細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子培訓課件

細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子信號轉(zhuǎn)導分子（signaltransducer）

細胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進入細胞內(nèi)，通過細胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導分子。依據(jù)作用特點，信號轉(zhuǎn)導分子主要有三大類

小分子第二信使

酶調(diào)節(jié)蛋白2細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子受體及信號轉(zhuǎn)導分子傳遞信號的基本方式①改變下游信號轉(zhuǎn)導分子的構(gòu)象②改變下游信號轉(zhuǎn)導分子的細胞內(nèi)定位③信號轉(zhuǎn)導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布3細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導分子第二信使（secondmessenger）環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導分子，亦稱為細胞內(nèi)小分子信使。4細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點上游信號轉(zhuǎn)導分子使第二信使的濃度升高或分布變化小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档托》肿有攀辜せ钕掠涡盘栟D(zhuǎn)導分子5細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子（二）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使目前已知的細胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。6細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子1.cAMP和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導分子是相應的核苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）7細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子2．環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應劑還可以作用于細胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子8細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子9細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子cGMP激活PKG示意圖10細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子3.磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解細胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。11細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使12細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細胞內(nèi)擴散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。IP3的靶分子是鈣離子通道DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），

13細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC活化PKC的作用機制示意圖14細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導NO生成NO合酶胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）也是第二信使16細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子

二、多種酶通過酶促反應傳遞信號

作為信號轉(zhuǎn)導分子的酶主要有兩大類催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶腺苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶磷脂酶C磷脂酶D（PLD）蛋白激酶蛋白絲/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶17細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶激酶磷酸基團的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸悾ㄒ唬┑鞍准っ负偷鞍琢姿崦缚烧{(diào)控信號傳遞18細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基2.蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶誘導的效應19細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用細胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）20細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子（三）蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）轉(zhuǎn)導細胞增殖與分化信號部分膜受體具有PTK功能亦稱受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK），在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)生長因子類受體屬于RTK21細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子基因家族名稱舉例細胞內(nèi)定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導白細胞介素受體活化信號核內(nèi)PTKAbl、Wee細胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用2.細胞內(nèi)有多種非受體型的PTK22細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD），如Ras。三、信號轉(zhuǎn)導蛋白通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號的傳遞鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。主要有兩類23細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子三聚體G蛋白介導G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應蛋白。24細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子2.低分子量G蛋白是信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)導分子低分子量G蛋白（21kD）是多種細胞信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)導分子。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族，成員超過50種。在細胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性25細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子

蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點①一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時結(jié)合兩種以上的其他信號分子；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此選擇性結(jié)合下游信號分子；③這些結(jié)構(gòu)域沒有催化活性。（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡(luò)1.蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用26細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子信號轉(zhuǎn)導分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用27細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體28細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子銜接蛋白（adaptor