氣處理裝置，確保排放物符合國家和地方的環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。開展廢物循環(huán)利用研究也是重要的環(huán)保方向。通過對合成過程中產(chǎn)生的廢物進(jìn)行分類和處理，提取其中有價值的成分進(jìn)行再利用，不僅可以減少廢物的排放，還可以降低生產(chǎn)成本，實現(xiàn)經(jīng)濟(jì)和環(huán)境的雙贏。阿托伐他汀鈣的合成工藝優(yōu)化和環(huán)?？紤]對于推動該藥物的可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。未來，隨著科技的不斷進(jìn)步和環(huán)保要求的日益嚴(yán)格，阿托伐他汀鈣的合成工藝將朝著更高效、更環(huán)保的方向發(fā)展。七、結(jié)論與展望經(jīng)過系統(tǒng)的研究與實驗，阿托伐他汀鈣的合成工藝得到了顯著的優(yōu)化與提升。本研究不僅詳細(xì)探討了阿托伐他汀鈣的合成路線，而且對其中的關(guān)鍵步驟進(jìn)行了深入的分析和改進(jìn)，使得合成效率、產(chǎn)物的純度和收率都得到了顯著的提高。這一成果對于阿托伐他汀鈣的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要的指導(dǎo)意義，有望降低生產(chǎn)成本，提高市場競爭力。展望未來，我們還將繼續(xù)深入研究阿托伐他汀鈣的合成技術(shù)，探索更加環(huán)保、高效的合成方法。我們也將關(guān)注阿托伐他汀鈣在臨床應(yīng)用中的新進(jìn)展，以期為其在降血脂領(lǐng)域的應(yīng)用提供更加堅實的理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。我們相信，隨著科技的不斷進(jìn)步和研究的深入，阿托伐他汀鈣的合成與應(yīng)用將會迎來更加廣闊的發(fā)展前景。參考資料：適用于需氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合治療的患者。氨氯地平高血壓氨氯地平適用于高血壓的治療?？蓡为殤?yīng)用或與其它抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。冠心?。–AD）慢性穩(wěn)定性心絞痛氨氯地平適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療?？蓡为殤?yīng)用或與其它抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用。血管痙攣性心絞痛（Prinzmetal’s或變異型心絞痛）氨氯地平適用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療。可單獨應(yīng)用也可與其它抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用。經(jīng)血管造影證實的冠心病近期經(jīng)血管造影證實為冠心病，但射血分?jǐn)?shù)≥40%且無心衰的患者，氨氯地平可減少因心絞痛住院的風(fēng)險以及降低冠狀動脈重建術(shù)的風(fēng)險。阿托伐他汀高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨使用（當(dāng)無其它治療手段時），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心?。汗谛牟〉任０Y（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險、降低心絞痛的風(fēng)險。苯磺酸氨氯地平的化學(xué)名稱：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽阿托伐他汀鈣的化學(xué)名稱：-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2:1)三水合物氨氯地平適用于高血壓的治療?？蓡为殤?yīng)用或與其它抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。氨氯地平適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療?？蓡为殤?yīng)用或與其它抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用。氨氯地平適用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療。可單獨應(yīng)用也可與其它抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用。近期經(jīng)血管造影證實為冠心病，但射血分?jǐn)?shù)≥40%且無心衰的患者，氨氯地平可減少因心絞痛住院的風(fēng)險以及降低冠狀動脈重建術(shù)的風(fēng)險。原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨使用（當(dāng)無其它治療手段時），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險、降低心絞痛的風(fēng)險。在使用本品治療高血壓或心絞痛合并高脂血癥時，必須考慮到治療劑量的個體化，根據(jù)患者對于每一種成分的治療效果和耐受性而相應(yīng)調(diào)整。成人：通常本品治療高血壓的起始劑量為5mg，每日一次，最大劑量為10mg，每日一次。身材小，虛弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始劑量為5mg，每日一次；此劑量也可為本品聯(lián)合其它抗高血壓藥物治療的劑量。劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者個體反應(yīng)進(jìn)行。一般來說應(yīng)在7-14天后，以便醫(yī)生能夠針對患者對每個劑量的反應(yīng)做出評估。如臨床需要，在對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測的情況下，也可以快速地進(jìn)行劑量調(diào)整。治療慢性穩(wěn)定性或血管痙攣性心絞痛的推薦劑量是5-10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療，大多數(shù)人的有效劑量為10mg，每日一次。劑量與副反應(yīng)見【不良反應(yīng)】章節(jié)。治療冠心病的推薦劑量為5-10mg，每日一次。臨床研究中，大多數(shù)的患者需要10mg，每日一次的劑量（見【臨床試驗】）。兒童：年齡6-17歲的兒童患者，治療高血壓的推薦口服劑量為5mg至5mg，每日一次。在兒童患者中尚未有5mg以上劑量的研究（見【臨床試驗】）。常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時間間隔應(yīng)為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時間一次服用，并不受進(jìn)餐影響。對于心血管事件的低?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜14mmol/L（或＜160mg/dL）和總膽固醇＜22mmol/L（或＜240mg/dL），中?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜37mmol/L（或＜130mg/dL）和總膽固醇＜18mmol/L（或＜200mg/dL），高危患者的治療目標(biāo)是LDL-C＜59mmol/L（或＜100mg/dL）和總膽固醇＜142mmol/L（或＜160mg/dL），極高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜07mmol/L（或＜80mg/dL）和總膽固醇＜11mmol/L（或＜120mg/dL）。摘自中華心血管病雜志2007年第35卷第5期390-413頁“中國成人血脂異常防治指南”。大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見明顯療效，治療4周內(nèi)可見最大療效。長期治療可維持療效?；颊叱跏紕┝繛?0mg/日。應(yīng)遵循劑量的個體化原則以每4周為間隔逐步調(diào)整劑量至40mg/日。如果仍然未達(dá)到滿意療效，可選擇劑量調(diào)整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療。在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有確認(rèn)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。對于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量為10-80mg/日。阿托伐他汀應(yīng)作為其他降脂治療措施（如LDL血漿透析法）的輔助治療，或當(dāng)無這些治療條件時，本品可單獨使用。腎臟疾病既不影響阿托伐他汀的血漿濃度，也不影響其降低LDL-C的效果。因此，在腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。本品的使用與它的兩種組成成分的單獨使用作用相當(dāng)，可以相互替換?？山o予患者相同于本品劑量的藥物，或者為增加抗心絞痛、降血壓或降脂作用，也可在使用本品基礎(chǔ)上加用氨氯地平或阿托伐他汀或兩者同時加量。本品可用于已經(jīng)使用阿托伐他汀或氨氯地平其中一種藥物而需要增加另一種藥物治療的患者。由于對一種適應(yīng)癥為起始治療，對另一適應(yīng)癥為維持治療，因此應(yīng)根據(jù)正在使用成分的維持量和所加用的單藥成分的推薦起始量，選擇本品的劑量。本品可用于高血壓或心絞痛伴有高脂血癥的患者的初始治療。推薦的起始劑量應(yīng)該根據(jù)每一種單藥治療的推薦劑量進(jìn)行適當(dāng)組合。本品中氨氯地平成分的最大劑量可達(dá)10mg，每日1次，阿托伐他汀成分的最大劑量可達(dá)80mg，每日1次。本品（苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣）的安全性在一項入選了1092例高血壓合并高脂血癥患者的雙盲、安慰劑對照研究中得到評估。本品在治療中有良好的耐受性。對大多數(shù)患者，不良反應(yīng)為輕到中度。在本品的臨床研究中，未見與該復(fù)方制劑相關(guān)的特殊不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的性質(zhì)，程度和發(fā)生頻率同氨氯地平和阿托伐他汀已有的報告相似。本品的安全性在美國等國外的臨床研究中已被證實，涉及患者超過11000名?？傮w而言，患者對于使用本品每日劑量達(dá)10mg有較好的耐受性。本品治療過程中的不良反應(yīng)，更多的是輕度或中重度的報道。臨床對照研究直接將本品10mg(N=1730)與安慰劑(N=1250)進(jìn)行對比。本品組由于不良反應(yīng)而被要求停藥的僅有5%，對比安慰劑組（約1%）沒有顯著性的差別。常見的副作用為頭痛和水腫。與劑量相關(guān)的副作用發(fā)生率(%)如下：其他不良反應(yīng)中與劑量相關(guān)性不確定，但是在安慰劑對照研究中發(fā)生率超過1%的包括：在臨床對照研究、開放式研究或售后應(yīng)用中，患者下列事件的發(fā)生率1%，其相關(guān)性尚不確定，在此列出以提醒醫(yī)生關(guān)注：心血管系統(tǒng)：心律不齊（包括室性心動過速以及心房顫動），心動過緩，胸痛，低血壓，外周局部缺血，暈厥，心動過速，體位性頭暈，體位性低血壓，血管炎。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)：感覺遲鈍，周圍神經(jīng)病變，感覺異常，震顫，眩暈。胃腸系統(tǒng)：食欲減退，便秘，消化不良**，吞咽困難，腹瀉，腸胃氣脹，胰腺炎，嘔吐，牙齦增生。全身：變態(tài)反應(yīng)，乏力**，背痛，熱潮紅，全身不適，疼痛，僵直，體重增加，體重下降。精神病學(xué)：性功能障礙（男性**和女性），失眠，神經(jīng)質(zhì)，抑郁，異常做夢，焦慮，人格解體。皮膚及附屬物：血管性水腫，多形性紅斑，瘙癢**，皮疹**，紅斑疹，斑丘疹。**在安慰劑對照研究中，這些事件的發(fā)生率小于1%，但是在所有大劑量的研究中，這些副反應(yīng)的發(fā)生率在1%至2%。下列事件發(fā)生率[1%：心衰，心律不齊，早搏，皮膚變色，蕁麻疹，皮膚干燥，脫發(fā)，皮炎，肌無力，顫搐，共濟(jì)失調(diào)，肌張力過強(qiáng)，偏頭痛，皮膚發(fā)涼，情感淡漠，興奮，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困難，多尿，嗅覺障礙，味覺障礙，視調(diào)解異常以及眼干。其他偶發(fā)的不良反應(yīng)很難與合用藥物的作用或并發(fā)疾病相區(qū)分，像心肌梗死或心絞痛。常規(guī)試驗室檢測數(shù)據(jù)在氨氯地平治療中并沒有臨床顯著性的變化。血鉀，血糖，甘油三酯，總膽固醇，HDL膽固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均沒有臨床相關(guān)變化。在CAMELOT及PREVENT研究中（見【臨床試驗】），其不良反應(yīng)與前面報告的相似（見上）。外周性水腫是最常見的不良事件。下面原因不明的售后應(yīng)用事件罕有報道：男性乳房增大。在售后應(yīng)用中，有報道由于使用氨氯地平導(dǎo)致患者黃疸與轉(zhuǎn)氨酶明顯增高（很可能由于膽道梗阻或肝炎）而需要住院治療。在以下患者中使用氨氯地平是安全的：慢性阻塞性肺氣腫，良好代償?shù)某溲孕牧λソ?，冠心病，外周血管性疾病，糖尿病以及血脂異常。臨床試驗實施過程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時可能不能反映臨床實踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。立普妥安慰劑對照臨床試驗共納入16066名患者（立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種），中位治療期為53周；在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥組和安慰劑組分別有7%和5%患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛（7%），腹瀉（5%），惡心（4%），ALT升高（4%）和肝酶升高（4%）。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對照試驗（n=8755）中最常見（≥2%）且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎（3%），關(guān)節(jié)痛（9%），腹瀉（8%），四肢痛（0%）和泌尿道感染（7%）。表1總結(jié)了17項安慰劑對照試驗中8755名接受立普妥治療的患者發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)（不考慮因果關(guān)系）。營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點研究(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)ASCOT研究(參見【臨床試驗】，阿托伐他汀的臨床研究)中包括10305名參與者（年齡范圍40-80歲，19%女性；6%高加索白人，6%非洲人，5%南亞人，3%混合人種或其他人種），分別給予阿托伐他汀每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3年期間，阿托伐他汀治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹Ｔ贑ARDS研究中(見【臨床試驗】，阿托伐他汀的臨床研究)，共入選了2838名患有II型糖尿病的受試者（年齡范圍39-77歲，32%女性；3%高加索白人，4%南亞人，3%加勒比黑人，0%其他人種），他們均接受阿托伐他?。⑵胀祝┟刻?0mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無差異，也沒有橫紋肌溶解的報告。TNT研究(見【臨床試驗】)涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者（年齡范圍29-78歲，19%女性；1%高加索白人，9%黑人，0%亞洲人，0%其他人種），每日接受阿托伐他汀10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多（高劑量組分別為92,8%;497,9%，低劑量組分別為69,4%;404,1%）。阿托伐他汀80mg治療組有62例(3%)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(2%)。肌酸激酶升高(超過正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,1%和13,3%。IDEAL研究(見【臨床試驗】)涉及了8888名患者（年齡范圍26-80歲，19%女性；3%高加索白人，4%亞洲人，3%黑人，04%其他人種），每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為8年期間，兩個治療組不良事件或嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率沒有差異。SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨床證據(jù)但近6個月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者（年齡21-92歲，40%女性；3%高加索白人，0%黑人，6%亞洲人，1%其他人種），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰劑（N=2366）治療，隨訪中位值年限為9年。阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（在4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上）發(fā)生率（9%）高于安慰劑組（1%）。肌酸激酶升高（超過正常值上限10倍以上）很罕見，但阿托伐他汀組發(fā)生率（1%）高于安慰劑組（0%）。糖尿病作為不良反應(yīng)報告，阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名（1%）和89名（8%）出現(xiàn)糖尿?。ㄒ姟咀⒁馐马棥浚?。事后分析顯示，與安慰劑組相比，立普妥80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低（218/2365vs.274/2366），出血性卒中發(fā)生率升高（55/2365vs.33/2366）。立普妥組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險增加（立普妥組7人vs.安慰劑組2人）。全因死亡率兩組間無顯著差異：立普妥每日80mg組216人（1%），安慰劑組211人（9%）。立普妥80mg組心血管死亡患者比例（3%）數(shù)值上低于安慰劑組（1%）。立普妥80mg組非心血管死亡患者比例（0%）數(shù)值上高于安慰劑組（0%）。以下不良反應(yīng)來自本品的阿托伐他汀成分批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報告。因為上市后不良反應(yīng)報告為患者主動報告，并且不確定實際用藥人群數(shù)量，因此無法計算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時這些不良反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無法確定。在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過敏反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對照研究中，阿托伐他汀10mg-20mg/日(n=140，31%為女孩；92%高加索白人，6%黑人，6%亞洲人，8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見【臨床試驗】，【注意事項】，和【兒童用藥】)。本品包含阿托伐他汀成分，因此對于伴有活動性肝臟疾病或伴有原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者應(yīng)禁用。動脈粥樣硬化是一個慢性過程，在妊娠期間中斷降脂藥物對原發(fā)性高膽固醇血癥的長期治療結(jié)果影響甚微。膽固醇和膽固醇生物合成的其它產(chǎn)物是胎兒發(fā)育(包括類固醇和細(xì)胞膜的合成)的重要組成成分。由于HMG-CoA還原酶抑制劑降低膽固醇合成，并可能降低其它源于膽固醇的生物活性物質(zhì)的合成，在妊娠婦女中應(yīng)用可能對胎兒有害。因此HMG-CoA還原酶抑制劑禁用于孕期和哺乳期婦女。本品含有阿托伐他汀，因此禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時，其中的阿托伐他汀成分可能對胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對照研究；但偶有報告觀察到宮內(nèi)暴露于他汀類藥物時可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。本品含有阿托伐他汀，對于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥。患者用藥期間受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對胎兒的潛在危害（見【注意事項】項下的“孕婦用藥”）。本品中的阿托伐他汀或氨氯地平成分能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因為他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳（見【注意事項】項下的“哺乳期用藥”）?？赡馨l(fā)生癥狀性低血壓，尤其在是伴有嚴(yán)重大動脈狹窄的患者中。由于作用是逐漸發(fā)揮的，因此急性低血壓不太可能發(fā)生。氨氯地平不是β受體阻滯劑，因此對因β受體阻滯劑突然停藥而出現(xiàn)的危險不能給予保護(hù)；任何一種β受體阻滯劑均應(yīng)逐步停藥。他汀類藥物，如本品中的阿托伐他汀成分能干擾膽固醇合成，從理論上說可抑制腎上腺和（或）性腺類固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，阿托伐他汀不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲備。他汀類藥物對男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究，對閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類藥物與能夠降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時應(yīng)謹(jǐn)慎使用。阿托伐他汀的研究：在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC,0-24小時)的16倍。在一項為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長期給藥2年，劑量最大達(dá)400mg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計算，這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。在給予其它他汀類藥物時，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。阿托伐他汀的研究：SPARCL研究（強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究）共納入4731名近6個月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒有冠心病的患者，接受阿托伐他汀80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示，阿托伐他汀80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組（分別為55人和33人；HR=68；95%CI：09-59；p=0168），兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似（阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人），阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率（38人，6%）高于安慰劑組（16人，7%）。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時患者的某些基線特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有關(guān)（見【不良反應(yīng)】項中的“本品中的阿托伐他汀成分”）。他汀類藥物有導(dǎo)致肌病的危險，本品的阿托伐他汀成分為他汀類藥物，建議患者及時向醫(yī)生報告原因不明的肌肉疼痛，肌肉壓痛，肌肉無力，尤其是伴隨全身不適或發(fā)熱。本品的阿托伐他汀成分和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個危險因素，這類患者需密切監(jiān)測藥物對骨骼肌的影響。與其它他汀類藥物一樣，本品的阿托伐他汀成分偶可引起肌病（肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同時伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上）。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑）聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。對于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無力，或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀治療。在這類藥物治療期間如果同時應(yīng)用環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物(見【藥物相互作用】)同時應(yīng)用時，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測定，但這樣的監(jiān)測不能確?？梢灶A(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。本品的阿托伐他汀成分推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見表2所示（詳見【用法用量】、【注意事項】項下的“藥物相互作用”及【臨床藥理學(xué)】）。任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險因素(如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作)易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應(yīng)暫?；蛑袛喟⑼蟹ニ≈委煛１酒返陌⑼蟹ニ〕煞峙c其它他汀類藥物及其它降脂藥物一樣，可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗結(jié)果顯示接受阿托伐他汀治療的患者有7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（2次或2次以上超過正常值上限3倍）。用藥劑量為40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為2%、2%、6%和3%。臨床試驗中服用本品阿托伐他汀成分的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其他患者肝功能檢查（LFT）指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。治療前、治療開始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢查肝功能，此后應(yīng)定期（如每半年）檢查。通常肝酶異常發(fā)生在本品的阿托伐他汀成分治療前3個月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)當(dāng)監(jiān)測直至恢復(fù)正常。如果ALT或AST持續(xù)升高超過正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。在開始使用氨氯地平或增加氨氯地平劑量后可能會發(fā)生心絞痛加重和急性心肌梗死，尤其是伴有嚴(yán)重阻塞性冠狀動脈疾病的患者。本品含有阿托伐他汀，因此禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時，其中的阿托伐他汀成分可能對胎兒造成損害。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對孕婦的潛在危險時方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對胎兒的潛在危險，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用當(dāng)妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成時期經(jīng)口接受高達(dá)10mg氨氯地平/kg/日（根據(jù)mg/m2基礎(chǔ)換算，分別是人類最大推薦劑量10mg的8倍*和23倍*）的馬來酸氨氯地平時，未發(fā)現(xiàn)致畸性或其他胚胎/胎兒毒性。然而在交配前、整個交配和受孕期間接受馬來酸氨氯地平（劑量相當(dāng)于10mg氨氯地平/kg/日）治療14天的大鼠中，觀察到窩數(shù)顯著減少（大約50%），子宮內(nèi)死亡數(shù)量顯著增加（約5倍）。研究已證明，馬來酸氨氯地平在該劑量下能夠延長大鼠的受孕期和分娩期。目前尚缺乏對孕婦足夠的對照研究。目前缺乏足夠的阿托伐他汀在孕期應(yīng)用的對照研究。罕見因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類藥物引起先天異常的報告。一項包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過一般人群的預(yù)期值，但本研究僅能排除先天異常基礎(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險，同時89%的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕后的3個月內(nèi)停止用阿托伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積(mg/m2)計算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)。在一項研究中，大鼠的給藥劑量是20,100,或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶),母親的給藥劑量為225mg/kg/日時幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降；母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降；幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng)；劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂)。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。尚無本品對孕婦影響的研究，包括氨氯地平和阿托伐他汀在分娩過程中對母親或胎兒的研究以及對產(chǎn)程的影響。對大鼠的研究表明氨氯地平可延長大鼠的產(chǎn)程。目前對本品的阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類乳汁藥物濃度水平，因為另外一種同類藥物可通過人類乳汁分泌，同時他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品阿托伐他汀應(yīng)只由?？漆t(yī)生在兒童中使用。阿托伐他汀在兒童的治療經(jīng)驗僅限于少數(shù)(4到17歲)患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。阿托伐他汀在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無本品對該人群生長發(fā)育的安全性資料。氨氯地平的臨床研究沒有足夠數(shù)量65歲以上的受試者以確定老年受試者是否與年輕受試者的反應(yīng)不同。其它的臨床應(yīng)用中沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者在反應(yīng)上的差別。一般來說，考慮到多數(shù)情況下老人有肝、腎或心功能的減退及并發(fā)其它疾病或合用其它藥物的可能更大，老年患者的劑量選擇要謹(jǐn)慎，通常開始宜用劑量范圍內(nèi)的低劑量。老年患者對氨氯地平的清除率降低，導(dǎo)致曲線下面積（AUC）增加約40-60%，因此宜從小劑量起始（見【用法用量】）。阿托伐他汀的研究：臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名（40%）≥65歲，2800名（7%）≥75歲。這兩個人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經(jīng)驗報告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對藥物敏感性更高，高齡（≥65歲）是肌病的一個易感因素。氨氯地平10mg和阿托伐他汀80mg在健康受試者中藥物相互作用的研究資料表明：二者合用時氨氯地平的藥代動力學(xué)未見改變，氨氯地平對阿托伐他汀的藥代動力學(xué)顯示對Cmax無影響：91%（90%可信區(qū)間：80-103%），但與氨氯地平合用時，阿托伐他汀的曲線下面積AUC增加18%（90%可信區(qū)間：109-127%）。尚無本品和其他藥物的相互作用研究，但氨氯地平和阿托伐他汀單一成分與其他藥物相互作用研究結(jié)果如下：人血漿的體外實驗資料表明氨氯地平對試驗藥物的蛋白結(jié)合未產(chǎn)生影響（地高辛、苯妥英納、華法林和吲哚美辛）。氫氧化鋁Maalox?（抗酸藥）：單劑量的氨氯地平與Maalox合用，對氨氯地平的藥代動力學(xué)未見顯著影響。西地那非：單劑量100mg的西地那非不影響原發(fā)性高血壓患者氨氯地平的藥代動力學(xué)參數(shù)，氨氯地平與西地那非合用時各自獨立發(fā)揮降壓效應(yīng)。地高辛：氨氯地平與地高辛合用不改變健康志愿者的血清地高辛水平或腎臟的地高辛清除率。乙醇（酒精）：10mg的氨氯地平單次或多次給藥，對乙醇的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。在臨床研究中，氨氯地平可與下列藥物安全合用：噻嗪類利尿劑，β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，長效硝酸酯類藥物，舌下含服硝酸甘油，地高辛，華法林，非甾體類抗炎藥，抗生素和口服降糖藥。在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）CYP3A4強(qiáng)抑制劑：阿托伐他汀通過細(xì)胞色素P4503A4代謝。阿托伐他汀與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同克拉霉素：與阿托伐他汀單獨用藥比較，阿托伐他汀80mg與克拉霉素（500mg，每日二次）聯(lián)合用藥時阿托伐他汀AUC顯著增加（見【臨床藥理學(xué)】）。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見【警告】項中的“骨骼肌”和【用法用量】）。與蛋白酶抑制劑合用：與阿托伐他汀單獨用藥比較，阿托伐他汀40mg與利托那韋+沙奎那韋（400mg，每日二次）聯(lián)合用藥或阿托伐他汀20mg與洛匹那韋+利托那韋（400mg+100mg，每日二次）聯(lián)合用藥時，阿托伐他汀AUC顯著增加（見【臨床藥理學(xué)】）。因此應(yīng)用HIV蛋白酶抑制劑的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見【警告】項中的“骨骼肌”和【用法用伊曲康唑：阿托伐他汀40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時阿托伐他汀AUC顯著增加（見【臨床藥理學(xué)】）。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見【警告】項中的“骨骼肌”和【用法用量】）。葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時（每天飲用超過2升）。環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨用藥比較，阿托伐他汀10mg與環(huán)孢霉素2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加（見【臨床藥理學(xué)】）。在阿托伐他汀與環(huán)孢菌素必須合用的情況下，阿托伐他汀的劑量不應(yīng)該超過10mg（見【警告】項中的“骨骼利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：阿托伐他汀與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予阿托伐他汀與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議阿托伐他汀與利福平同時給藥。地高辛：當(dāng)多劑量阿托伐他汀與地高辛合用時，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測?？诜茉兴帲喊⑼蟹ニ∨c口服避孕藥合用時，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見臨床藥理學(xué))的藥時曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時應(yīng)考慮到AUC的增加。華法林：當(dāng)患者接受華法林長期治療時，阿托伐他汀對凝血酶原時間無臨床顯著影響。分別給予小鼠和大鼠等價于40mg氨氯地平/kg和100mg氨氯地平/kg的馬來酸氨氯地平單次口服劑量導(dǎo)致死亡。給予犬等價于氨氯地平4或以上mg/kg或更高的馬來酸氨氯地平（根據(jù)mg/m2換算，為人類最大推薦劑量的11或更多倍）單次口服劑量引起明顯的周圍血管擴(kuò)張和低血壓。嚴(yán)重過量可能導(dǎo)致外周血管過度擴(kuò)張伴有顯著的低血壓以及反射性心動過速。人體研究中，氨氯地平有意過量應(yīng)用的資料有限。有關(guān)有意過量應(yīng)用的報道顯示，一個攝入250mg的氨氯地平的患者，無癥狀，沒有入院治療；另外一個（120mg）被送入醫(yī)院，進(jìn)行了洗胃，血壓維持正常；第三個（105mg）被送入醫(yī)院，并伴有低血壓(90/50mmHg)，在血漿擴(kuò)容治療后恢復(fù)正常。有一個意外藥物過量的記錄，一個19個月的男嬰攝入30mg氨氯地平（約合2mg/kg）。在急診就診時，生命體征平穩(wěn)，無低血壓，但是心率為180次/分。在誤服5小時應(yīng)用吐根藥物，在后來的觀察中（整晚）沒有后遺癥記錄。如果有超大量服藥，應(yīng)積極進(jìn)行心肺監(jiān)測。頻繁的血壓測量十分必要。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)開始心血管支持治療，包括將四肢抬高以及準(zhǔn)確補液。如果應(yīng)用這些保守治療，低血壓仍然不緩解，可考慮給予血管收縮劑（如：苯腎上腺素），注意循環(huán)液體量和尿量。靜脈注射葡萄糖酸鈣對逆轉(zhuǎn)鈣拮抗劑的效應(yīng)也是有益的。由于本品與血漿蛋白結(jié)合率高，所以透析治療是無益的。阿托伐他汀鈣藥物過量尚無特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對癥治療及支持性治療措施。由于阿托伐他汀與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加阿托伐他汀的清除。成人患者：氨氯地平的降壓療效在15個雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究中得到了證實，其中氨氯地平組800人，安慰劑組538人。安慰劑校正后，接受每天一次氨氯地平給藥治療的輕中度高血壓患者用藥后24小時臥位和立位血壓下降有統(tǒng)計學(xué)意義，平均立位血壓降低12/6mmHg，臥位血壓降低13/7mmHg。間隔24小時給藥觀察到藥物降壓作用可持續(xù)24小時（降壓峰值和谷值效果幾乎相同）。用藥時間達(dá)到1年的患者未顯示對藥物的耐受性。3個平行、固定劑量的劑量反應(yīng)研究顯示：在推薦劑量范圍內(nèi)，臥位和立位血壓的降低是呈劑量相關(guān)的。藥物對年輕人和老年人患者舒張壓的作用效果相仿。對老年患者收縮壓的影響大些，可能與其收縮壓基線較高有關(guān)。對黑色人種與白色人種的作用相仿。兒童患者：268名6歲至17歲的高血壓患者首先隨機(jī)接受氨氯地平5或5mg，每日一次，4個星期，然后再次隨機(jī)接受同樣劑量的氨氯地平或安慰劑治療4個星期。在8周結(jié)束后，接受5mg氨氯地平治療患者的血壓要低于再次隨機(jī)給予安慰劑患者。藥物降壓強(qiáng)度難以量化，但是應(yīng)用5mg的劑量收縮壓下降小于5mmHg。不良事件與成人相似。氨氯地平5-10mg/日，在運動誘發(fā)的心絞痛中的作用，已在8個安慰劑對照，雙盲的臨床研究中得到評估，研究持續(xù)時間為6周，共包括1038名慢性穩(wěn)定性心絞痛患者（684人使用氨氯地平片，354人使用安慰劑）。其中5個研究，應(yīng)用10mg劑量，其運動（腳踏車或活動平板）時間顯著增加。氨氯地平10mg與5mg，其癥狀限制性活動時間平均增加分別為8%(63秒)以及9%(38秒)。在一些研究中，氨氯地平10mg也能延長發(fā)生1mmST段偏離的時間和降低心絞痛的發(fā)作頻率。氨氯地平的持久功效在心絞痛患者的長期研究中已被證實。心絞痛患者中血壓的降低（4/1mmHg）和心率的變化（+3bpm）沒有顯著臨床意義。一個持續(xù)4周，包含50名患者的雙盲、安慰劑對照臨床研究，氨氯地平治療能夠減少大約4次/周的心絞痛發(fā)作，安慰劑組能夠減少大約1次/周的心絞痛發(fā)作（p[01）。由于臨床癥狀改善不足而退出研究的患者氨氯地平組為2/23，安慰劑組為7/27。PREVENT研究入選了825名經(jīng)血管造影證實為冠心病的患者，隨機(jī)給予氨氯地平（5-10mg，每日一次）或安慰劑并隨訪3年。本研究的主要目的是通過冠狀動脈造影評價冠狀動脈管腔直徑變化。雖然研究并沒有顯示兩組冠脈管徑有顯著性差異，但數(shù)據(jù)顯示冠心病患者因心絞痛發(fā)作入院的比例和需行冠脈重建術(shù)的比例有降低趨勢。CAMELOT研究入選了1318名最近通過血管造影術(shù)證實為冠心病的患者，冠狀動脈左主支無病變，不伴心衰且射血分?jǐn)?shù)≥40%。患者（76%男性，89%白種人，93%美國人，89%具有心絞痛歷史，52%未行PCI術(shù)，4%行PCI但未置入支架，44%行支架置入術(shù)）被隨機(jī)分配至雙盲治療組，在標(biāo)準(zhǔn)治療（其中接受阿司匹林占89%，他汀類藥物83%，β-阻滯劑74%，硝酸甘油50%，抗凝藥物40%，利尿劑32%，但是排除其他的鈣離子通道拮抗劑）基礎(chǔ)上接受氨氯地平5-10mg/日治療或者安慰劑治療。隨訪的平均時間為19個月。患者首發(fā)以下事件之一的時間為主要終點：心絞痛入院；冠狀動脈重建術(shù)；心肌梗死；心血管死亡；心跳復(fù)蘇；心衰入院；腦卒中/TIA；或外周血管性疾病。氨氯地平組和安慰劑組分別發(fā)生110（6%）和151（1%）次首發(fā)事件，風(fēng)險比為691(95%CI:540-884,p=003)。主要終點的概括見圖1。這個研究的結(jié)論主要來自藥物對于因心絞痛發(fā)作而入院、及對于冠脈重建術(shù)的預(yù)防作用（見表2）。圖2顯示不同亞組的效果。CAMLOT研究亞組中，行冠脈造影的人群（274例），與安慰劑相比，氨氯地平并未降低冠脈斑塊體積（血管內(nèi)超聲檢查）。下面表2概述了有顯著意義的各種主要終點的臨床結(jié)果，其他主要終點包括心血管死亡，心跳復(fù)蘇，心肌梗死，心衰入院，腦卒中/TIA，或外周血管性疾病，氨氯地平組與安慰劑組沒有顯著性的差別。氨氯地平在四項為期8-12周的研究中與安慰劑進(jìn)行了比較，研究包括NYHA分級II/III級的心衰患者697名。通過測定運動耐力，NYHA分級、臨床癥狀或左心室射血分?jǐn)?shù)，研究證實氨氯地平?jīng)]有使心衰加重的證據(jù)。在一個氨氯地平的長期（隨訪至少6個月，平均8月）、安慰劑對照、發(fā)病率/死亡率的研究中，1153名NYHAIII級(n=931)或NYHAIV級(n=222)的心衰患者，在接受穩(wěn)定劑量的利尿劑、地高辛和ACEI的基礎(chǔ)上，接受氨氯地平5-10mg，氨氯地平對研究的主要終點、NYHA分級，或心衰癥狀沒有影響。這些復(fù)合終點是指所有原因?qū)е碌乃劳雎室约靶难馨l(fā)病率（特指致死性心律失常，急性心肌梗死或心衰加重而入院）。氨氯地平組與安慰劑組，所有原因的死亡以及心血管事件的總數(shù)分別為222/571(39%)與246/583(42%)，研究中，心血管病事件約占研究終點事件的25%。另外一個隨機(jī)化研究(PRAISE-2)中，NYHAIII(80%)或IV(20%)的心衰患者未伴有臨床癥狀或明確的缺血性疾病，在接受穩(wěn)定劑量的ACEI（99%），洋地黃（99%）以及利尿劑（99%）治療的基礎(chǔ)上，接受安慰劑(n=827)或氨氯地平(n=827)治療，隨訪平均33個月的時間，所有原因致死率的主要終點在本品以及安慰劑組并沒有顯著性的差別（95%的可信區(qū)間，氨氯地平組從下降8%至增加29%）。但氨氯地平組有更多的肺水腫報道。心血管疾病的預(yù)防：英國的盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點研究（ASCOT）評估了阿托伐他?。⑵胀祝χ滤篮头侵滤佬怨谛牟〉寞熜?。入選了10,305名年齡為40-80歲（平均63歲）的高血壓患者，既往沒有心肌梗死病史，總膽固醇水平≤251mg/dl(5mmol/l)。所有患者至少有下列心血管危險因素中的3項：男性(1%)，年齡≥55歲(5%)，吸煙(2%)，糖尿病(3%)，直系親屬有冠心病史(26%)，總膽固醇/高密度脂蛋白比值大于6(3%)，外周血管疾病(1%)，左心室肥厚(4%)，腦血管病史(8%)，特異的心電圖異常(3%)，蛋白尿/白蛋白尿(4%)。在這項雙盲、安慰劑對照研究中，患者均接受抗高血壓治療(非糖尿病患者目標(biāo)血壓低于140/90mmHg，糖尿病患者目標(biāo)血壓低于130/80mmHg)并且隨機(jī)分配接受阿托伐他汀10mg/日(n=5168)或安慰劑(n=5137)的治療，使用適當(dāng)?shù)膮f(xié)變量調(diào)整的方法調(diào)整已入選患者的9個基線特征分布以減少這些特征在組間的不平衡?；颊唠S訪中位值年限是3年。阿托伐他汀10mg/日對血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀察的結(jié)果是類似的。阿托伐他汀顯著降低冠脈事件的發(fā)生率，相對危險降低36%。無論年齡，吸煙狀況，肥胖或是否存在腎功能異常，危險降低都是一致的。無論基線低密度脂蛋白水平如何，均可見阿托伐他汀的這一作用。由于事件數(shù)目較少，女性的結(jié)果不確定。圖3：阿托伐他汀10mg/日對非致死性心肌梗塞或冠狀動脈性心臟病死亡累計發(fā)生率的影響（盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點試驗-降脂分支ASCOT-LLA研究本品也顯著降低血管重建術(shù)的相對危險達(dá)42%。雖然致死性和非致死性卒中的降低沒有達(dá)到預(yù)定的顯著水平(p=01)，但是觀察到相對危險降低26%的良好趨勢(阿托伐他汀組發(fā)生率是7%，安慰劑組是3%)。兩個治療組間心血管病死亡(p=51)和非心血管病死亡(p=17)沒有顯著差異。阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究（CARDS）評估了本品（阿托伐他汀鈣）對心血管疾病(CVD)終點的作用。入選2838名(94%是白人,68%為男性)，年齡為40-75歲的以WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷為2型糖尿病的患者，無心血管疾病病史，低密度脂蛋白≤160mg/dl，甘油三酯≤600mg/dl。除了糖尿病，所有患者至少有下列危險因素中的一項：正在吸煙(23%)，高血壓(80%)，視網(wǎng)膜病(30%)，微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入選血液透析的患者。在這項多中心，安慰劑對照，雙盲臨床研究中，患者按1:1比率隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/日(n=1,429)或者安慰劑治療(n=1,411)，隨訪中位值年限為9年。主要終點是任何主要心血管事件的發(fā)生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不穩(wěn)定型心絞痛，冠脈血運重建或卒中。主要分析是主要終點第一次發(fā)生的時間?；颊叩幕€特征是：平均年齡62歲，平均糖化血紅蛋白7%；中位值低密度脂蛋白膽固醇120mg/dL;中位值總膽固醇207mg/dL;中位值甘油三酯151mg/dL;中位值高密度脂蛋白膽固醇52mg/dL。阿托伐他汀10mg/日對血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀察的結(jié)果是類似的。阿托伐他汀顯著降低主要心血管事件（主要終點事件）的發(fā)生率(阿托伐他汀組83個事件，安慰劑組127個事件)，相對危險降低37%,風(fēng)險比63,95%可信區(qū)間(48,83)(p=001)(見圖4)。年齡，性別或基線血脂水平均未影響本品的作用。圖CARDS研究中阿托伐他汀每日10mg對主要心血管事件（心肌梗塞，急性CHD死亡，不穩(wěn)定心絞痛，冠脈血管再通，或中風(fēng)）發(fā)生時間的影響。阿托伐他汀顯著降低中風(fēng)風(fēng)險48%(阿托伐他組21次vs安慰劑組39次)，HR52，95%CI(31,89)(p=016)，心肌梗死的風(fēng)險率下降了42%(阿托伐他組38次vs安慰劑組64次)，HR58，1%CI(39,86)(p=007)。兩組間心絞痛、冠脈血管再通術(shù)和急性CHD死亡無顯著差異。阿托伐他汀組有61人死亡，而安慰劑組82人死亡，(HR73，p=059)。在治療新目標(biāo)研究(TNT)中，評估阿托伐他汀80mg/日和10mg/日對降低心血管事件的作用，入選了10,001名(94%白人,81%男性,38%≥65歲)有臨床證據(jù)的冠心病患者，且全部經(jīng)過8周應(yīng)用阿托伐他汀10mg/日的開放導(dǎo)入期治療后，低密度脂蛋白膽固醇水平達(dá)到小于130mg/dL?；颊唠S機(jī)接受阿托伐他汀10mg/日或80mg/日治療，隨訪中位值年限為9年。主要終點是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次發(fā)生時間：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)蘇，致死性和非致死性卒中。治療12周后，低密度脂蛋白膽固醇，總膽固醇，甘油三酯，非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇平均水平在阿托伐他汀80mg/日治療組分別為73,145,128,98和47mg/dL，阿托伐他汀10mg/日治療組分別為99,177,152,129和48mg/dL。阿托伐他汀80mg/日顯著降低主要心血管事件發(fā)生率(80mg/日組434個事件，10mg/日組548個事件)，相對危險降低22%,危險比78,95%可信區(qū)間(69,89),p=0002(見圖5和表3)?？傮w危險降低在不同年齡([65,≥65)或性別是一致的。HR=風(fēng)險比;CHD=冠心病;CI=可信區(qū)間;MI=心肌梗死;CHF=充血性心力衰竭;CV=心血管;在主要有效性終點包含的事件中，阿托伐他汀80mg/日治療顯著降低非致死性、非血管操作相關(guān)的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的發(fā)生率，但沒有降低冠心病死亡或心臟驟停復(fù)蘇的發(fā)生率(表3)。預(yù)定的次要終點中，阿托伐他汀80mg/日治療顯著降低冠脈血運重建術(shù)、心絞痛和因心力衰竭住院的發(fā)生率，但沒有降低周圍血管疾病的發(fā)生率。因充血性心力衰竭住院發(fā)生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中觀察到。兩個治療組的全因死亡率沒有顯著差異(表3)。阿托伐他汀80mg治療組發(fā)生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在數(shù)字上少于阿托伐他汀10mg治療組。阿托伐他汀80mg治療組發(fā)生非心血管死亡的患者在數(shù)字上大于阿托伐他汀10mg治療組。在強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點研究(IDEAL)中，8888名80歲以下有冠心病病史的患者本品80mg/日治療與辛伐他汀20至40mg/日治療相比，評估是否能降低心血管危險。患者主要是男性(81%),白人(99%)，平均年齡7歲,隨機(jī)時平均低密度脂蛋白膽固醇是5mg/dL；76%使用他汀治療。在這項前瞻、隨機(jī)、開放、盲終點(PROBE)研究中無導(dǎo)入期,患者隨訪中位值年限是8年。治療12周后，低密度脂蛋白膽固醇，總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白膽固醇平均水平在阿托伐他汀80mg/日治療組分別為78,145,115,45和100mg/dL，辛伐他汀每日20-40mg治療組分別為105,179,142,47和132mg/dL。兩個治療組主要終點，即首次主要冠脈事件發(fā)生率(致死性冠心病，非致死性心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇)沒有顯著差異：阿托伐他汀80mg/日治療組為411(3%)，辛伐他汀20-40mg/日治療組為463(4%),風(fēng)險比89,95%可信區(qū)間(78,01),p=07。兩個治療組全因死亡率沒有顯著差異：阿托伐他汀80mg/日治療組為366(2%)，辛伐他汀20-40mg/日治療組為374(4%)。阿托伐他汀80mg/日治療組和辛伐他汀20-40mg/日治療組發(fā)生心血管或非心血管死亡的患者比例是類似的。阿托伐他汀在高膽固醇血癥（雜合子家族性或非家族性）及混合性高脂血癥（FredrickconⅡa和Ⅱb型）中的研究：阿托伐他汀降低高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白膽固醇。在兩周內(nèi)可見療效，通常在治療4周內(nèi)達(dá)到最大療效，長期治療可維持療效。阿托伐他汀在各種高膽固醇血癥的患者群，無論是否伴高甘油三酯血癥，男性和女性及老年人均有效。對兒童患者的使用經(jīng)驗僅限于純合子型家族性高膽固醇血癥。在兩項針對高膽固醇血癥患者的多中心、安慰劑對照、觀察劑量-效應(yīng)的的研究中，單一劑量的阿托伐他汀給藥6周顯著降低總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B和甘油三酯(匯總結(jié)果見表4)。來自24項FredricksonIIa和IIb型高脂蛋白血癥患者對照研究的匯總數(shù)據(jù)表明，與基線相比，阿托伐他汀10,20,40,和80mg治療對高密度脂蛋白膽固醇的中位值(第25和第75個百分位數(shù))百分比變化分別是4(-4,14),7(0,17),8(0,16),和1(-7,15)。匯總數(shù)據(jù)分析顯示總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,甘油三酯，總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇，及低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白-膽固醇也一致地顯著降低。在三項多中心、雙盲高膽固醇患者的研究中，對阿托伐他汀和其它HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行了比較。隨機(jī)后，患者接受16周的阿托伐他汀10mg/日治療或固定劑量的對照藥治療(表5)。表5中各種治療對脂質(zhì)作用的差異性對臨床結(jié)果的影響尚不清楚，表5未包含阿托伐他汀10mg與較高劑量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比較的數(shù)據(jù)。表中總結(jié)的研究中所比較的藥物是不可互換的。阿托伐他汀在高甘油三酯血癥中的作用（FredricksonⅣ型）：在幾項涉及64例單純高甘油三酯血癥患者的臨床研究中，阿托伐他汀的療效如下表。阿托伐他汀治療的患者的TG基線水平為中值565（267-1502）。表6：單純甘油三酯升高患者的匯總數(shù)據(jù):與基線相比的中位值(最小，最大)百分比變化阿托伐他汀在β脂蛋白異常血癥中的作用（FredricksonⅢ型）：阿托伐他汀對16例β脂蛋白異常血癥的（FredricksonⅢ型）患者（基因型：14例apoE2/E2和2例apoE3/E2）的開放交叉研究結(jié)果見下表：阿托伐他汀在純合子家族性高膽固醇血癥中的作用：在一項沒有對照組的研究中，29名年齡6至37歲的純合子型家族性高膽固醇血癥患者接受阿托伐他汀每日最大劑量20至80mg的治療。在這項研究中低密度脂蛋白膽固醇平均降低18%。25名患者低密度脂蛋白膽固醇降低的平均效應(yīng)達(dá)20%(范圍為7%至53%,中位值為24%);剩余的4名患者低密度脂蛋白膽固醇增加7%至24%。29名患者中有5名低密度脂蛋白受體功能缺失。在這5名患者中，2名有門靜脈與腔靜脈分流的患者低密度脂蛋白膽固醇降低不顯著。剩余3名受體陰性的患者低密度脂蛋白-膽固醇平均降低22%。阿托伐他汀在雜合子家族性高脂血癥兒童患者中的作用：在一項起始為雙盲、安慰劑對照，之后為開放期的研究中，187名年齡在10-17歲(平均年齡1歲)的雜合子型家族性高膽固醇血癥或重度高膽固醇血癥的男孩和初潮后的女孩隨機(jī)接受阿托伐他汀(n=140)或安慰劑(n=47)治療26周，然后所有患者接受阿托伐他汀治療26周。入選標(biāo)準(zhǔn)包括1)基線低密度脂蛋白膽固醇水平≥190mg/dL或2)基線低密度脂蛋白-膽固醇≥160mg/dL和家族性高膽固醇血癥陽性家族史或在一級或二級親屬中有確診的早發(fā)冠心病陽性家族史。阿托伐他汀組的基線平均低密度脂蛋白膽固醇數(shù)值為6mg/dL(范圍:5-0mg/dL)，安慰劑對照組為0mg/dL范圍:0-5mg/dL)。阿托伐他汀的劑量(每日一次)第一個4周是10mg，如果低密度脂蛋白-膽固醇水平大于130mg/dL則調(diào)整至20mg。4周后在雙盲治療期阿托伐他汀組需要滴定至20mg的患者數(shù)為80(1%)名。在26周的雙盲治療期，阿托伐他汀顯著降低血漿總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,甘油三酯和載脂蛋白B水平（見表8）。在26周的雙盲期，阿托伐他汀組平均LDL-C達(dá)到7mg/dl（0~0mg/dl）而安慰劑組LDL-C水平為5mg/dl（0~0mg/dl）。阿托伐他汀劑量在20mg以上的安全性和有效性尚未在兒童對照研究中進(jìn)行，阿托伐他汀用于兒童時期治療以減少成人時期的患病率和死亡率的長期有效性尚未被證實。在一項雙盲、安慰劑對照研究中，共1660例同時患高血壓和脂質(zhì)紊亂的患者每日接受8種不同劑量氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合治療（5/10，10/10，5/20，10/20，5/40，10/40，5/80及10/80mg），或單用氨氯地平（5mg或10mg），或單用阿托伐他?。?0mg，20mg，40mg及80mg）或安慰劑。除了同時有高血壓和脂質(zhì)紊亂，15%的患者有糖尿病，22%的患者吸煙，14%的患者有心血管疾病家族史。8周時，所有8個氨氯地平及阿托伐他汀聯(lián)合治療組與安慰劑組相比在SBP，DBP，LDL-C有顯著的劑量相關(guān)性的降低（表9）。本品為氨氯地平和阿托伐他汀的復(fù)方劑型。氨氯地平（抗高血壓和抗心絞痛藥物）是雙氫吡啶類鈣（離子）拮抗劑（鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑）。阿托伐他?。ń的懝檀妓幬铮┦且环N3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。本品中的氨氯地平成分可抑制鈣離子跨膜內(nèi)向進(jìn)入血管平滑肌和心肌,而其中的阿托伐他汀成分是HMG-CoA還原酶的選擇性，競爭性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸,即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。氨氯地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑（亦稱鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑），它能夠抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌和心肌。實驗數(shù)據(jù)表明氨氯地平與二氫吡啶及非二氫吡啶的結(jié)合位點均可結(jié)合。心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細(xì)胞外鈣離子通過離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)來完成。氨氯地平可選擇性抑制鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運，對血管平滑肌細(xì)胞的作用要比心肌細(xì)胞的作用強(qiáng)。體外實驗可觀察到該藥存在負(fù)性肌力作用，但臨床治療劑量在活體動物實驗中未觀察到這一作用。氨氯地平不影響血清鈣的濃度。在生理酸堿度范圍內(nèi)，氨氯地平是一種離子化的復(fù)合物（pKa=6），通過與鈣通道受體在結(jié)合位點緩慢地結(jié)合/分解實現(xiàn)其逐步起效的作用。氨氯地平是一個外周動脈血管擴(kuò)張劑，它直接作用于血管平滑肌，從而降低外周血管阻力和血壓。氨氯地平能夠緩解心絞痛的具體機(jī)制還未完全確定，但考慮與以下因素有關(guān)：勞力型絞痛：氨氯地平通過降低外周血管阻力（心臟后負(fù)荷）使心率-收縮壓乘積降低，實現(xiàn)不同運動量級別的心肌需氧量的下降。血管痙攣型心絞痛：氨氯地平在動物實驗以及體外人冠狀血管實驗中已經(jīng)被證實：可以抑制血管痙攣，恢復(fù)冠狀動脈以及小動脈的血流灌注，從而適應(yīng)鈣，腎上腺素鉀，血清素以及血栓素A2異構(gòu)體的變化。在血管痙攣型(Prinzmetal’s或變異性)心絞痛中，氨氯地平的作用主要來自于其對冠狀動脈痙攣的抑制。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進(jìn)人動脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險的降低相關(guān)。在動物模型中，阿托伐他汀通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；阿托伐他汀也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。阿托伐他汀可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對這類患者很少有臨床療效。阿托伐他汀降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,甘油三酯,和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低β脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。氨氯地平的血液動力學(xué)：高血壓患者服用治療劑量的氨氯地平后，可引起血管舒張導(dǎo)致仰臥和站立血壓下降。長期給藥，血壓的下降并不伴隨心率或血漿兒茶酚胺濃度的顯著變化。在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的血液動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，快速靜脈內(nèi)給予氨氯地平可降低動脈血壓并增加心率，但是在血壓正常的心絞痛患者的臨床研究中長期口服氨氯地平，對心率或血壓并沒有顯著的影響。長期口服氨氯地平每日一次，對血壓的控制效果至少維持24小時。年輕及老年患者的降壓效果均與血漿濃度相關(guān)。應(yīng)用氨氯地平血壓下降的程度也與治療前血壓升高的程度相關(guān)；因此，中度高血壓（舒張壓105-114mmHg）患者的降壓效果要比輕度高血壓（舒張壓90-104mmHg）患者強(qiáng)50%。正常血壓受試者的血壓并沒有顯著的臨床變化(+1/–2mmHg)。腎功能正常的高血壓患者，氨氯地平的治療劑量可導(dǎo)致腎血管阻力下降，腎小球濾過率增加，以及有效腎血流增加，不影響濾過分?jǐn)?shù)和蛋白尿。與其他鈣離子通道拮抗劑一樣，在正常心功能的患者應(yīng)用氨氯地平治療后，心臟功能的血液動力學(xué)檢測在靜止和運動（或踏步）時均顯示心臟指數(shù)有小幅度的增加，且不伴有dP/dt或左心室舒張末期壓或體積的變化。在血液動力學(xué)的研究中，動物或人體應(yīng)用治療劑量范圍內(nèi)的氨氯地平，即便是在人體中與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用，也均沒有出現(xiàn)負(fù)性肌力作用。在正常健康人及代償良好的心衰患者中使用其他具有顯著的負(fù)性肌力作用的藥物也有相似的發(fā)現(xiàn)。氨氯地平的電生理作用：活體動物實驗和臨床實驗中，氨氯地平不影響竇房結(jié)或房室傳導(dǎo)功能。慢性穩(wěn)定性心