藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座培訓課件

藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座本節(jié)內(nèi)容質(zhì)量風險管理產(chǎn)生的背景風險與質(zhì)量風險管理概念質(zhì)量風險管理在無菌制劑質(zhì)量管理中的應用2藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座為什么要風險管理?藥品制造過程中風險無處不在幫助管理者進行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助管理者工作的計劃性在充分認識風險的基礎上進行有效的計劃實現(xiàn)合理的資源分配保證實施3藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座藥品生命周期中的風險管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP生命周期中止4藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座GMP理念發(fā)展進程

通過過程風險分析這一工具來“設計質(zhì)量”,避免質(zhì)量問題出現(xiàn).質(zhì)量控制質(zhì)量保證過程控制設計質(zhì)量被動性控制建立質(zhì)量體系主動設計5藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座Q8、Q9與Q10的相互關系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA來自制造現(xiàn)場的風險產(chǎn)品/過程風險高低高低用Q9質(zhì)量風險管理原則Q10制藥質(zhì)量體系Q8藥物研發(fā)6藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座什么是風險？

“風險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。（ICHQ9）7藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座基于“風險”的方法嚴重性概率高中低風險可預測性評價風險的參數(shù)8藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險VS收益

低風險高風險低收益高收益沒勁!!沒那么便宜!!沒頭腦!!常識!!9藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座幾個術語：風險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。風險管理：即系統(tǒng)性的應用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標任務的風險分析、評價和控制。風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結果的評價。10藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座第五節(jié)質(zhì)量風險管理

第十六條質(zhì)量風險管理是對藥品整個生命周期進行質(zhì)量風險的評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。

第十七條應根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，并最終與保護患者的目標相關聯(lián)。

第十八條質(zhì)量風險管理過程中，努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應。GMP關于風險管理的要求（專家意見稿）11藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險管理有什么風險?從哪兒來?對什么有影響?嚴重程度怎樣?我們?nèi)绾螒獙?嚴重程度嚴重輕微幾率低幾率高

發(fā)生的可能性應急方案過程控制積極管理忽略

根據(jù)風險管理方法和工具，制定出基于風險因素考慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風險。12藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險管理的特點很重要很困難不精確相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風險是更為重要的!13藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險管理的原則風險管理的評估的最終目的是在于保護患者的利益。質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴茖W合理，并與風險的程度相匹配。14藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險管理的應用程序風險回顧

風險評估風險評價不接受風險控制風險分析風險消減風險確認事件的回顧風險的接受開始風險管理程序風險管理的結果

風險評估的工具風險信息的交流ICHQ915藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座是否對風險進行評估是否有明確決策規(guī)則例如：法規(guī)是“沒有風險管理不需要風險管理(沒有靈活性)后續(xù)程序

(例如標準操作程序)決策結果,后續(xù)和行動風險管理的時機BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不對?2.其發(fā)生錯誤的可能性是什么？3后果是什么？

不或者r需要證明是否回答風險評估的問題是“非正式RM“啟動風險評估

(風險的識別、分析與評價）)運行風險控制

(選擇恰當措施）團隊達成一致(小項目）)選擇一個質(zhì)量風險管理工具)不是“正式RM”“實施質(zhì)量風險管理過程記錄步驟16藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險管理過程風險評估對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估1）什么時候出錯2）出錯的可能性有多大3）結果是什么（嚴重性）風險控制制訂降低和/或接受風險的決定1）風險是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除風險3）在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？4）作為鑒定風險控制結果而被引入的新的風險是否處于受控狀態(tài)風險通報風險回顧決策制訂人及其他人員之間交換或分享風險及其管理信息。風險管理的過程結果應結合新的知識與經(jīng)驗進行回顧17藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險管理過程風險評估:風險評價生命周期圖

概率可檢測性嚴重性過去今天未來數(shù)據(jù)參照時間影響你是否發(fā)現(xiàn)？=風險優(yōu)先數(shù)xx

多次試驗“出現(xiàn)”的頻率

信心程度18藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險的評估風險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。發(fā)生的可能第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次)第2級:不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次)第3級:可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次)第4級:很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次)第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生)嚴重程度第1級:可忽略第2級:微小第3級:中等第4級:嚴重第5級:毀滅性風險指示值=危害嚴重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值19藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險評估低風險：1－5中等風險：5－9高風險：10－2520藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9質(zhì)量風險管理原則對患者保護強度PROCESS評估控制溝通識別分析評估降低接受事件審核接受（剩余風險）多學科團隊是什么概率嚴重性標準故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及關鍵控制點初步危害分析故障樹分析故障模式影響分析危害與可操作分析質(zhì)量管理業(yè)界法規(guī)文件培訓G審計變更控制物料生產(chǎn)質(zhì)量檢查評估應用風險危害概率嚴重性傷害原因損害原因危害BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementation

FrameworkforQualityRiskManagement

GoldSheet,39,May2005?J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche21藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座管理質(zhì)量風險起作用的項目系統(tǒng)風險（設施與人）例如操作風險、環(huán)境、設備、IT、設計要素體系風險（組織）質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性過程風險工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風險（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性22藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座主要的風險管理工具基本的風險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關鍵控制點（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風險評級和過濾支持性統(tǒng)計學分析工具

23藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險管理工具的選擇使用的工具普通詳細系統(tǒng)風險（設施與人）系統(tǒng)風險工藝風險產(chǎn)品風險（安全/有效）風險排列與過濾★★★失效模式及影響分析★★災害分析語關鍵控制點★★過程流程圖★

流程圖★★統(tǒng)計工具★檢查表★★24藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個過程

在選擇步驟斷開流程圖活動開始判斷結果活動活動NoYes25藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個簡單的列表檢查表失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？26藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險管理工具：過程圖配料g未料沸螣床干燥器包衣壓片包裝

磁分離造粒過篩

過篩Air空氣ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE27藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座片劑硬度因果關系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析方法取樣其它料斗eEXAMPLE質(zhì)量風險管理工具：因果關系圖（魚刺圖）28藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座潛在的應用領域提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復雜的工藝過程與相關風險使用一些其它工具之前不可缺少質(zhì)量風險管理工具：29藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座RNP:風險優(yōu)先數(shù)質(zhì)量風險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性優(yōu)先數(shù)職責與目標日期采取措施后嚴重性發(fā)生概率可檢測性風險優(yōu)先性應用領域：風險優(yōu)先劃分風險控制活動效果監(jiān)控設備與設施分析制造工藝來識別高風險步驟或關鍵參數(shù)30藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座無菌制劑微生物污染風險評估第一步：風險評估影響因素：物料，器具，每個生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料…..風險分析:各因素的風險程度如何風險評價:確定主要的風險第二步:風險控制第三不:定期回顧31藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座FMEA矩陣法風險因素發(fā)生幾率嚴重程度可預知性各種原輔料微生物狀況3513X5X1＝15中等風險中間產(chǎn)品存放時間1511X5X1＝5低風險低風險：(1~8),中等風險(8~36)，高風險(36~125).32藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座打開困難生產(chǎn)配方工藝蓋瓶包裝穩(wěn)定性太緊供應缺陷固化老化或和或或不匹配變更閉合力矩并定期校驗TakayoshiMatsumura,EisaiCo質(zhì)量風險管理工具：故障樹分析34藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座潛在的應用領域建立達到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因確保所預期的改善將會系統(tǒng)解決，并且不會導致其它問題發(fā)生評價多因素如何影響的設定問題質(zhì)量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP)35藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP)意見監(jiān)測關鍵控制點系統(tǒng)如果關鍵控制點失控，可能的糾正措施保存記錄固定調(diào)整參數(shù)用設備（自動調(diào)整）《含量均一性造出范圍批記錄功能有片重、薄厚與硬度用設備（自動調(diào)整自動剔除批記錄+/-10%中間控制重量壓力拒絕自動剔除控制圖分析批記錄必須穩(wěn)定性放行限度穩(wěn)定性研究臨界限度穩(wěn)定性研究在生產(chǎn)中優(yōu)化中間控制外觀調(diào)整機器參數(shù)批記錄36藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座潛在的應用領域?qū)τ谖锢?、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理工藝被充分理解來支持關鍵控制（關鍵參數(shù)/變量）識別在制造過程中關鍵點的設置質(zhì)量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP)37藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座風險管理的應用范圍流程材料設計生產(chǎn)銷售病人設施在各個環(huán)節(jié)都能應用風險管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200638藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座生產(chǎn)中的質(zhì)量風險管理應用驗證使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）對關鍵過程步驟和非關鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣與檢驗評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。結合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術（PAT）的使用提供依據(jù)。39藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座質(zhì)量管理中的質(zhì)量風險管理應用穩(wěn)定性研究結合ICH其它指導原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標結果在超標結果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗期/失效期對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。40藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座案例：風險管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一種用于風險管理的方法；依據(jù)提供的管理方法和工具，可以制定出基于風險因素考慮的更為有效的決策—利用有限的資源，最大化的減小風險。二.范圍本程序適用于XXXX工廠各部門及其供應鏈.三.定義（略）四.職責（略）五.工作程序1.風險分析1.1風險識別1.1.1風險評估的時機：風險存在于各個部門中，在以下幾種情況發(fā)生時，有可能引入新的風險識別。在對新產(chǎn)品、設施、設備的引入過程中；內(nèi)外部環(huán)境變化時；變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預防措施制定（CAPA）時；法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。41藥品生產(chǎn)的風險管理專業(yè)知識講座案例：風險管理程序（2）1.1.2風險評估的方法：依據(jù)風險