基因-臨床-病理病例解讀

整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科臨床病例討論首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科武力勇整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科患者，男，42歲，職業(yè)會計。主訴：進行性記憶力減退12年現病史：患者于2001年〔12年前〕出現記憶力減退、計算力減退，影響其工作。當時神經心理檢查：維氏智能測定：言語IQ125分,操作IQ105,總IQ116分。加利福尼亞詞語學習測驗瞬時回憶6％，延遲自由回憶0.1%；執(zhí)行功能如相似性、推理等均再正常范圍。病例簡介〔1〕整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科由于患者之前吸食ecstasy、當時吸食大麻，當時考慮記憶障礙和物質濫用、焦慮相關患者遂停止吸食大麻。2004年，患者記憶狀況未再惡化，當時MMSE27分，MoCA28分。2007年，由于患者記憶力和計算力等進行性下降，已經不能勝任出納工作。病例簡介〔2〕整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科2021年神經心理檢查：MoCA降至21分；加利福尼亞詞語學習測驗瞬時回憶2％，延遲自由回憶2%；工作記憶1％；加工速度4％；圖片完成9％；語音流暢〔1％〕、語義流暢〔5％〕；波士頓命名41／60；相似性和推理大致正常病例簡介〔3〕整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科2021年查體：神清，認知功能障礙，MoCA降至16分,詳細神經心理學評估見后；輕度構音不清，走路左下肢拖拽；四肢腱反射活潑，雙側踝陣攣不持續(xù)陽性，左側babinskin征可疑陽性。病例簡介〔4〕整理ppt神經心理學測驗2001年2008年2010年IQ總分86％16％4％MMSE27(2004年）26MoCA28(2004年）2116加利福尼亞詞語測驗－瞬時回憶6％2％0.4％加利福尼亞詞語測驗－長時延遲自由回憶0.1％2％0.1％語音流暢（FAS）1％1％語義流暢5％0.8％圖形完成5％0.8％數字廣度5％0.4％空間廣度2％0.4％相似性55％37％37％倫敦塔21％0.6％十年神經心理學檢查隨訪整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科影像學檢查〔2021－2021〕整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科問題該病例還缺少什么重要臨床信息？整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科補充：家族史患者母親有類似病史，30多年曾在曾同一位教授〔Gauthier教授〕處就診30多歲發(fā)病，表現為進行性癡呆，于43歲死亡，當時進行了尸檢尸檢報告〔1981年〕：大腦皮層彌漫性神經元缺失；頂枕葉及小腦存在淀粉樣蛋白斑塊〔“kuru〞斑〕，可疑海綿樣空泡；額葉內側皮層的膽堿能神經元減少病理診斷：Gerstmann-Straussler-Scheinker〔GSS〕綜合癥該病例發(fā)表于1982年ProgNeuropsychopharmacology.整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科GSS綜合癥1928年Gerstmann等報道一個澳大利亞家系，符合常染色體顯性遺傳特征，受累的家系成員主要表現為進行性癡呆伴小腦性共濟失調，之后該病被稱為GSS綜合癥GSS通常50－60歲起病，但最早發(fā)病年齡可為25歲病程3個月到13年不等，平均5－6年1989年，發(fā)現了GSS的致病基因為PRNP基因GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠〔FFI〕通稱為家族性prion病JournalofClinicalNeuroscience(2001)8(5),387–397整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科GSS綜合癥病理WangY,QiaoXY,ZhaoCB,etal.Neuropathology2006;26,429–432淀粉樣斑塊和海綿狀空泡整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科GSS綜合癥病理WangY,QiaoXY,ZhaoCB,etal.Neuropathology2006;26,429–432免疫組化：抗PrP抗體陽性整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科該家系診斷GSS正確嗎？1990年，對患者母親腦標本行PRNP基因檢查陰性2005年，對患者血標本行PRNP基因檢查

陰性整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科病例特點青壯年發(fā)??；隱襲起病，逐漸進展，病程長達10余年；以記憶障礙為首發(fā)病癥，逐漸出現全面認知功能障礙及雙側錐體束損害；頭MRI提示彌漫性腦皮層萎縮；頭FDG-PET提示雙側聶頂枕葉交界區(qū)、額葉內側、扣帶回葡萄糖代謝率減低；PIB-PET提示枕葉、后扣帶回、前額葉、頂葉等淀粉樣蛋白沉積；家族史提示常染色體顯性遺傳，PRNP基因檢查陰性整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科診斷GSS不支持點：臨床表現不典型，表現為早老型癡呆，沒有共濟失調病癥病史過長，長達10余年；PRNP基因檢查陰性；其母親病理學結果需要重新考慮臨床診斷需重新考慮！整理pptLancetNeurol2021;9:793–806整理pptLancetNeurol2021;9:793–806整理ppt家族性早老型癡呆鑒別診斷家族性prion病家族性AD家族性FTDCADASIL在早老型癡呆中的發(fā)病率較少第一位第三位較少臨床表現進行性癡呆、小腦性共濟失調、肌陣攣癲癇、失眠等進行性癡呆、癲癇、痙攣性截癱行為異常性格改變認知障礙智能障礙、白質腦病、缺血性卒中特征性輔助檢查腦電圖、頭顱MRI淀粉樣蛋白PET無MRI示腦白質病變病理海綿狀變形，淀粉樣蛋白斑塊淀粉樣蛋白斑塊Tau蛋白小血管的淀粉樣蛋白（Aβ40）沉積基因檢查PRNPPS1\PS2\APPMAPT,GRNandC9ORF72

Notch3整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科NEUROLOGY2007;69:283–290Prion病和AD的FDG\PIBPET不同表現整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科該病例基因檢查結果患者2021年行AD基因檢查，結果發(fā)現：PSEN1c.1250G>C,p.Gly417Ala(newmutation)病理檢查：對其母親腦標本再次進行了病理檢查，發(fā)現典型的AD表現：淀粉樣蛋白沉積、神經原纖維纏結等

整理ppt通過對兩代人30余年的隨訪研究診斷終于明確！致病原因終于找到！整理ppt家族性AD〔familialAD〕整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科家族性AD(FAD)FAD占AD患者5％，人群患病率為5.3／100,000一般發(fā)病年齡在65歲以前，家族中至少兩代每代不少于1人受累。FAD多為常染色體顯性遺傳，其特點起病早、進展迅速、病情嚴重。AmJHumGenet1999;65:664-670.

整理ppt1991年，在FAD家系中首次發(fā)現位于21號染色體上的APP基因突變1992年，發(fā)現FAD發(fā)病可能與14號染色體基因突變有關1995年，PSEN1基因被克隆1995年，發(fā)現位于1號染色體的PSEN2基因突變約50%的FAD家系為常染色體顯性遺傳，到目前為止共發(fā)現APP、PSEN1或PSEN2三個致病基因，這三個基因上共發(fā)現致病突變234個，其中PSEN1187個，PSEN214個，APP33個。FAD的致病基因〔://molgen.ua.ac.be/ADMutations/〕整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科家族性AD(FAD)在病理上，FAD有散發(fā)性AD典型表現如淀粉樣蛋白沉積和神經元纖維纏結，還可存在一些特殊病理改變：如棉花團樣淀粉樣沉積斑塊、明顯的淀粉樣血管病等。與散發(fā)性AD相比，FAD通常發(fā)病年齡早〔33-65歲,平均46.9歲〕、病情進展更快、非記憶認知病癥更明顯，可伴有其他神經系統(tǒng)病癥如肌陣攣發(fā)作、癲癇發(fā)作、痙攣性截癱、錐體外系等病癥。整理ppt首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科家族性AD(FAD)FAD臨床表現有異質性，基因突變類型不同，臨床表現會有較大差異。PSEN1突變攜帶者通常發(fā)病年齡常早于PSEN2或APP突變者，病情進展更快，常伴有其他神經系統(tǒng)病癥，可有棉花團樣淀粉樣沉積合并痙攣性截癱等特殊類型。APP突變者的淀粉樣血管病較為突出，臨床上除有認知障礙外，還常有淀粉樣血管病所致的白質腦病或卒中樣發(fā)作或腦出血。整理ppt不同基因型FAD的特征

PS1mutationsPS2mutationsAPPmutationsorduplicationFrequency75-80%<5%20-15%Mutationsreported1851332mutationsorcompletegeneduplicationchromosome14121pathophysiologyincreasedAβ42productionandhighAβ42/Aβ40ratioincreasedAβ42productionandhighAβ42/Aβ40ratioincreasedproductionofbothAβ42andAβ40Pathologycottonwoolplaqueinsome,mildCAAinmostnocottonwoolplaquesevereCAAinmostAgeatonsetmeanAAOatearlyforties,rangedfrom24to65years;,meanAAOinfifties,rangefrom39to75yearsforties(Flemishmutation)tofiftiesorsixties(Iowamutation)WuL,etal.CanJNeurolSci.2021Jul;39(4):436-45.整理ppt不同基因型家族性AD的特征PS1mutationsPS2mutationsAPPmutationsorduplicationCanonicalPhenotype

spasticparaparesisinsomespecialtype;myoclonus,seizures,extrapyramidalsigns(EPS),behaviouralandpsychiatricsymptoms(BPS)insomecasesseizures,behaviouralandpsychiatricsymptoms(BPS)insomehaemorrhage,stroke-likeepisodesandleukoencephalopathyassociatedwithsevereCAA;seizurescommonAmyloidimagingincreasedPiBretentioninstriatumandcortexnoliteratureavailableincreasedPiBretentioninthestriatumandcortexFDG-PETearlyhypometabolismintheposteriorcingulatecortices,hippocampusandentorhinalcorticesinpresyptomaticstagenoliteratureavailablenoliteratureavailableStructuralMRIearlymedialtemporallobeatrophyinthepresyptomaticstagenoliteratureavailablenoliteratureavailableCSFprofoundlydecreasedAβ42andincreasedt-tauandp-tauinpresymptomaticstagenoliteratureavailableprofoundlydecreasedAβ42andincreasedt-tauandp-tauWuL,etal.CanJNeurolSci.2021Jul;39(4):436-45.整理ppt尚未出現病癥的FAD基因攜帶者是AD研究的最理想人群，集中表達了AD的病理生理和遺傳特點，是研究AD的活體試管FAD的研究對AD動物模型的建立、發(fā)病機制的探討、生物標記物的研究和藥物臨床試驗均產生了的重大意義wuFAD研究整理pp