注射劑研發(fā)的基本流程細(xì)則

注射液研發(fā)流程試驗(yàn)前期資料信息收集初步調(diào)查品種基本情況，包括品種市場(chǎng)份額、銷量，藥物研究歷史等安全有效信息，有無(wú)專利和保護(hù)信息、技術(shù)壁壘等。綜合評(píng)估撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告，包括產(chǎn)品基本信息，立項(xiàng)目及依據(jù)，有無(wú)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國(guó)家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無(wú)技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)劣勢(shì)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算及市場(chǎng)回報(bào)。是否有合法原料提供，及價(jià)格如果只是進(jìn)行制劑仿制研究，必須提供原料藥合法證明；對(duì)于仿制原料話，必須對(duì)藥物合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須及制劑一同申報(bào)。了解臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書等相關(guān)資料了解國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格全面掌握擬仿制藥物國(guó)內(nèi)外上市情況，包括上市劑型、規(guī)格、廠家等。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查閱產(chǎn)品相關(guān)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)）和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，并試著草擬自己標(biāo)準(zhǔn)。工藝研究資料查閱參考文獻(xiàn)（CNKI、博碩論文、維普、專利），查閱其合成工藝或制劑工藝，或查找相同劑型工藝研究資料，對(duì)其分析匯總，撰寫自己初步研究方案。專利、國(guó)家政策及生產(chǎn)注冊(cè)情況查詢專利、國(guó)家政策及生產(chǎn)注冊(cè)情況，以保證產(chǎn)品研究能夠順利報(bào)批。試驗(yàn)用物品采購(gòu)原料采購(gòu)如果只是申請(qǐng)制劑仿制，必須提供原料合法來(lái)源及其證明文件，必須選擇國(guó)內(nèi)外合法廠商進(jìn)行原料購(gòu)買，購(gòu)買時(shí)需要廠家提供原料藥批準(zhǔn)證明文件，藥品標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)報(bào)告，原料藥生產(chǎn)企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照，藥品生產(chǎn)許可證，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書，購(gòu)銷發(fā)票，供貨協(xié)議等復(fù)印件，并要注意原料種類，是注射級(jí)別還是口服級(jí)別，原料包裝規(guī)格，原料標(biāo)準(zhǔn)是藥典標(biāo)準(zhǔn)還是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，原料采購(gòu)量是否充足，價(jià)格如何等。輔料和包材購(gòu)買要保證輔料和包材合法來(lái)源，通過(guò)對(duì)仿制藥處方及劑型分析，粗略知道所用輔料和包裝材料種類和用量，已有材料不需購(gòu)買，沒(méi)有在國(guó)家批準(zhǔn)廠家購(gòu)買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材廠家資質(zhì)（生產(chǎn)許可證和營(yíng)業(yè)執(zhí)照，GMP證書），藥品包裝材料和容器注冊(cè)證，發(fā)票，檢驗(yàn)報(bào)告，標(biāo)準(zhǔn)，購(gòu)銷合同等復(fù)印件。要注意輔料種類，有食用、藥用和注射級(jí)之分，輔料規(guī)格，級(jí)別，是否為藥用，輔料標(biāo)準(zhǔn)及輔料包材用量及用途。輔料采購(gòu)后還用根據(jù)自身情況，擬定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)輔料和包材進(jìn)行檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告書。對(duì)照品購(gòu)買針對(duì)擬仿制品，首先查詢國(guó)家中檢院有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)品提供，，如果中檢院沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品提供，可以在國(guó)內(nèi)外其他廠家購(gòu)買，但要保證合法性，采購(gòu)時(shí)要注意對(duì)照品種類，是否需要購(gòu)買異構(gòu)體，對(duì)照品規(guī)格及用途，是定性還是定量使用，采購(gòu)量是否充足，價(jià)格如何。對(duì)比藥物（原研品）購(gòu)買仿制藥必須進(jìn)行對(duì)比研究，首選原研廠產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，要購(gòu)買市售品，重點(diǎn)購(gòu)買原研藥物，另外購(gòu)買一部分國(guó)內(nèi)仿制品進(jìn)行全面研究以更具有說(shuō)服力，注意市售品生產(chǎn)廠家，劑型和產(chǎn)品規(guī)格及包裝規(guī)格，采購(gòu)量是否充足，必須提供購(gòu)貨發(fā)票，如果有質(zhì)量標(biāo)注更好。試驗(yàn)研究用耗材購(gòu)買通過(guò)查閱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及草擬試驗(yàn)方案，先期購(gòu)買試驗(yàn)可能用耗材，如色譜柱、雜質(zhì)對(duì)照品等，并應(yīng)有相應(yīng)資質(zhì)材料、發(fā)票等。處方前研究藥物理化性質(zhì)測(cè)定包括藥物在各種溶劑中溶解度、在各pH條件下溶解度，pKa值、油/水分配系數(shù)、比旋度、熔點(diǎn)、晶形、水分等?？疾焖幬镌诠虘B(tài)和/或液態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況。觀察、測(cè)定藥物基本性狀包括藥物外觀、吸濕性等?？疾?、了解藥物生物學(xué)性質(zhì)（在生理環(huán)境下穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗）。藥物鑒別試驗(yàn)參考原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或出廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、或參考相關(guān)資料對(duì)藥物進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，包括化學(xué)鑒別和色譜鑒別等。鑒別試驗(yàn)方法要進(jìn)行驗(yàn)證，項(xiàng)目包括專屬性和耐用性。對(duì)比藥物（原研品）研究參考已上市制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（或參考其它注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），逐項(xiàng)對(duì)原研品進(jìn)行試驗(yàn)研究?？疾燧o料相容性調(diào)研分析擬用輔料理化性質(zhì)及合理用量范圍，調(diào)研分析藥物及擬用輔料之間、不同輔料之間相容性，進(jìn)行相容性研究。質(zhì)量分析方法研究含量檢測(cè)（含方法學(xué)驗(yàn)證）參考已上市制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（或參考其它注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或自擬標(biāo)準(zhǔn)）中含量測(cè)定方法項(xiàng)，一般情況下，有滴定法、紫外分光光度法和高效液相色譜法，以后兩項(xiàng)為多。含量測(cè)定需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性和中間精密度）、專屬性、線性、范圍、耐用性。紫外分光光度法紫外波長(zhǎng)掃描確定含量檢測(cè)最佳波長(zhǎng)（制劑處方確定后或用原研品，進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，保證在選擇波長(zhǎng)處輔料無(wú)干擾）。準(zhǔn)確度（回收率）在規(guī)定范圍內(nèi)，設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度分別制備3個(gè)樣品，進(jìn)行測(cè)定。精密度a、重復(fù)性（設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)樣品或相當(dāng)于100%濃度樣品至少測(cè)定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定濃度處理，進(jìn)樣六次）。專屬性（在雜質(zhì)可獲得情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并及未加雜質(zhì)和輔料試樣比較測(cè)定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物試樣進(jìn)行測(cè)定，及另一經(jīng)驗(yàn)證方法或藥典方法比較結(jié)果；用強(qiáng)光照射、高溫、酸堿水解或氧化方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能降解產(chǎn)物和降解途徑，對(duì)比二法結(jié)果）線性（至少制備5份系列濃度樣品，列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線形圖）范圍（應(yīng)為測(cè)試濃度80%～120%）耐用性（被測(cè)溶液穩(wěn)定性、樣品提取次數(shù)、時(shí)間等）高效液相色譜法確定固定相和流動(dòng)相（無(wú)參考標(biāo)準(zhǔn)，要先進(jìn)行篩選）確定進(jìn)樣量、流速、柱溫、檢測(cè)器（有紫外吸收用紫外檢測(cè)器，先用紫外分光光度計(jì)掃描樣品，確定紫外檢測(cè)波長(zhǎng)）準(zhǔn)確度（回收率）在規(guī)定范圍內(nèi)，設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度分別制備3個(gè)樣品，進(jìn)行測(cè)定。精密度a、重復(fù)性（設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)樣品或相當(dāng)于100%濃度樣品至少測(cè)定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定濃度處理，進(jìn)樣六次）。專屬性（在雜質(zhì)可獲得情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并及為加雜質(zhì)和輔料試樣比較測(cè)定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物試樣進(jìn)行測(cè)定，及另一經(jīng)驗(yàn)證方法或藥典方法比較結(jié)果；用強(qiáng)光照射、高溫、酸堿水解或氧化方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能降解產(chǎn)物和降解途徑，對(duì)比二法結(jié)果）線性（至少制備5份系列濃度樣品，列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線形圖）范圍（應(yīng)為測(cè)試濃度80%～120%）耐用性（被測(cè)溶液穩(wěn)定性、樣品提取次數(shù)、時(shí)間等；流動(dòng)相組成和pH值、不同廠牌或不同批號(hào)同類型色譜柱、柱溫、流速等）有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)（含方法學(xué)驗(yàn)證）對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)，應(yīng)采用有效分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于表觀含量在0.1%及其以上雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下具有強(qiáng)烈生物作用雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。對(duì)在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。雜質(zhì)檢測(cè)分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分及雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，檢測(cè)限應(yīng)滿足限度檢查要求，對(duì)需作定量檢查雜質(zhì)，方法定量限應(yīng)滿足相應(yīng)要求。雜質(zhì)測(cè)定中需檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容包括需定量（準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性）和只需考察限度（專屬性、檢測(cè)限、耐用性）。雜質(zhì)研究一般采用薄層色譜法、高效液相色譜法。對(duì)高效液相色譜法應(yīng)做下述研究。確定固定相和流動(dòng)相（無(wú)參考標(biāo)準(zhǔn)，要先進(jìn)行篩選）確定進(jìn)樣量、流速、柱溫、檢測(cè)器（有紫外吸收用紫外檢測(cè)器，先用紫外分光光度計(jì)掃描樣品，確定紫外檢測(cè)波長(zhǎng)）準(zhǔn)確度（雜質(zhì)定量測(cè)定）向制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。如不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測(cè)定結(jié)果及另一成熟方法進(jìn)行比較。在不能測(cè)得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物響應(yīng)因子或不能測(cè)得對(duì)原料藥相對(duì)響應(yīng)因子情況下，可用原料藥響應(yīng)因子。應(yīng)明確表明單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分重量比或面積比。進(jìn)行回收率測(cè)定，在規(guī)定范圍內(nèi)，設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度分別制備3個(gè)樣品，進(jìn)行測(cè)定。精密度（雜質(zhì)定量）a、重復(fù)性（設(shè)定3個(gè)濃度，每個(gè)濃度3個(gè)樣品或相當(dāng)于100%濃度樣品至少測(cè)定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定濃度處理，進(jìn)樣六次）。專屬性（在雜質(zhì)可獲得情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并及為加雜質(zhì)和輔料試樣比較測(cè)定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物試樣進(jìn)行測(cè)定，及另一經(jīng)驗(yàn)證方法或藥典方法比較結(jié)果；用強(qiáng)光照射、高溫、酸堿水解或氧化方法進(jìn)行加速破壞，以研究可能降解產(chǎn)物和降解途徑，對(duì)比二法結(jié)果）檢測(cè)限（雜質(zhì)檢查）一般以信噪比為3:1或2:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器量確定檢測(cè)限。應(yīng)附測(cè)試圖譜，說(shuō)明測(cè)試過(guò)程和檢測(cè)限結(jié)果。定量限（雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量時(shí)）一般以信噪比為10:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器量確定定量限。線性（雜質(zhì)定量測(cè)定時(shí)）至少制備5份系列濃度樣品，列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線形圖。范圍（雜質(zhì)定量測(cè)定時(shí)）應(yīng)根據(jù)初步實(shí)測(cè)，擬訂為規(guī)定限度±20%。耐用性（雜質(zhì)測(cè)定定量和限度中）被測(cè)溶液穩(wěn)定性、樣品提取次數(shù)、時(shí)間等；流動(dòng)相組成和ph值、不同廠牌或不同批號(hào)同類型色譜柱、柱溫、流速等。處方工藝研究處方工藝摸索規(guī)格確定參考國(guó)內(nèi)外上市品確定規(guī)格。并確定應(yīng)使用安瓿瓶，且應(yīng)對(duì)安瓿瓶材質(zhì)進(jìn)行篩選。處方設(shè)計(jì)處方組成以參考原研處方為依據(jù)，對(duì)輔料用量根據(jù)其常用量來(lái)摸索，若達(dá)不到理想結(jié)果，可以根據(jù)劑型和常用輔料及其用量，參考中國(guó)藥典制劑通則和藥審中心指導(dǎo)原則自行設(shè)定。根據(jù)藥物基本性質(zhì)，首先看水溶性如何，根據(jù)規(guī)格要求是否需要增溶。對(duì)原料藥進(jìn)行酸、堿、氧化、光照、高溫等破壞試驗(yàn)，看藥物在什么條件下不穩(wěn)定，基本確定注射劑pH范圍，是否需要加抗氧劑或充氮?dú)?、是否需要棕色安瓿瓶及確定貯藏條件等。初步制備一批注射劑，考察藥物在不同滅菌條件下穩(wěn)定性情況，和原研制劑對(duì)比，基本確定滅菌條件。根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，參考原研制劑，綜合評(píng)定，草擬處方，初步確定滅菌條件。明確影響制劑質(zhì)量關(guān)鍵因素。處方篩選及優(yōu)化對(duì)草擬處方，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如單因素考察、正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），對(duì)所加入每一種輔料，設(shè)定一系列比例，配制溶液，灌封安瓿，滅菌，按注射劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，考察性狀、含量、pH值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)等，并進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，綜合數(shù)據(jù)，并和原研制劑進(jìn)行比對(duì)，考察原輔料相容性，確定每一種輔料使用量。初步確定2～3個(gè)較好處方。處方確定對(duì)初步確定好較好處方，制備小樣，對(duì)小樣樣品進(jìn)行影響因素考察，按注射劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，考察性狀、含量、pH值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)等，為評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇確定最優(yōu)處方，并初步確定制備工藝過(guò)程。用最優(yōu)處方，配制樣品，加入不同比例活性炭，用于除去熱原，篩選活性炭使用量，并考察活性炭對(duì)藥物是否有吸附，確定活性炭使用量，如果活性炭對(duì)藥物有吸附，則在處方中要考慮吸附損耗量。滅菌工藝確定用最優(yōu)處方，用確定制備工藝制備一批樣品，用不同滅菌溫度和不同滅菌時(shí)間進(jìn)行滅菌工藝篩選。一般情況先用濕熱滅菌，設(shè)定115℃(30min、45min、60min)，121℃（15min、20min、30min、45min、60min），126℃（8min、15min、20min、30min），確定最終滅菌條件。對(duì)不適宜高溫滅菌樣品，再考慮其它滅菌方式，比如干熱滅菌、輻射滅菌、氣體滅菌或過(guò)濾除菌等。最終確定滅菌工藝。注射液凍融試驗(yàn)將樣品放置在0℃、-18℃，于2天取樣，看是否能復(fù)溶完好。60擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中試放大、完善處方工藝根據(jù)確定處方及工藝，使用大生產(chǎn)設(shè)備，達(dá)到中試生產(chǎn)規(guī)模，完善處方及工藝，生產(chǎn)三批樣品，并填寫批生產(chǎn)記錄，確定各步操作控制項(xiàng)目及參數(shù)和范圍。三批樣品作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究樣品。對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。產(chǎn)品合格繼續(xù)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，不合格，則修訂處方及工藝。制訂出最終處方及工藝。工藝驗(yàn)證根據(jù)處方及工藝，在生產(chǎn)車間，達(dá)到批量級(jí)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗(yàn)證研究樣品，對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。質(zhì)量研究如有原標(biāo)準(zhǔn)，以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)為依托，主要參照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中方法，對(duì)主要方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證，并進(jìn)行仿制藥及原研品全面質(zhì)量比較。為全面考察產(chǎn)品質(zhì)量，必要時(shí)增加標(biāo)準(zhǔn)以外項(xiàng)目研究。如無(wú)標(biāo)準(zhǔn)參考或原標(biāo)準(zhǔn)不適用，可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行質(zhì)量研究，參照藥典同劑型標(biāo)準(zhǔn)擬定本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測(cè)項(xiàng)目根據(jù)劑型和藥物特點(diǎn)確定。對(duì)中試三批樣品和對(duì)比原研制劑進(jìn)行檢測(cè)，研究，一般包括以下項(xiàng)目：性狀、外觀鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項(xiàng)目檢查一般檢查項(xiàng)按照制劑通則檢查。微生物限度（無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素）檢測(cè)需進(jìn)行完整方法學(xué)試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)可以驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)適用性，如果經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證通過(guò)，可以使用原方法，不適合必須尋找其他方法，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行完整驗(yàn)證。含量測(cè)定可以驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)適用性，如果經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證通過(guò)，可以使用原方法，不適合必須尋找其他方法，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行完整驗(yàn)證。根據(jù)擬定標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測(cè)三批中試樣品，并出具檢驗(yàn)報(bào)告書。穩(wěn)定性研究影響因素試驗(yàn)取一批制劑進(jìn)行高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)研究，參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢測(cè)。以考察處方合理性及生產(chǎn)工藝及包裝條件。加速試驗(yàn)參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和劑型常用包裝材料，確定包材，對(duì)三批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)。按照質(zhì)