陽性乳腺癌臨床診療專家共識培訓(xùn)課件

陽性乳腺癌臨床診療專家共識CONTENTS關(guān)于更新更新版具體內(nèi)容介紹更新版與前版的比較2陽性乳腺癌臨床診療專家共識《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識》走過十年路，奠定指南，走向完善3陽性乳腺癌臨床診療專家共識“HER2專家共識”更新目的為了更好地推廣規(guī)范的HER2檢測，準確評估乳腺癌患者預(yù)后，更大地發(fā)揮HER2靶向治療藥物使用的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益4陽性乳腺癌臨床診療專家共識更新的原則參加更新討論人員中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會專家組成員更新依據(jù)根據(jù)2010年發(fā)表的“HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識”結(jié)合近兩年國內(nèi)外研究結(jié)果專家討論后更新：達75%人數(shù)同意的內(nèi)容寫在里面5陽性乳腺癌臨床診療專家共識2012更新版共識更具實際指導(dǎo)意義框架改變由以往羅列數(shù)據(jù)改成肯定的結(jié)論性語句，并直接引用“首選”、“標準”、“推薦”及“（可）/（應(yīng)）考慮”等用詞；將HER2陽性乳腺癌輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療的原則策略、方案選擇及赫賽汀?的用法用量、療程等單列內(nèi)容深化HER2檢測相關(guān)問題赫賽汀?輔助治療療程明確推薦為1年赫賽汀?可用于HER2陽性小腫瘤乳腺癌（0.6-1.0cm）治療赫賽汀?推薦用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療6陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗

使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療1937195019977陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則8陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2的擴增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182時間（月）總生存概率無疾病生存概率HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2擴增（>5個拷貝）HER2擴增（>5個拷貝）HER2擴增（>2個拷貝）HER2擴增（>2個拷貝）HER2的擴增影響患者預(yù)后，且與擴增程度相關(guān)9陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2——乳腺癌

明確的預(yù)后指標和藥物治療效果的預(yù)測指標預(yù)后因素（所有患者）TNM分期組織學(xué)分級組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER2表達淋巴結(jié)和脈管浸潤霍臨明等,乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2006;10:631-633靶向HER2藥物的預(yù)測指標10陽性乳腺癌臨床診療專家共識顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進行檢測成本約1500RMB/例

準確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高3000RMB/例國內(nèi)可此項檢測單位少

成熟的技術(shù)

快速同時得到許多病例結(jié)果

讀片較為簡單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):836-40檢測HER2基因擴增的水平HER-2檢測方法檢測HER2受體蛋白過度表達11陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2檢測的標準流程乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）2011年第一版美國

ASCO——乳腺癌HER2檢測病理學(xué)指南(2007)我國中華病理學(xué)會——2009乳腺癌HER2檢測指南（《中華病理學(xué)雜志2009年12月第38卷第12期》）12陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER2檢測和結(jié)果判定（1）13陽性乳腺癌臨床診療專家共識IHC標準化的HER2檢測法則BilousMetal.ModPathol2003;16:173─182WolffAC,etal.JClinOncol2007;25:118–145AlbarelloL,etal.AdvAnatPathol2011;18(1):53–59陽性3+報告為HER2陽性適合抗HER2治療陰性0/1+報告為

HER2陰性不適合抗HER2治療不確定2+ISH（FISH/DSISH/CISH）無擴增擴增

特別強調(diào)組織標本的標準采樣10%中性福爾馬林固定標準檢查操作程序HER2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER2檢測和結(jié)果判定（2）14陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER2檢測和結(jié)果判定（3）1）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者需明確HER2狀況；2）尤其如果患者病情發(fā)展不符合HER2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER2陽性建議：重新檢測HER2可以用原發(fā)腫瘤標本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測IHC（3+）IHC(2+)IHC(1+或0)HER2陽性再進行FISH或CISH等以明確HER2陰性比值>2.2HER2陽性結(jié)合IHC結(jié)果,或重復(fù)FISH或IHCHER2陰性FISH檢測臨界值：1.8-2.2比值<1.815陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則16陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(1)HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，治療應(yīng)該首選曲妥珠單抗的治療，方案選擇要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況、目前腫瘤負荷和患者一般情況。17陽性乳腺癌臨床診療專家共識蒽環(huán)類化療藥物治療失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇作為一線方案。HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇更好曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇療效更好HER2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(2)18陽性乳腺癌臨床診療專家共識紫杉類化療藥物治療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。HER2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(3)19陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性、同時ER和/或PR陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，靶向Her-2治療可以聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HER2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(4)20陽性乳腺癌臨床診療專家共識周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過的轉(zhuǎn)移性化療(中位數(shù))是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時間(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71曲妥珠單抗單藥—化療失敗晚期病人新希望21陽性乳腺癌臨床診療專家共識十年驗證的HER2陽性的MBC治療方法內(nèi)分泌治療±

曲妥珠單抗曲妥珠單抗

+

其他化療曲妥珠單抗

+紫杉ER-陽性;不伴內(nèi)臟危象曲妥珠單抗單藥治療使用過紫杉治療先前未使用過紫杉類HER2陽性MBCER-陰性

ER-陽性;伴內(nèi)臟危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy22陽性乳腺癌臨床診療專家共識SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92曲妥珠單抗+紫杉醇紫杉醇22.118.420%入組后月份生存率（%）H0648g:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著23陽性乳腺癌臨床診療專家共識M77001:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長患者總生存期1.0生存概率36P=0.0325+8.5個月22.7月31.2月曲妥珠單抗+多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630時間(月)MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-7424陽性乳腺癌臨床診療專家共識M77001亞組分析:

更早聯(lián)合曲妥珠單抗可使患者生存獲益更多MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74赫賽汀?+多西他賽(n=92)多西他賽單藥/交叉(n=53)多西他賽單藥(n=41)25陽性乳腺癌臨床診療專家共識Robert等的研究：

曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑的ORR和PFS有顯著優(yōu)勢30.6*41.5*OS(months)p=0.00511133652ORR(%)p=0.5*13.8§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.6§疾病進展時間(months)持續(xù)反應(yīng)時間(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm臨床終點§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-9226陽性乳腺癌臨床診療專家共識WardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83CHAT:

曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱(HTX)vs.HT一線治療可顯著延長PFS27陽性乳腺癌臨床診療專家共識CHAT:

HTX三藥方案一線治療顯著延長患者TTPWardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-8328陽性乳腺癌臨床診療專家共識TAnDEM：

阿那曲唑+赫賽汀

聯(lián)合，延長一倍的PFS

15%接受赫賽汀

治療的病人疾病穩(wěn)定至少2年An=anastrozole（阿那曲唑）無疾病進展率月An+H(n=103)An(n=104)95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS

(月)4.82.4發(fā)生事件8799KaufmanB,etal.JClinOncol.2009Nov20;27(33):5529-3729陽性乳腺癌臨床診療專家共識*Wilcoxon檢驗較log-rank檢驗更注重早期時點TAnDEM:

阿那曲唑+赫賽汀

顯著延長OS總生存率月11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2發(fā)生事件5820An+H(n=103)An(n=31)ClemensM,etal.PosterpresentedatASCOBCSymposium2007(Abstract231)30陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗治療疾病進展后治療策略(1)31陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗治療疾病進展后治療策略(2)32陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗治療疾病進展后治療策略(3)33陽性乳腺癌臨床診療專家共識Hermine隊列研究設(shè)計（2）在2年隨訪中疾病進展或死亡的患者a(n=185)疾病進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗

(n=107)疾病進展后停用曲妥珠單抗

(n=70)曲妥珠單抗作為一線治療(n=221)疾病進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗

(n=87)疾病進展后停用曲妥珠單抗

(n=30)曲妥珠單抗作為二線治療(n=138)在2年隨訪中疾病進展或死亡的患者b(n=121)bHER2-陽性MBC患者(n=623)曲妥珠單抗作為二線以上的治療(n=243)a8例患者失訪;b4例患者失訪研究目標:評估曲妥珠單抗治療的應(yīng)用和療程?療效(終點:PFS和OS)?心臟安全性

?明確獨立的生存預(yù)示因子評估在疾病進展后持續(xù)使用曲妥珠單抗的影響ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80934陽性乳腺癌臨床診療專家共識Hermine隊列研究：

疾病進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長總生存期16.840350515250.00.21.00.80.60.4月102030概率疾病進展后停用曲妥珠單抗16.812.5,19.4中位隨訪:24.1月CI,可信區(qū)間;

NR,未及疾病進展后繼續(xù)用曲妥珠單抗<0.0001-30.4,NR中位OS,

月p值95%CIOS從初始治療開始觀察ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80935陽性乳腺癌臨床診療專家共識Hermine隊列研究：

疾病進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長總生存期300515250.00.21.00.80.60.41020概率4.6中位OS,

月p值4.695%CI2.8,10.421.3<0.000121.317.8,29.3OS從疾病進展開始觀察中位隨訪:24.1月月疾病進展后繼續(xù)用曲妥珠單抗疾病進展后停用曲妥珠單抗ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80936陽性乳腺癌臨床診療專家共識年P(guān)<0.0001220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17％，中位OS為2.5年Hermine研究：

7年隨訪結(jié)果為赫賽汀?治療進展后長期使用長期獲益增添了證據(jù)E.Charles-Antoine:2011ASCO,Abstract61737陽性乳腺癌臨床診療專家共識GBG-26：

聯(lián)合曲妥珠單抗方案無進展生存時間更具優(yōu)勢vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110時間(周)中位隨訪時間:11.8月a中位的PFS，單位為月

1.00.80.60.40.20HR=0.69(2-sidedp=0.0338;

1-sidedp=0.0169）38陽性乳腺癌臨床診療專家共識GBG-26：

聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(雙側(cè)檢驗p=0.26;

單側(cè)檢驗p=0.13)25.5aa中位生存月曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱01.00.80.60.40.2010203040自第一次進展起時間(月)OS概率vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-200639陽性乳腺癌臨床診療專家共識赫賽汀?延緩乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生

HER2+患者出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移間隔時間和HER2-患者基本相同n=161MusolinoA,etal.Cancer2011;117:1837-46P=0.018CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)40陽性乳腺癌臨床診療專家共識赫賽汀?顯著延長腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間BrufskyAM,etal.ClinCancerRes.2011Jul15;17(14):4834-43.確診CNS后的OS(月）風(fēng)險無曲妥珠單抗曲妥珠單抗中位生存（月）：生存概率3.7m17.5m同時，多變量比例風(fēng)險分析的結(jié)果也證實了赫賽汀?治療較未接受赫賽汀?治療有獨立顯著療效(HR=0.33,P<0.001)。41陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長無進展生成時間卡培他濱2500mg/m2拉帕替尼1250mg+卡培他濱2000mg/m20.20.40.60.80.01.00PFS概率102030405060時間(周)70CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543809018.627.1HR:0.57(95%CI,0.43to0.77;p=0.00013)42陽性乳腺癌臨床診療專家共識時間（周）0生存概率00.20.40.60.81.0患者為接受過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗*CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱未能顯著延長總生存102030405060708090100110卡培他濱2500mg/m2拉帕替尼1250mg+卡培他濱2000mg/m2中位OS:15.6個月15.3個月HR:0.78(95%CI,0.55to1.12;p=0.177).43陽性乳腺癌臨床診療專家共識106050曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥

延長PFSO’Shaughnessy,etal.ASCO2008BlackwellKL,etal.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30100806040200無進展生存率（%）6個月PFS死亡或進展，例數(shù)中位數(shù)，周風(fēng)險比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=1451288.10.73(0.57-0.93)0.008拉帕替尼+曲妥珠單抗（L+T)N=14612712.0隨機化后時間（周）風(fēng)險患者數(shù)LL+T5373214213275802020304014814844陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼

單藥延長OSBlackwellKL,etal.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30OverallSurvival45陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則46陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性乳腺癌治療基本原則曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。因此美國綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國cNCCN乳腺癌臨床實踐指南，都推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌術(shù)后標準治療。而至今拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結(jié)果，所以臨床不推薦拉帕替尼用于術(shù)后輔助治療。47陽性乳腺癌臨床診療專家共識

HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案（1）多柔比星(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時曲妥珠單抗周療

2mg/kg（首劑

4mg/kg）或三周一次

6mg/kg（首劑8mg/kg），共

1年多西紫杉醇75mg/m2，卡鉑AUC6每21天1個周期，共6個周期同時曲妥珠單抗周療,化療結(jié)束后曲妥珠單抗6mg/kg，3周1次，至1年曲妥珠單抗治療方案為6mg/kg,（首劑8mg/kg）每3周方案，治療時間為1年48陽性乳腺癌臨床診療專家共識

HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案（2）49陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用法用量4mg/kgIV90分鐘d1初次負荷劑量維持劑量2mg/kgIV30分鐘，每周1次8mg/kgIV90分鐘d16mg/kgIV90分鐘，每3周1次周療：三周療：（共持續(xù)1年）50陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療療程51陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療延遲使用問題HERA研究4年隨訪結(jié)果顯示，對于術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療也可以獲益，因此輔助化療已經(jīng)結(jié)束,但仍處于無病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗52陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療原發(fā)灶較?。?.6-1cm）

HER2陽性乳腺癌證明曲妥珠單抗療效的臨床研究納入患者多為原發(fā)灶大于1cm，但臨床回顧性研究證實，0.6-1cm的HER2陽性乳腺癌小腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險也較陰性患者高，使用曲妥珠單抗能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，所以原發(fā)灶較?。?.6-1cm）但伴高危因素者，如分級差、Ki67高等可考慮曲妥珠單抗輔助治療53陽性乳腺癌臨床診療專家共識NCCN/cNCCN指南都推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌術(shù)后標準治療54陽性乳腺癌臨床診療專家共識NCCTG98311年曲妥珠單抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允許的化療AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他賽100mg/m26x多西他賽和鉑類75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

2年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

超過13,000例病例，四項早期輔助治療55陽性乳腺癌臨床診療專家共識研究方案DFSOSDFS,%HR

(95%CI)P值OS,

%HR

(95%CI)P值HERA4年隨訪1CT±RTCT±RT

H72790.76(0.660.87)<0.000188890.85(0.70–1.04)0.11BCIRG0065年隨訪2AC→THAC→T84750.64(0.53–0.78)<0.00192870.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T81750.75(0.63–0.90)0.0491870.77(0.60–0.99)0.038NCCTGN9831/NSABPB-314年隨訪3AC→THAC→T86740.52(0.45–0.60)<0.00193860.61(0.50–0.75)<0.001NCCTGN98316年隨訪4AC→TH→HAC→THAC→T8480720.77a(0.53-1.11)0.67b(0.54-0.81)0.022a<0.001b9290880.78a(0.58-1.05)0.88b(0.67-1.15)0.102a0.343b1.GianniL,etal.2011;2.SlamonD,etal.2011;3.PerezEA,etal.2011,29(25)；4.PerezEA,etal.2011,29(34)a:AC→TH→Hvs.AC→THb:AC→THvs.AC→T曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險56陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗輔助治療一年的DFS獲益一致1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.GianniL,etal.2011

4.SlamonD,etal.2011;5.RomondEH,etal.2005;6.PerezEA,etal.201110.543387HERA1

320.64340140.763401有利于曲妥珠單抗有利于對照組102BCIRG0064

AC

TH

HvsAC

TTCHvsAC

T50.750.643222研究HR隨訪

(年)N聯(lián)合分析5,6

NCCTGN9831/

NSABPB-31)20.48335140.524045HR(95%CI)57陽性乳腺癌臨床診療專家共識1.SmithI,etal.2007;2.GianniL,etal.2011

3.SlamonD,etal.2011;4.PerezEA,etal.2011BCIRG0063

AC

TH

HvsAC

T

TCHvsAC

T50.7732220.63HERA1,220.66340140.853401有利于曲妥珠單抗有利于對照組102研究HR隨訪

(年)N聯(lián)合分析4

(NCCTGN9831/

NSABPB-31)AC

TH

H440450.61HR(95%CI)曲妥珠單抗輔助治療一年的OS獲益一致58陽性乳腺癌臨床診療專家共識選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后)HERA研究設(shè)計HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手術(shù)+(新)輔助化療

+

放療赫賽汀

q3wx1年觀察組Herceptinq3wx2years59陽性乳腺癌臨床診療專家共識2005年5月16日時觀察組患者情況1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無病生存

5月16日2005344例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪198例出現(xiàn)DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠單抗治療標準885例交叉接受曲妥珠單抗治療469繼續(xù)留在觀察組GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS2560陽性乳腺癌臨床診療專家共識1008060402000612182430483642隨機化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020風(fēng)險患者數(shù)事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠單抗觀察6.4%患者(%)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44HERA研究的4年隨訪結(jié)果：

1年的曲妥珠單抗治療顯著延長DFS61陽性乳腺癌臨床診療專家共識1008060402000無病生存患者

(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時無病生存患者隨機分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組風(fēng)險患者數(shù)GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25HERA：

交叉治療的患者也可獲益，延長DFS交叉入組患者開始1年曲妥珠單抗治療中位時間：22.8個月（4·5–52·7）選擇交叉治療vs.未交叉治療：校正HR=0.68，P=0.007762陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性vs.HER2陰性淋巴結(jié)陰性<1cm(T1a,b)小腫瘤預(yù)后情況的總結(jié)比較Curiglianoetal2009

Gonzalez-Angulo

etal2009Amaretal2007

Joensuuetal2003Paganietal2008

Pressetal1997379

965

270

65340

232T1a,b

T1a,b

T1a,b

T1bT1a,b

T1a,b5年DFS

5年RFS

35個月RFS9年RFS38個月DRFS3年BCSS激素受體(+)92vs99

激素受體(–)91vs9277.1vs93.7

92.6vs98.6

67vs9587.1vs96.8

70.5vs91.50.013

0.091

<0.001

0.007

0.003NR

0.0002研究n腫瘤大小研究終點HER2陽性vsHER2陰性(%)P值DFS:無病生存期RFS:無復(fù)發(fā)生存期DRFS:無遠處復(fù)發(fā)生存BCSS:乳腺癌特異性生存期63陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性是淋巴結(jié)陰性小腫瘤的不良預(yù)后因子腫瘤大小1-10mm患者的復(fù)發(fā)率15%-30%HER2過表達患者的無復(fù)發(fā)生存及總生存均低于HER2陰性患者ChiaSetal.JCO2008;26:5697-5704(A)無復(fù)發(fā)生存.(B)無遠處復(fù)發(fā)生存.(C)乳腺癌特定生存(D)總生存淋巴結(jié)陰性患者群(n=2,026)10年隨訪數(shù)據(jù)(基于HER2狀態(tài)的KM曲線)64陽性乳腺癌臨床診療專家共識HERA研究結(jié)果體現(xiàn)了無論腫瘤大小，小腫瘤患者亦同樣的臨床獲益SusanaBanerjee,IanESmith.LancetOncol2010;11:1193–9965陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗用于HER2陽性小腫瘤療效的研究回顧性收集2002至2008年期間治療的侵襲性pT1ab,pN0,HER2陽性乳腺癌入選標準：侵襲性腫瘤、腫瘤病理大小1-10mm(pT1ab)、前瞻性檢測HER2過表達狀態(tài)排除標準：淋巴結(jié)侵襲(N1)、既往侵襲性乳腺癌史、腫瘤核心含80%導(dǎo)管原位癌、微侵潤灶和多病灶/多點病變共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠單抗輔助治療，通常為HR陰性、高Elston-Ellis分級、中/高度有絲分裂指數(shù)（MI）JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e542研究設(shè)計66陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗輔助治療pT1ab,pN0,HER2陽性乳腺癌患者的無一出現(xiàn)復(fù)發(fā)，RFS達100%JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54293.6%100%中位隨訪:29m未使用曲妥珠單抗輔助治療患者出現(xiàn)5例疾病復(fù)發(fā)4例遠處復(fù)發(fā)1例復(fù)發(fā)后死亡3例早期復(fù)發(fā)67陽性乳腺癌臨床診療專家共識eBC患者輔助曲妥珠單抗治療未使用輔助化療

DallP;PosterP1-12-21研究表明赫賽汀?單藥治療對某些eBC患者是一具有吸引力的選擇。RESPECT研究(N-SASBC07)將會闡明赫賽汀?單藥用于老年患者治療的地位，其結(jié)果在熱切期待中。N=2422eBC單純赫賽汀?(n=180)赫賽汀?+

化療(n=2242)ML20315研究分析單純接受赫賽汀?治療的患者單藥治療和聯(lián)合治療的無復(fù)發(fā)生存率相似(p=0.38)

給予赫賽汀?單藥治療的患者特征:

高齡低心臟風(fēng)險低腫瘤分級EBC/Smalltumours2011SABCS-EBC/小腫瘤68陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER2檢測和結(jié)果判定HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽性乳腺癌輔助治療HER2陽性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則69陽性乳腺癌臨床診療專家共識HER2陽性乳腺癌診療專家共識

HER2陽性乳腺癌新輔助治療HER2陽性乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療應(yīng)考慮含曲妥珠單抗；方案可以選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可以選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但要注意原則上曲妥珠單抗和蒽環(huán)同步使用不超過4個周期。設(shè)計臨床研究更要充分考慮科學(xué)性和倫理學(xué)要求；術(shù)前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程1年。70陽性乳腺癌臨床診療專家共識術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解

（pCR）是生存的重要指標RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分組n死亡HR0280604020046810121416手術(shù)后時間（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手術(shù)后時間（年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36p71陽性乳腺癌臨床診療專家共識新輔助曲妥珠單抗方案的病理完全緩解率

(16個研究,1,221例病人)各研究中的病理完全緩解率定義有所不同

*Cap或同時或序貫于Doc+T0102030405060708090100pCR(%)Antón,etal.2007,N=26My+Doc+TUntch,etal.2010,*N=445EC+T

Doc+T±Cap

TCoudert,etal.2007,N=70Doc+HMarty,etal.2007,N=30EC

Doc+TLimentani,etal.2007,N=31Doc+V+T(includingIBC)Bines,etal.2003,N=32Doc+TBurstein,etal.2003,N=40Pac+T(includingIBC)Kelly,etal.2006,N=37AC

Pac+T(includingIBC)Harris,etal.2003,N=40V+T(includingIBC)Hurley,etal.2002,N=48Doc+cisplatin+T(includingIBC)Tripathy,etal.2007,N=28Pac+Cap+TLybaert,etal.2006,N=25X+D+HBuzdar,etal.2007,N=45Pac

FEC+TPernas,etal.2007,N=33Pac

FEC+TGianni,etal.2010,N=117APac

Pac

CMF+T(includingIBC)Untch,etal.2005,N=217EC

Pac+T(includingIBC)

Cap=卡培他濱;IBC=炎性乳癌;My=脂質(zhì)體阿霉素;T=曲妥珠單抗;V=長春瑞濱72陽性乳腺癌臨床診療專家共識曲妥珠單抗新輔助治療MDACC實驗設(shè)計Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治療隨機化分組FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH=赫賽汀Herceptin?;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊列12001年6月——2003年10月隊列22004年2月——2005年3月實驗設(shè)計修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽性Hqwx12+FECq3wx4局部治療N=22BuzdarAU,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3373陽性乳腺癌臨床診療專家共識MDACC研究：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇→CEF化療有2/3的患者獲病理學(xué)緩解，較單純化療組的pCR率顯著提高26.3%

（n=19）65.2%

（n=23）95%CI(43–84%)

p=0.016pCR(%)54.5%

（n=22）BuzdarAU,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3374陽性乳腺癌臨床診療專家共識含抗HER2方案的新輔助臨床研究設(shè)計總覽新輔助治療輔助治療曲妥珠單抗

和/或

帕妥珠單抗

+/-多西他賽拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗紫杉醇

+拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗(完成1年)0-2452122170NeoALTTO

(III期)NEOSPHERE

(II期)周FEC,5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺

*僅在非化療藥物的新輔助治療時才使用多西他賽曲妥珠單抗+FEC(3周期)(完成1年)曲妥珠單抗(完成1年)手術(shù)+/-放療-12-18FEC(3周期)FEC(3周期)多西他賽*(4周期)表柔比星+

環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗

或拉帕替尼多西他賽+曲妥珠單抗

或拉帕替尼曲妥珠單抗

(治療1年)GeparQuinto(III期)曲妥珠單抗和/或多柔比星+紫杉醇序貫紫杉醇環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶曲妥珠單抗

(治療1年)NOAH

(III期)75陽性乳腺癌臨床診療專家共識

NOAH(N=327)NEOSPHERE(N=417)GeparQuinto(N=615)NeoALTTO(N=455)pCR,(%)HER2(+)H:43HER2(+)非H:23HER2(-):17TH:29.0THP:45.8TP:16.8HP:24.0拉帕替尼+CT:35.2曲妥珠單抗+CT:50.4拉帕替尼+CT:24.7曲妥珠單抗

+CT:29.5拉帕替尼+曲妥珠單抗

+CT:51.3pCR比較(數(shù)值)HER2(+)HvsHER2(+)非H:20(P=0.002)HER2(-)vsHER(+)非H:6(P=0.29)THvsTHP:16.8(P=0.0141)拉帕替尼+CTvs

曲妥珠單抗+CT:15.2

(P<0.05)拉帕替尼

+CTvs

曲妥珠單抗

+CT:4.8(P=0.34)曲妥珠單抗

+CTvs拉帕替尼

+曲妥珠單抗

+CT:21.8(P=0.0001)CT,化療;H,曲妥珠單抗;P,帕妥珠單抗;T,多西它賽含抗HER2方案的新輔助臨床研究

pCR結(jié)果小結(jié)曲妥珠單抗比拉帕替尼的病理完全緩解顯著更優(yōu)曲妥珠單抗+化療以外加用第二種抗HER2制劑可改善病理完全緩解率Lancet2010;375:377–84LancetOncol2012;13:25–32/oncologyPublishedonlineJanuary17,2012BaselgaJ,etal.SABCS201076陽性乳腺癌臨床診療專家共識01020304050合用曲妥珠單抗不合用曲妥珠單抗HER2陰性pCR(%)HER2陽性43%23%17%p=0.29p=0.002NOAH研究：曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案新輔助治療HER2陽性局部晚期乳腺癌能顯著提高pCR率

GianniL,etal.Lancet2010;375:377–8477陽性乳腺癌臨床診療專家共識EC,表阿霉素+環(huán)磷酰胺;D,多西他賽;L,拉帕替尼,pCR,病理完全緩解

T,曲妥珠單抗50.435.20102030405060EC-D+T

(N=307)EC-D+L

(N=308)PatientsachievingpCR(%)P<0.05pCR定義為中心病理審核報告顯示乳腺無侵襲