腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)

（Renin-angiotensinsystem）郝雪琴河南科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院藥理學(xué)教研室RAS構(gòu)成與調(diào)節(jié)提綱RAS生物學(xué)作用抗RAS活性藥物@RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RAS最新研究進(jìn)展概述腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）是激素的級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)，參與人體的各種生理和病理過程，主要通過對血容量和外周阻力的控制，調(diào)節(jié)人體的血壓和水電解質(zhì)的平衡。RAS分類經(jīng)典的RAS是指循環(huán)的RAS，而目前的研究表明，除了經(jīng)典的RAS外，在腎臟、心臟、血管、腦、脂肪組織和腎上腺中還存在著局部RAS（localRAS）。糜酶，組織蛋白酶G

主要效應(yīng)因子

RAS的構(gòu)成與調(diào)節(jié)腎素（renin）是天冬氨酸或酸性絲氨酸蛋白水解酶，由腎小球入球小動(dòng)脈壁上的球旁細(xì)胞合成前腎素原，然后去除一個(gè)單肽并糖基化形成腎素原，一部分進(jìn)入血液循環(huán)，一部分進(jìn)一步降解為有活性的腎素，腎素和腎素原共同貯存在球旁細(xì)胞內(nèi)或進(jìn)入循環(huán)。腎外組織如腎上腺、腦、心臟等也能合成腎素。腎素腎素的結(jié)構(gòu)和特性活性腎素由兩條多肽鏈構(gòu)成，二硫鍵連接。腎素具有很強(qiáng)的專一性和種屬特異性。腎素只能水解血管緊張素原，而且靈長類的腎素可以水解其他種屬的AGT（除豚鼠外）,而其他動(dòng)物的不能水解人類的AGT.腎素分泌的機(jī)制腎內(nèi)機(jī)制腎小球入球小動(dòng)脈灌注壓降低、遠(yuǎn)曲小管Na＋濃度降低；體液機(jī)制血管升壓素抑制腎素釋放，雌激素和孕激素促進(jìn)腎素釋放。血漿鈉、鉀濃度與腎素釋放呈負(fù)相關(guān)。AngII抑制腎素分泌是RAS負(fù)反饋調(diào)節(jié)的機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)機(jī)制合成腎素的細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，促進(jìn)腎素分泌，故激活腺苷酸環(huán)化酶和抑制磷酸二酯酶都可使腎素釋放增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高抑制腎素分泌。AGT的生成和調(diào)節(jié)血管緊張素原是腎素的底物，主要在肝臟合成。肝外組織如腎、腦也能合成.AGT的合成和釋放受RAS成分的反饋調(diào)節(jié)，AngII刺激其合成，腎素則抑制。此外，雌激素、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素等均能促進(jìn)AGT的合成和釋放。ACE的類型、分布及功能人體表達(dá)兩種ACE亞型，體細(xì)胞ACE亞型和胚胎型ACE亞型；體細(xì)胞ACE壓型主要分布于肺血管內(nèi)皮表面，也存在于其他平滑肌細(xì)胞、單核淋巴細(xì)胞或脂肪細(xì)胞；胚胎型ACE主要存在于睪丸。

2000年，人們發(fā)現(xiàn)了一種新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，即ACE2。ACE2是ACE的同類物，也是一種含鋅金屬蛋白酶。與ACE一樣，ACE2也是一種鋅依賴性金屬蛋白酶，能水解AngI。ACE2ACE是一個(gè)雙肽酶，通過催化AngI的C一末端雙肽水解而產(chǎn)生AngII(含8個(gè)氨基酸)；

ACE2更象是一個(gè)羧肽酶，能高效裂解AngI的C一末端單個(gè)胱氨酸殘基產(chǎn)生Ang1-9(含9個(gè)氨基酸)，ACE2不被ACEI所抑制。

ACE2和ACE的不同ACE2的功能ACE2能高效裂解AngI的C一末端單個(gè)胱氨酸殘基產(chǎn)生Ang1-9，Angl-9是一個(gè)內(nèi)源性ACE抑制劑。ACE2也可代謝AngII為血管舒張物Ang1-7，

Angl-7則是一種血管舒張因子，因此ACE2被認(rèn)為是機(jī)體的一種平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，以防止經(jīng)典RAS過度激活而造成的組織損傷。10肽9肽7肽14肽8肽氨肽酶B局部組織RAS

心臟、血管、腎臟和腦、胰腺等存在局部組織RAS,且完全獨(dú)立于循環(huán)RAS。局部組織的AngII主要通過非ACE途徑即糜蛋白酶途徑產(chǎn)生。研究表明心臟、腎臟、腦、脂肪組織、血管和胰腺表達(dá)RAS的各種成分。脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶

中性內(nèi)肽酶局部RAS與循環(huán)RAS的關(guān)系大量的研究提示，局部RAS獨(dú)立于循環(huán)RAS，因?yàn)榫植拷M織可表達(dá)RAS的各種成分，并以自分泌、旁分泌和胞內(nèi)分泌的方式調(diào)節(jié)器官、組織或細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)。人類80%-90%的AngII都是經(jīng)糜蛋白酶途徑催化而來的，ACEI對此無抑制作用。AngII的受體類型及特性AT1RAngIIAT2RRAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Gs/Gi-AC-cAMP信號(hào)途徑Gq-PLCβ–DAG/IP3信號(hào)途徑Gc-cGMP-PKG信號(hào)途徑酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑核受體及其信號(hào)途徑AT1受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

AT1受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。AngII與AT1結(jié)合后，引起G蛋白與受體第3環(huán)的C末端結(jié)合，從而觸發(fā)多條信號(hào)途徑。AT1受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活磷脂酶酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路受體脫敏氧化應(yīng)激反應(yīng)一、激活磷脂酶Gq-PLCβ-DAG/IP3信號(hào)途徑激活PLD激活PLA2G蛋白循環(huán)Gq-PLCβ-DAG/IP3信號(hào)途徑激活PLC，水解PIP2生成IP3和DAG。第二信使IP3和DAG分別促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)貯存鈣釋放與激活PKC，引起蛋白質(zhì)磷酸化的瀑布反應(yīng)。激活PLDAngII激活PLD，水解磷脂酰膽堿生成膽堿和磷脂酸。在血管平滑肌里，磷脂酸迅速水水解生成DAG。PLD通路是DAG和磷脂酸最重要的來源，也可能是PKC激活的主要通路。激活PLA2AngII激活PLA2，水解膜磷脂釋放花生四烯酸?；ㄉ南┧嵬ㄟ^環(huán)氧合酶途徑生成前列腺素，通過脂氧合酶生成白三烯和脂氧素等。脂氧合酶途徑在血管平滑肌肥大中起一定的作用。二、酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路AngⅡ能誘導(dǎo)許多蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，與生長因子和細(xì)胞因子受體共享某些轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而介導(dǎo)AngⅡ的促生長作用；MAP激酶是一個(gè)由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶組成的超家族，也涉及細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化。AT1受體誘導(dǎo)MAP激酶的激活涉及多種蛋白激酶的調(diào)節(jié)。三、受體脫敏AT1受體激活PLC反應(yīng)約5min內(nèi)減弱，即受體脫敏。其機(jī)制目前尚不清楚，可能與PKC激活有關(guān)。四、氧化應(yīng)激反應(yīng)在AngⅡ?qū)SMC產(chǎn)生長時(shí)效應(yīng)中，PLD反應(yīng)是長時(shí)效途徑之一。另外還有NADP/NADPH氧化酶（Nox）激活。AngⅡ與受體結(jié)合后1hNox激活，轉(zhuǎn)移電子至O2，生成O2-,然后被SOD迅速歧化為H2O2,促進(jìn)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。AT2受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前尚無定論RAS的生物學(xué)作用AT1介導(dǎo)的效應(yīng)一、收縮血管機(jī)制一，激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜的AT受體，促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放；機(jī)制二，AngII作為心血管生長刺激因子促進(jìn)原癌基因的表達(dá)，引起血管增生、重構(gòu)，導(dǎo)致官腔狹窄、管壁硬化和順應(yīng)性降低。機(jī)制三，通過轉(zhuǎn)化生長因子1β、血小板衍生生長因子等生長因子的釋放而間接調(diào)節(jié)血管平滑肌的生長；機(jī)制四，局部AngII也能引起緩慢升壓效應(yīng)，引起血管重構(gòu)。二、促進(jìn)心肌肥厚

AngII可促進(jìn)心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，ACEI類藥物能夠逆轉(zhuǎn)這種作用。促進(jìn)心肌肥厚的機(jī)制方面促進(jìn)原癌基因表達(dá)，引起細(xì)胞肥厚；刺激成纖維細(xì)胞釋放TGF-1β（轉(zhuǎn)化生長因子1β），促進(jìn)冠脈血管平滑肌細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成。通過活化PKC途徑增加細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。四、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮維持腎血流量和腎小球?yàn)V過率，升高濾過壓，促進(jìn)醛固酮的釋放促進(jìn)鈉和水的重吸收。五、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用腦干心血管中樞存在AT1受體，腦室內(nèi)或中腦腦核注射AngII可引起外周血壓升高。AT2介導(dǎo)的效應(yīng)AT2介導(dǎo)的效應(yīng)與AT1相反，AT1通常引起蛋白磷酸化，AT2往往引起蛋白去磷酸化。AT2介導(dǎo)血管舒張功能，缺乏AT2受體的小鼠血管舒張反應(yīng)減弱，血壓相對較高；

AT2還介導(dǎo)抗增殖、促凋亡、促水鈉排泄作用。胎兒發(fā)育時(shí)期AT2表達(dá)增高，提示與胚胎發(fā)育有關(guān)。其他血管緊張素的效應(yīng)AngI：有促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素的作用，對血管有較弱的收縮作用；AngIII：也作用于AT受體，但效應(yīng)僅為AngII的20%~30%。Ang1-9：目前尚無定論。Ang1-7的生物學(xué)效應(yīng)與AngII相似的效應(yīng)：增加下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性；與AngII相反的效應(yīng)：增強(qiáng)壓力感受器的反射敏感性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、舒張血管等。對高血壓動(dòng)物有明顯的降壓作用。其可能的機(jī)制是直接或間接促進(jìn)了緩激肽、前列腺素和NO的釋放，從而拮抗AngII的效應(yīng)。促進(jìn)腎小管對鈉水的重吸收，產(chǎn)生抗利尿的作用?？筊AS活性藥物一、腎素抑制劑腎素抗體AGT同類物非肽類腎素抑制劑：阿利吉侖是第一個(gè)進(jìn)入III期實(shí)驗(yàn)的可口服的腎素抑制劑。二、ACEI降壓機(jī)制：抑制ACE;抑制緩激肽降解，升高緩激肽水平，繼而通過NO、PG、EDRF產(chǎn)生舒血管效應(yīng)；降低血管僵硬度，減輕血管重構(gòu)，改善動(dòng)脈順應(yīng)性；減少醛固酮的分泌，增加腎血流量，減輕水鈉潴留；抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素；抑制中樞RAS;減少內(nèi)皮細(xì)胞生成內(nèi)皮素-1。ACEI降壓優(yōu)點(diǎn)保護(hù)靶器官，減輕靶器官的損傷AT受體拮抗劑選擇性AT1受體拮抗劑分三類：二苯四咪唑類：氯沙坦、厄爾沙坦等；非二苯四咪唑類：Arbesartan非雜環(huán)類：纈沙坦。AT1受體拮抗藥的降壓機(jī)制阻滯AngII介導(dǎo)的血管收縮、降低外周阻力；直接抑制AngII介導(dǎo)的腎小管重吸收和間接抑制AngII介導(dǎo)的醛固酮釋放；通過壓力感受器反射抑制中樞RAS。通過拮抗AngII對交感神經(jīng)的刺激抑制中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)；抑制AngII介導(dǎo)的血管重塑；非ACEAT受體拮抗劑比ACEI類藥物作用更完全，因?yàn)锳ngII也可由非ACE途徑產(chǎn)生。醛固酮受體拮抗藥依普利酮是特異性醛固酮受體拮抗劑，沒有鈣拮抗藥常見的踝部水腫，無ACEI的干咳，對增加高血壓病人的生活質(zhì)量大有益處。RAS最新研究進(jìn)展研