苯妥英鋅的合成1(修改)

PAGEPAGE1實驗五苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1.學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機理。2.掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅的化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鋅為白色粉末，mp.222~227℃合成路線如下：三、主要試劑與儀器(一)主要儀器三頸瓶（100ml），循環(huán)水真空泵，球形冷凝管，電子天平，溫度計，布氏漏斗，電熱器，燒杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH試紙等（二）主要試劑用量及參數(shù)：1、主要物理性質(zhì)藥品分子量熔點/℃沸點/℃性質(zhì)二苯乙醇酮212.25137344不溶于冷水，微溶于熱水和乙醚，溶于熱丙酮和熱乙醇。六水合氯化鐵270.537易\o"潮解"潮解，溶于水時會釋放大量熱，并產(chǎn)生一個\o"啡色"啡色的\o"酸"酸性\o"溶液"溶液。冰醋酸60.516.6117.9易揮發(fā)。是一種具有強烈刺激性氣味的無色液體尿素60132.7氫氧化鈉40.01318.41390極易溶水,堿離解常數(shù)（Kb）=3.0堿離解常數(shù)倒數(shù)對數(shù)（pKb）=-0.48乙醇46.07-117.378.5無色液體，有特殊香味。鹽酸36.46與水混溶，溶于堿液。氨水35.045-77電離常數(shù)：K=1.8×10-5（25℃）穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性七水合硫酸鋅287.542、主要試劑的用量原料規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比安息香CP1.5g0.00721六水合氯化鐵CP7g0.03354.65冰醋酸CP7.5ml尿素CP0.35g0.0060.83氫氧化鈉20%3mL乙醇50%5ml鹽酸10%適量氨水CP七水合硫酸鋅CP0.3g0.0010.14四、實驗方法（一）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5min。稍冷，加入安息香1.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷，加水25mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入100mL（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氫氧化鈉3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng)30min，然后加入沸水30mL（三）苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3gZnSO4.7H2五、實驗流程圖（一）聯(lián)苯甲酰的制備FeCl3.6H2OFeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒加入裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5mi加入安息香1.25g及沸石一粒結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.88~90℃，計算收率 稍冷 再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入200mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾稍冷，加水25mL及沸石一粒 再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入200mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾稍冷，加水25mL及沸石一粒（二）苯妥英的制備聯(lián)苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氫氧化鈉3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳0.3聯(lián)苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氫氧化鈉3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳0.3g，煮沸脫色10min，放冷過濾裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中濾液用10%鹽酸調(diào)pH6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計算收率聯(lián)苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氫氧化鈉3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳0.15g，煮沸脫色10min，放冷過濾裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中濾液用10%鹽酸調(diào)pH6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計算收率 直火回流30min（三）苯妥英鋅的制備0.5g0.5g苯妥英置于50mL燒杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點，計算收率注.FeCl3?6H2O的固體很硬，稱量時盡量要搗碎，才能裝入三頸瓶中。沸騰的判斷方法：關(guān)掉攪拌，關(guān)掉熱源，靜置時有冒泡現(xiàn)象。加入50ml水時，慢慢加入，不要加的太快，防止瓶炸裂。二苯乙二酮初始冷卻結(jié)晶時，應(yīng)用玻璃棒攪動，防止結(jié)成大塊，以免進雜質(zhì)。加入活性炭脫色時，不要在沸騰時加入，這樣容易爆沸導(dǎo)致沖料。正確方法：溶液稍冷卻，加入少量活性炭（用量為被提純物質(zhì)的1-5%）煮沸5~10min左右，熱過濾，取濾液。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：制備聯(lián)苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質(zhì)量。2.苯妥英鋅的分解點較高，測時應(yīng)注意觀察。六、思考題試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機理。答：反應(yīng)歷程是:第一步是氫氧根進攻其中的一個羰基碳原子（快步驟），然后芳基帶電子遷移并對鄰位羰基碳原子進行親核加成（慢步驟），接著分子內(nèi)酸堿中和即完成整個反應(yīng)。為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？答：制備苯妥英鈉時，用了過量的NaOH,必須用HCL將它除掉，再用溫和的氨水和ZnSO4反應(yīng)制備苯妥英鋅。不除掉NaOH，將生成Zn（OH）2致使產(chǎn)率降低。3、制備聯(lián)苯甲酰時，為何先加入在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5min后才加安息香，而不是一開始一起加入？答：因為冰醋酸會和安息酸反應(yīng)，醋酸是為了防止氯化鐵水解，同時增加氯化鐵的氧化性，如一起加入，以上效果不佳。4、制備苯妥英時，乙醇的作用是什么，為何不在反應(yīng)完成后加？答：因聯(lián)苯甲酰不易溶于水，而易溶于乙醇，故在該反應(yīng)體系中乙醇作為溶劑使用，是該過程中的反應(yīng)物尿素與聯(lián)苯甲醛充分混合，是反應(yīng)更加充分；如在反應(yīng)后加入就沒有此效果。5、制備苯妥英時，為何要調(diào)PH為6答：使反應(yīng)液中的苯妥英鈉酸化成在該條件下不溶的有機物形式苯妥英。6、安息香制備二苯乙二酮時，加水的目的？ 答：加水是為了降低體系的飽和度，使析出的晶體較大。7、為什么臨床上一般選用苯妥英鋅，而不選用苯妥英鈉？答：苯妥英鈉是療效顯著的抗癲癇藥物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均產(chǎn)生刺激性。由于味很苦，吸濕性較強，給生產(chǎn)、貯存和應(yīng)用帶來困難，據(jù)近期報道，大鼠長期，服用苯妥英鈉，腦重量減輕，肝內(nèi)鋅的濃度降低，指出該藥物可能引起鋅的缺乏。因此，我們制備苯妥英的鋅鹽，以改善苯妥英鈉的上述缺點。8、三氯化鐵催化安息香氧化的機理是什么？安息香氧化成時，還可以用什么方法？答：三氯化鐵不是作為催化劑，而是作氧化劑，把安息香中的醇羥基氧化為羰基，自身還原成二氧化鐵。9、氧化劑為什么用FeCl3，能否用其他試劑代替？答：在第1步反應(yīng)中，可作為氧化劑的試劑很多，如在水溶液中可用HNO3、KMnO4／H+、CuSO4／Py、BI2O3／H+等；有機溶劑可用DMSO／(COCl)2／CH2Cl2、Pr4N-t-RuO4一等[1]。但這些試劑不是價格昂貴就是腐蝕嚴(yán)重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足，尤其改善了傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)中用HNO3氧化產(chǎn)生大量腐蝕性氣體的不足。七、其他合成路線及方法改進方法一：（1）聯(lián)苯甲酰的制備FeCl3·6H2O改成HNO3改進方法缺點：氧化劑用濃HNO3，會產(chǎn)生大量的NO2氣體，腐蝕嚴(yán)重，因此造成本法污染嚴(yán)重，“三廢”處理量大。原方法優(yōu)點：三氯化鐵使反應(yīng)在較為溫和條件下進行，產(chǎn)率提高。無廢氣排放，操作安全。（2）燒杯直火加熱改成三頸瓶水浴加熱優(yōu)點:反應(yīng)安全可靠，容易加料缺點：溫度升高慢，可能達不到所需溫度，反應(yīng)時間長。（3）反應(yīng)生成的苯妥英鈉直接與硫酸鋅反應(yīng)優(yōu)點：反應(yīng)步驟，反應(yīng)時間，反應(yīng)物用量等都減少缺點：鹽成鹽反應(yīng)所得的產(chǎn)物和反應(yīng)物難分離純化，反應(yīng)不完全，所得的苯妥英鋅產(chǎn)率低，操作可行性低。方法二：苯甲醛縮合生成二苯乙醇酮(安息香)，經(jīng)硝酸氧化后得二苯乙二酮，再與脲環(huán)合得苯妥英粗品，經(jīng)三次重結(jié)晶的精品，在氨水中轉(zhuǎn)成可溶性銨鹽后與不同摩爾醋酸鋅成鹽。實驗室中當(dāng)苯妥英與醋酸鋅摩爾比為2：l時，成鹽一步收率為92．8％。方法三：MazaahirKilwai