《加斯清的安全性》

加斯清?的平安性消化道促動力劑的開展歷史第１代第２代第３代胃復(fù)安(1965)西沙必利

(1986)多巴胺D2受體阻斷作用錐體外系病癥催乳素升高非選擇性的5-HT4受體沖動劑心律失常缺血性心臟病停止銷售無錐體外系病癥對心臟無副作用可放心服用選擇性5-HT4受體沖動劑嗎丁啉

(1980)加斯清〔1998〕替加色羅

(2002)加斯清?上市前平安性研究40例〔4.0%〕出現(xiàn)不良反響96.0%未出現(xiàn)不良反響〔至批準(zhǔn)上市時共計998例參加不良反響評價〕主要不良反響腹瀉、軟便1.8%口干0.5%疲倦0.3%臨床檢查值異常變動3.8%(30/792)嗜酸性細(xì)胞增多1.1%甘油三酯上升0.1%AST(GOT),ALT(GPT),ALP以及-GTP上升各0.4%臨床重大不良反響肝功能障礙，黃疸缺乏0.1%來源：加斯清?說明書

主要為胃腸道不良反響，大多數(shù)程度輕微，大局部發(fā)生在給藥一周內(nèi)，在停藥后根本恢復(fù) 腹瀉(0.56%：17/3,014) 腹痛(0.27%：8/3,014) 口干癥(0.20%：6/3,014) 腹脹(0.10%:3/3,014) 軟便(0.10%:3/3,014)沒有嚴(yán)重藥物不良反響的報告翼數(shù)富等臨床醫(yī)藥22卷12號〔12月〕2006在入組的3014個病例中不良反響發(fā)生率為1.99%〔60/3014)加斯清?上市后平安性研究翼數(shù)富等臨床醫(yī)藥22卷12號〔12月〕2006加斯清?對兒童、老年人及肝腎功能異?；颊呔桨灿行Ъ铀骨?上市后平安性及

有效性研究未發(fā)現(xiàn)不良作用，且均有效

未滿15歲兒童老年人〔65歲及以上〕與非老年人〔65歲以下〕的不良反響發(fā)生率根本相同，無顯著性差異〔P=N.S.〕有肝腎功能異常的患者不良反響發(fā)生率及有效率與肝腎功能正?；颊吒鞠嗤?，無顯著性差異〔P=N.S.〕有報道西沙必利與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物合用可引起Q-T間期延長及心率失常等嚴(yán)重副作用加藤貴雄等臨床醫(yī)藥15卷5號〔5月〕1999加斯清?心臟平安性好

不引起Q-T間期延長

這類藥物可阻礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西沙必利可阻滯心肌細(xì)胞的K+通道，使Q-T間期延長原因這類藥物也可阻礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫沙必利不會阻滯心肌細(xì)胞的K+通道，因此不會使Q-T間期延長ＲＰＱＳＴＱＴ間隔：0.45Sec以上何謂QT間期延長西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過4個碳原子相連莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短(只有一個

碳原子)，未發(fā)現(xiàn)對心臟的毒副作用。112341加斯清?與西沙必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過3個碳原子和1個氧原子相連莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短(只有一個碳原子)西沙必利莫沙必利加斯清?與西沙必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同西沙必利和加斯清?之間的重疊和差異加斯清?不引起QT間期延長

的結(jié)構(gòu)根底引起QT間期延長不引起QT間期延長西沙必利加斯清?可引起QT間期延長的藥物至少要有4個以上特性基團(tuán),其中1~2個疏水基團(tuán)、1~2個受氫基團(tuán)和1個供氫基團(tuán)在西沙必利的三維結(jié)構(gòu)中,具有引起QT間期延長的五個特性基團(tuán),而加斯清?只有兩個特性基團(tuán),故不會引起QT間期延長加斯清?不引起QT間期延長的

藥理機(jī)制西沙必利加斯清?

CYP3A4西沙必利、加斯清?代謝○×血中濃度西沙必利↑加斯清?↑K+通道阻滯作用西沙必利○加斯清?×ＱＴ延長大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并用加斯清?單獨(dú)使用及與紅霉素合用時對心電圖、藥代動力學(xué)的影響加藤貴雄等臨床醫(yī)藥15卷5號〔5月〕1999研究方法：口服加斯清?

15mg/天（分三次），給藥14天，期間在第8天開始加用紅霉素（1200mg，分4次）研究結(jié)果：加斯清?合用紅霉素比單用時血藥濃度增加，但心電圖的P-R間期及Q-T間期的變化未見差異，且均正常。其Q-T間期的長短與血藥濃度無相關(guān)性不論是莫沙必利單獨(dú)給藥或與紅霉素聯(lián)合給藥，其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的可能性較低研究對象：健康成年男性10人加斯清?、西沙必利對QTU間期的作用不同

西沙必利〔0.3μmol/kg/min，n=6〕最長輸注10分鐘，QTU間期顯著延長〔43±3.8ms，P<0.01〕而莫沙必利〔0.3μmol/kg/min〕對QTU間期沒有顯著影響西沙必利載體莫沙必利LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997加斯清?和西沙必利

對動作電位持續(xù)時間的作用不同莫沙必利對動作電位時程無顯著影響西沙必利外表灌流動作電位持續(xù)時間顯著延長〔**P值<0.01，與1.0μmol/L莫沙必利相比〕絕對值相對變化量LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997方法：兔浦肯野纖維開始用濃度不斷增加的莫沙必利外表灌流〔0.01-1.0μmol/L〕，洗脫30分鐘后，使用西沙必利〔0.1μmol/L〕外表灌流加斯清?和西沙必利

對動作電位持續(xù)時間的作用不同莫沙必利1.0μmol/L，西沙必利0.1μmol/L時和撫慰劑膜電位進(jìn)行比較，西沙必利明顯延長了動作電位持續(xù)時間，而莫沙必利與撫慰劑相似LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997加斯清?對IKr的阻滯作用

比西沙必利小1000倍西沙必利濃度依賴性〔IC50=8.5nmol/l〕阻滯快速延遲整流鉀電流〔IKr〕，而莫沙必利〔IC50=3.5μmol/l〕對IKr的阻滯能力比西沙必利小1000倍左右IC50=半數(shù)最大阻斷濃度LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997加斯清?和西沙必利對

HERG鉀通道具有不同親和性西沙必利對人Etheràgo-go〔HERG〕鉀通道具有強(qiáng)阻斷作用，并可以逆向使用依賴性地延長心臟動作電位莫沙必利對HERG電流無不良影響FranckPoteteral,J.Pharm&Exper.Therap.Vol299NO.32001西沙必利莫沙必利注〕○：有作用、×：無作用項目標(biāo)本?動物加斯清?西沙必利延遲整流鉀電流抑制作用家兔心室肌延長動作電位持續(xù)時間作用豚鼠乳頭肌家兔浦肯野氏纖維麻醉豚鼠QT間期延長作用麻醉大鼠麻醉白兔清醒貓導(dǎo)致室性心律不齊作用麻醉家兔加斯清?和西沙必利對心電圖Q-T間期延長的比較吉田直之，F(xiàn)oliaPharmaco