心血管藥理學課件

抗心律失常藥

Antiarrhythmicdrugs

Briefdescription

☆正常心律：

竇性心律

頻率：60-90bpm

規(guī)則：一般每2個心動周期間隔時間均相等

☆心律失常(arrhythmia):

由于沖動起源、沖動傳導異常所致的心跳節(jié)律和頻率的紊亂，是一種嚴重的心臟疾病。

☆分型：緩慢型心律失常

快速型心律失常▽緩慢型心律失常

竇性心動過緩各種傳導阻滯治療以M受體阻斷藥和β受體激動藥▽

快速型心律失常

本章主要介紹的內容

竇性心動過速早搏陣發(fā)性心動過速心房撲動和顫動

心律失常對循環(huán)的影響：

1.心率異常：心動過速—舒張期短—冠脈供血↓；心動過緩—心搏量↓—外周重要臟器供血↓

2.心動規(guī)律異常：房室收縮不協(xié)調，傳導阻滯等—心室充盈量↓

3.心臟收縮功能喪失：房顫—心室舒張期充盈量↓—心搏量↓；室顫—功能上等于停搏。一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產生的機制二、心肌細胞的電生理現(xiàn)象第一節(jié)心臟的電生理學基礎一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產生的機制

組織細胞在安靜或活動時，都有生物電現(xiàn)象。醫(yī)學上記錄到的心電圖、腦電圖、肌電圖等就是心臟、大腦皮層、骨骼肌等活動時生物電的表現(xiàn)。（一）細胞的靜息電位1.靜息電位現(xiàn)象2.靜息電位的產生機制（二）細胞的動作電位1.動作電位現(xiàn)象2.動作電位產生的機制1.靜息電位現(xiàn)象

靜息電位是指細胞未受到刺激時，存在于細胞膜內外兩側的電位差。由于這一電位差存在于安靜細胞膜兩側，故也稱為跨膜靜息電位。簡稱靜息電位或膜電位。靜息電位都表現(xiàn)為膜內比膜外電位低，即膜內帶負電而膜外帶正電。這種內負外正的狀態(tài)，稱為極化狀態(tài)。靜息電位為一種穩(wěn)定的直流電位，但各種細胞的數(shù)值不同。哺乳動物的神經細胞的靜息電位為-70mV，骨骼肌細胞為-90mV，人的紅細胞為-10mV。＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－外內2.靜息電位的產生機制

靜息電位的產生與細胞膜內外離子的分布和運動有關。正常細胞內的K+濃度和有機負離子A-濃度比膜外高，而細胞外的Na+濃度和Cl-濃度比膜內高。在這種情況下，K+和A-有向膜外擴散的趨勢，而Na+和Cl-有向膜內擴散的趨勢。但細胞膜在安靜時，對K+的通透性較大，對Na+和Cl-的通透性很小，而對A-幾乎不通透。因此，K+順濃度梯度經膜擴散到膜外使膜外具有較多的正電荷，有機負離子A-由于不能透過膜而留在膜內具有較多的負電荷。這就造成了膜外變正、膜內變負的極化狀態(tài)。A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-K+K+K+K+A-A-A-Na+Na+Cl-A-K+外內1.動作電位

當肌細胞或神經細胞在安靜情況下受到一次刺激時，膜內原有的-70～-90mV的負電位將迅速消失，轉而變成+20～+40mV的正電位，即由原來靜息時的內負外正轉變?yōu)閮日庳摖顟B(tài)，其電位變化的幅度為90～130mV。這一過程稱為去極化，去極化是暫時的，膜兩側的電位很快又恢復到靜息時的內負外正狀態(tài)和水平，這一過程稱為復極化。去極化和復極化是一次動作電位的變化過程，所以動作電位就是指細胞膜在靜息電位基礎上發(fā)生的一次膜兩側電位快速而可逆的倒轉。在神經纖維，動作電位一般只持續(xù)0.5～2.0ms，在心肌細胞，動作電位的持續(xù)時間可達數(shù)百毫秒。2.動作電位產生的機制

神經纖維受到刺激時，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白質在膜兩側電場強度改變的影響下，蛋白質結構中出現(xiàn)了允許Na+順濃度差移動的孔道，也就是出現(xiàn)了通道的開放；這種由膜電位的大小決定其機能狀態(tài)的通道，稱為電壓依從式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜對Na+的通透性迅速增大，Na+在濃度差和電位差的推動下大量地進入膜內。Na+的內流使膜進一步去極化，又導致更多的Na+通道開放，造成Na+內流的再生性增加。Na+的大量內流，使膜電位由負電位迅速變成正電位，形成了動作電位的去極化。

膜內電位并不停留在正電位狀態(tài)，而是很快出現(xiàn)復極化，這是因為Na+通道開放的時間很短，膜電位的過度去極化使Na+通道由激活狀態(tài)轉化為失活狀態(tài)，這時膜對Na+的通透性又變小，與此同時膜對K+通道逐漸開放，膜對K+的通透性增大并逐漸超過對的Na+通透性，于是膜內K+在濃度差和電位差的作用下向膜外擴散，使膜內電位由正向負發(fā)展，直至恢復到靜息電位水平。形成了動作電位的復極化。動作電位過后，膜對K+的通透性恢復正常，Na+通道的失活狀態(tài)解除，并恢復到備用狀態(tài)（可激活狀態(tài)），于是細胞又能接受新的刺激。二、心肌細胞的生物電現(xiàn)象1.心肌細胞分類2.心肌細胞的膜電位靜息電位動作電位快反應細胞動作電位及其形成機制慢反應細胞動作電位及其形成機制3.心肌的自動節(jié)律性4.膜反應性5.有效不應期1.心肌細胞的分類

從組織學、電生理特點和功能可將心肌細胞分為兩大類。一類是普通細胞，含有豐富的肌原纖維，具有收縮功能，稱為工作細胞，屬于非自率細胞，它不能產生節(jié)律性興奮活動，但具有興奮性和傳導興奮性的能力，它們包括心房肌和心室肌。另一類是一些特殊分化了的心肌細胞，它們含肌原纖維很少或完全缺乏，故無收縮功能。它們除具有興奮性、傳導性，還具有自動產生節(jié)律性興奮的能力，稱為自率細胞，它們和另一些既不具有收縮功能又無自律性的細胞組成了心臟中的特殊傳導系統(tǒng)，包括竇房結、房室交界、房室束和末梢浦肯野細胞。普通細胞（工作細胞屬于非自律性細胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌細胞（自率細胞），包括竇房結、房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維。

心肌細胞

☆自律細胞：竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導系統(tǒng)心肌細胞；

☆非自律細胞：心房和心室肌細胞。

心肌細胞特性

☆自律性☆傳導性

☆

興奮性☆

收縮性2.心肌的自動節(jié)律性

在沒有外來刺激的條件下，組織細胞能夠自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性稱為自動節(jié)律性。心肌的自動節(jié)律性來自特殊傳導系統(tǒng)內的自率細胞。特殊傳導系統(tǒng)各部分的自動節(jié)律性高低不同，可用興奮的頻率來反映。其中以竇房結細胞自律性最高（自動興奮頻率為每分鐘約100次）。在正常情況下，竇房結的自動節(jié)律性最高，而其它部位的特殊傳導組織的自動節(jié)律性比較低，因此竇房結總是在其它特殊傳導組織尚未發(fā)生興奮之前首先發(fā)生興奮。隨后按心房肌、房室交界、房室束、心室內傳導組織和心室肌引起整個心臟興奮和收縮。竇房結是主導整個心臟興奮的部位，稱為正常起搏點。由竇房結所控制的心率稱為竇性心率。其它部位的自率細胞都受到竇房結的控制，并不表現(xiàn)出它們的自動節(jié)律性，它們只是起著興奮傳導作用，稱之為潛在起搏點。3.心肌細胞的膜電位—靜息電位心肌細胞在靜息狀態(tài)下膜內為負，膜外為正，呈極化狀態(tài)。人和哺乳動物心臟的非自率細胞的靜息電位穩(wěn)定，膜內電位低于膜外電位90mV左右。自律性細胞的靜息電位不穩(wěn)定，不同部位的自律性細胞電位不同。心肌細胞靜息電位產生的原理主要是由K+外流所形成的。3.心肌細胞的膜電位—動作電位

心肌細胞的動作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內流所致，去極迅速，傳導速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位。竇房結、房室結和有病變的快反應細胞的去極，由Ca2+內流所致，去極速度慢，傳導速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應細胞，其動作電位稱為慢反應電位?？旆磻吐磻娀顒有募〔∽儠r，缺血缺氧，可使快反應細胞變?yōu)槁磻毎?/p>

細胞膜電位除極傳導離子變化快反應電活動心肌、傳導系統(tǒng)細胞大快快Na+內流慢反應電活動竇房結房室結缺血心肌小慢慢Ca2+內流-300-90440123心室肌2.心肌細胞的基本電生理特性：

(1)自律性與快、慢反應電位0-40-8002344竇房結閾電位

快反應細胞的動作電位可分為五個時相（期）01234心室肌0-90快反應細胞動作電位及其形成機制快速復極化期，在動作電位去極化后，轉入復極化期，在初期，膜電位迅速由30mV下降到0mV左右，占時約2ms。鈉通道失活，K+外流和Cl-內流形成快速復極化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜對K+通透性增高，K+外流隨時間而遞增導致膜的復極越來越快，直至復極完成。是動作電位復極完畢后的時期，又稱電舒張期。在非自率細胞如心房肌、心室肌細胞4期內膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。在自律性細胞4期內膜電位不穩(wěn)定，有自發(fā)的緩慢去極化傾向稱為舒張除極。（K+內流）又稱除極或去極過程，心肌細胞受到刺激發(fā)生興奮時出現(xiàn)去極。膜內電位迅速由靜息狀態(tài)的-80～-90mV上升到+30mV左右，即膜兩側原有的極化狀態(tài)消失并倒轉。原因是鈉離子通道被激活，開放，大量細胞外Na+內流引起。（Na+快速內流）緩慢復極化期又稱平臺期，在該期復極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺。平臺期是心肌細胞動作電位的主要特征。形成原因主要是Ca2+緩慢內流和少量K+外流所形成。鈣離子通道的通透性較高，選擇性不專一，尚有部分鈉離子內流。心肌細胞膜電位：靜息電位：極化，膜內較膜外負90mv

動作電位：先除極后復極0相：除極，Na+快速內流1相：快速復極初期，K+短暫外流2相：平臺期，緩慢復極，Ca2+及Na+（少量）內流，K+外流3相：快速復極末期，K+外流4相：靜息期，Na+外流，K+內流恢復極化狀態(tài)APD：0-3期合稱為動作電位時程（actionpotentialduration），主要受K+外流速度的影響40mV100msecNa+

K+Na+Ca+K+細胞膜內

細胞膜外C離子轉運機制TQSB相應的心電圖R01

234

200-20-40-60-80-100A

動作電位時相(0,1,2,3))

(靜息膜電位)4.膜反應性

膜反應性是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度與膜電位水平之間的關系。速度依賴于電位水平，膜電位高，0期上升速度快，傳導速度也快。膜反應性是決定傳導速度的重要因素。膜反應性和傳導速度膜反應性：指膜電位水平和0相上升最大速率之間的關系。膜反應性膜電位0相上升速度幅度高大快高低小慢低V/s600300-100-75-50mV正常(2)傳導性與膜反應曲線奎尼丁5.有效不應期

EffectiveRefractoryPeriod，ERP

心肌去極后，必需復極到-60mV~-50mV，受到刺激后，才能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱為有效不應期。有效不應期的長短，多與動作電位一致，即動作電位時程長，有效不應期也延長。有效不應期長，意味著心肌不起反應的時間長，不易發(fā)生快速型心率失常。在ERP中，細胞對刺激不產生可擴布的動作電位反映快鈉通道在除極后恢復到能有效地開放所需最短時間EPR↑，心肌不起反應的時間↑，產生快速型心律失常的機會↓（抗心律失常藥）(3)不應期與動作電位時間+200-20-40-60-80-1001230動作電位時間絕對不應期有效不應期

相對不應期

第二節(jié)心律失常發(fā)生的機制

Electrophysiological

basisofthearrhythmias☆沖動形成障礙自律性增高：自律細胞4相自發(fā)除極速率加快、最大舒張電位變小、自律/非自律細胞膜電位減小到-60mv或更小時后除極和觸發(fā)活動☆沖動傳導障礙單純性傳導障礙：傳導減慢、傳導阻滯、單向傳導阻滯（與ERP長短不一或傳導遞減有關）折返激動（reentry)1.沖動形成障礙（起源異常）自律性增高或異常

1)交感神經功能亢進:竇房結起搏點沖動發(fā)放加速

竇性心動過速

2)異位起搏點自律性↑

早搏,二聯(lián)律

反復出現(xiàn)(心動過速)3)非自律細胞：心臟工作肌缺血缺氧

靜息電位﹤-60mV時,亦能出現(xiàn)自律性異常。

后除極:

繼0相除極后所發(fā)生的除極。特點：頻率快、振幅小、震顫性波動、不穩(wěn)定，易引起異常沖動發(fā)放，稱為“triggeredactivity”。早后除極:發(fā)生在2或3相，Ca2+內流增多引起遲后除極:發(fā)生在4相，胞內Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內流引起。1)早后除極(ealyafterdepolarization)特點C復極的不一致性（不同步性）AB是在心肌尚未完全復極時出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)于2相或3相；主要由Ca2+內流增多所引起；最大舒張電位水平較高（負值較小),除極頻率快，振幅小。早后除極與觸發(fā)活動750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動2)遲后除極(delayedafterdepolarization)

特點AB1000ms60/min發(fā)生在完全復極之后的4相中（舒張早期）；是細胞內Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內流所引起；最大舒張電位水平較低(負值大),除極振幅較大。Reentry

(折反激動)指沖動經傳導通道折回原處而反復運行的現(xiàn)象。形成折返的條件：存在解剖學環(huán)路。必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導途徑環(huán)路中有傳導性下降的部位。環(huán)路中的一部分必須具有單向阻滯的性質環(huán)路中各部位不應期不一致。從回路傳遞來的激動時程必須比原已興奮的心肌的不應期為長沖動反復運行

折返激動可發(fā)生在心臟的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激動而引起。單個折返—早搏；連續(xù)折返—心動過速、撲動；多個微型折返—顫動。凡能消除單向傳導阻滯（改善傳導）或使其變?yōu)殡p向傳導阻滯（加強傳導抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用第2節(jié)抗心律失常藥的基本電生理作用及分類Basicelectrophysiologicalactions降低自律性

快反應細胞4相Na+內流或慢反應細胞4相Ca2+內流；（奎尼?。┐龠MK+外流而增大最大舒張電位（利多卡因）提高閾電位（Ca2+拮抗藥）減少后除極與觸發(fā)活動：

早后除極：Ca2+拮抗藥

遲后除極：Ca2+拮抗藥、Na+通道阻滯藥改變膜反應性和傳導性

膜反應性改善傳導：K+外流

膜電位傳導

消除單向阻滯（苯妥因鈉等）；

膜反應性而

傳導：Na+內流

膜電位

傳導

單向阻滯變雙向阻滯（奎尼丁等）改變ERP及APD而減少折返

ERP絕對（奎尼?。?相對（利多卡因）

；使鄰近細胞不均一的ERP趨向均一

抗心律失常藥分類

ClassificationsofantiarrhythmicagentsI類：Na+通道阻滯藥

Ia：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因酰胺等

Ib：輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥因鈉

Ic：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮、氟尼卡II類：

-腎上腺素受體阻斷藥，普奈洛爾等III類：延長動作電位時程藥：胺碘酮IV類：Ca2+拮抗藥，維拉帕米等其他類：腺苷奎尼丁Quinidine(IA類,廣譜抗心律失常藥）【來源】茜草科金雞納樹皮中的生物堿奎寧(左旋體)抗瘧藥奎尼丁(右旋體)抗心律失常Ⅰ類鈉通道阻滯藥【體內過程】◆口服吸收良好◆組織中濃度較血藥濃度高

10－20倍，心肌濃度尤高◆肝代謝物(三羥奎尼丁)仍具藥理活性;【藥理作用】基本作用：膜穩(wěn)定作用（抑制Na+內流，抑制K+外流）；抗膽堿作用：阻斷M-受體；阻斷

受體，擴血管—低血壓

1.降低自律性治療量：●抑制Na+內流－心房肌、心室肌、浦氏纖維—自律性↓●輕度抑制Ca2＋內流正常竇房結：阻斷M-受體，減迷走神經對心臟影響。自律性影響不明顯；●輕度抑制Ca2＋內流－竇房結功能不全時（病竇綜合征）：明顯抑制竇房結自律性中毒量：增加4相去極斜率—自律性↑

2.適度延長APD和ERP（心房肌、心室肌、浦氏纖維）抑制Na+內流---膜的去極化能力↓，ERP↑；抑制K+外流—膜的復極化延緩---APD↑

但抑制Na+內流

抑制K+

外流---故ERP↑

APD↑---ERP/APD比值↑（絕對延長）3.減慢傳導（心房肌、心室肌、浦氏纖維）抑制快鈉通道—Na+內流↓—動作電位振幅↓—0相去極速度↓—膜反應性↓－傳導↓—單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯

—折返激動↓4.對植物神經的影響：抗膽堿－阻斷迷走神經－心率↑竇率正常或輕↑阻斷

受體－血管擴張－血壓↓－反射性交感神經興奮心電圖：QRS波加寬，Q-T間期延長奎尼丁對心室肌動作電位、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式圖——為正常情況------為給奎尼丁后情況

特點：廣譜、作用迅速、療效顯著，但安全范圍小、不良反應多，限制了其應用。◆心房顫動和撲動(轉復和預防)先給強心苷◆室上性和室性心動過速(轉復和預防)◆頻發(fā)室上性和室性早搏(治療)【臨床應用】

廣譜抗心律失常

房顫、房撲:電轉律術前，合用強心苷減慢心室率電轉律術后，維持竇性節(jié)律AtrialfibrillationAtrialflutter（350～600次/分）（250～350次/分）預激綜合征右心房左心房右心室左心室房室結竇房結房室束浦氏纖維浦氏纖維左束支右束支房室旁路(肯氏束)◆預激綜合征：抑制房室旁路的傳導,中止室性心動過速?！静涣挤磻?/p>

1.高濃度可致各種心律失常：各種傳導阻滯、室性心動過速

奎尼丁暈厥：一種嚴重的毒性反應，出現(xiàn)尖端扭轉型室性心動過速?？砂l(fā)展為室顫或室撲，表現(xiàn)為突然意識喪失,驚厥,四肢抽搐,呼吸停止;心電圖：Q-T間期過度延長。應立即進行人工呼吸、胸外按摩、電除顫及采用異丙腎上腺素、乳酸鈉等治療。

2.低血壓：阻斷

-受體并抑制心肌收縮力所致。

3.栓塞：心房附壁栓子脫落

4.金雞納反應：頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、聽力減退,復視,神志不清,譫妄等。與劑量有關。

5.其它：消化道癥狀，長期可致血小板減少、出血癥狀。

【禁忌癥】1.重度(三度)房室傳導阻滯;2.充血性心力衰竭3.強心苷中毒(地高辛);4.嚴重低血壓?！緲嬓шP系】局麻藥普魯卡因的衍生物，兼具有局麻作用?！倔w內過程】：特點（與普魯卡因比較）：1口服易吸收；2肝代謝物仍具藥理活性，3中樞副作用較弱；【藥理作用】：特點（與奎尼丁比較）：1膜穩(wěn)定作用與奎尼丁相似而較弱；對浦氏纖維相對選擇性強2僅有微弱的抗膽堿作用；3不阻斷

受體故對心臟無間接作用普魯卡因胺Procainamide(ⅠA類,廣譜)【臨床應用】：廣譜抗心律失常1.對心房撲動和慢性心房纖顫:療效不如奎尼??；2.對室性心動過速:療效優(yōu)于奎尼??；3.急性心肌梗塞者，口服可預防室性心律失常（猝死）的發(fā)生?！静涣挤磻浚狠^奎尼丁少且輕：1.靜注給藥可致低血壓,(口服較少發(fā)生）；2.中毒劑量時，可致各種心律失常，但發(fā)生奎尼丁暈厥極少見；3.中樞神經系統(tǒng)：精神抑郁（長期口服時），幻覺（靜注時）；4.過敏反應：較常見，皮疹、藥熱，粒細胞減少。連用數(shù)月-1年：可見“紅斑狼瘡樣反應”，故用藥以不超過1月為宜。Procainamide

原為一局麻藥，最初用于心導管和心臟手術時的心律失常?！倔w內過程】1.口服一般無效。

2.維持時間短，須靜脈滴注給藥?！舅幚碜饔谩枯p度抑制Na+內流，顯著促進K+外流。僅對浦氏纖維發(fā)生影響。

1.降低浦氏纖維自律性提高致顫閾，促進K+外流—使最大舒張電位↑

—遠離閾電位—自律性↓抑制4相Na+內流—降低4相去極速率--自律性↓ⅠB類利多卡因Lidocaine(主要治療室性心律失常)2.相對延長不應期促進K+外流—復極過程加快--APD↓；抑制2相少量Na+內流—2相平臺期縮短--ERP↓

促進K+外流＞輕度抑制2相Na+內流--APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相對延長）

（折返↓）3.傳導性（1）心肌缺血利多卡因抑制0相Na+內流—減慢浦氏纖維傳導—單向阻滯變?yōu)殡p向--折返↓－防止心梗后室顫（2）血K+降低時利多卡因促K+外流→浦氏纖維超極化→傳導↑→改善單向阻滯→折返↓（3）高濃度時抑制Na+內流→傳導↓Lidocaine心電圖：Q-T間期縮短。【臨床應用】窄譜。主用于室性心律失常

1.為防治急性心肌梗塞所致室性心律失常室早、室速及室顫的首選藥物

2.對各種器質性心臟病引起的室性心律失常均可使用。如強心苷中毒所致室性心律失常

3.室性早搏、室顫【不良反應】發(fā)生率為6%，多在靜注時發(fā)生，主要有神經系統(tǒng)癥狀。

1.中樞神經系統(tǒng)：思睡、頭痛、視力模糊、抽搐、驚厥、癲癇狀態(tài)、呼吸停止（麻醉劑）

2.過量時抑制心臟：竇性停搏、血壓下降

3.Ⅱ、Ⅲ度傳導阻滯禁用此藥【臨床應用】

各種室性心律失常

1.為防治急性心肌梗塞所致室性心律失常的首選藥物

2.強心苷中毒所致室性心律失常

3.室性早搏、室顫LidocaineVentriculartachycardia（室性心動過速）Ventricularfibrillation【藥理作用】

抑制Na+內流，促進K+外流，也僅作用于希-浦氏系統(tǒng)

1.自律性：◆促進K+外流—增加最大舒張電位—遠離閾電位--浦氏纖維自律性↓◆抑制Na+內流，抑制強心苷中毒時遲后除極所引起的觸發(fā)活動◆大劑量，竇房結自律性↓

2.動作電位時程和不應期：抑制2相Na+內流（少量）◆浦氏纖維和心室肌:APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相對延長）

（折返↓）◆心房肌影響不顯著，故對大多數(shù)室上性心律失常無效。

3.傳導速度：受用藥劑量、細胞外K+影響正常血K+時，小劑量對傳導速度無影響，大劑量使傳導↓低血K+時，促K+外流，傳導↑苯妥英鈉Phenytoinsodium(IB類,抗室性心律失常)【應用】1.用于室性心律失常，尤其是洋地黃中毒所致的更為有效（首選藥）；對其它原因引發(fā)的室性心律失常也有效（如心梗、心臟手術、麻醉、電轉律術、心導管術等）。

1）膜穩(wěn)定作用

2）與強心苷結合的Na+-K+-ATP酶解離下來—恢復酶活性強心苷中毒所致房性心律失常亦有效，但對非強心苷中毒所致房性心律失常無效

【不良反應】靜脈注射太快可致呼吸、心臟抑制，以及室顫、低血壓等。（見15章抗癲癇藥）

1.與劑量有關的急性毒性反應2.過敏反應

3.慢性毒性反應Flecainide

(氟卡尼)IC類

Propafenone

(普羅帕酮,商品名為心律平)重度阻滯Na+通道，能明顯降低0相上升最大速率而減慢傳導速度。抑制4相Na+內流而降低自律性心室肌、浦肯野纖維ERP、APD延長廣譜，對室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用，增加病死率，近年主張作為二線抗心律失常藥使用?！咀饔谩?/p>

1.

-受體阻斷作用：主要作用于竇房結和房室結，

1）竇房結：減慢舒張期自發(fā)去極斜率，自律性↓；

2）房室結：傳導↓，（

-受體阻斷+膜穩(wěn)定作用）

3）抑制部分去極化心肌的慢反應電活動，折返激動↓；

2.直接穩(wěn)定細胞膜（大劑量時）：浦氏纖維：抑制0相Na+內流--0相去極↓，傳導↓II類

-腎上腺素受體阻斷藥

普萘洛爾Propranolol（主要用于竇性心動過速）【應用】1.與交感神經興奮有關的各種室上性心律失常如甲狀腺機能亢進，精神激動，運動，麻醉，腎上腺嗜鉻細胞瘤（分泌遞質↑）所致--房顫，房撲，陣發(fā)性室上性心動過速；尤以竇性心動過速，療效最好。由焦慮或甲亢等引發(fā)的竇速（首選）。

2.上述原因所致的室性心律失常亦有效。對運動或情緒激動引發(fā)的效果良好；預防心梗所致室性心律失常，死亡率↓25%【禁忌癥】1.重癥心絞痛患者長期服用時，忌久用驟停

2.支氣管哮喘Propranolol【藥理作用】1.膜穩(wěn)定作用

1）延長APD與ERP2）傳導↓3）自律性↓2.非競爭性

，

受體阻斷作用--擴張血管平滑肌—外周阻力↓，冠脈血流↑；心耗氧量↓－心梗者可縮小梗死面積

化學結構與甲狀腺素相似，原為抗心絞痛藥。特點：起效慢，維持久，作用廣泛，不良反應多。III類延長動作電位時程藥

胺碘酮Amiodarone(廣譜抗心律失常藥）【應用】廣譜抗心律失常。各種室上性、室性心律失常均可。1.陣發(fā)性房撲,房顫及室上性心動過速效果較好,

尤其對預激綜合征效更佳2房性早搏稍差；3室性心動過速，室性早搏療效亦好?！静涣挤磻?淚腺排泄：角膜表面褐色微粒沉著,停藥消失或肝素鈉滴眼2長期應用：甲狀腺機能紊亂（亢進或低下）3間質性肺炎：可形成肺纖維化0.5-1.5%,預后嚴重。4心臟抑制：竇性心動過緩,竇性停搏,竇房阻滯,

甚至室性心動過速，室顫；Amiodarone【藥理作用】

對心臟的作用

1.自律性：阻斷竇房結、房室結慢鈣通道—自律性

缺血缺氧時快反應細胞變成慢反應電活動，抑Ca2+內流消除或減少早后除極

2.傳導性：竇房結,房室結0相上升最大速度減慢—傳導性

3.ERP：抑制Ca2+內流－鈣通道恢復時間延長－ERP↑

對血管的作用：擴張血管，解除痙攣，用于心絞痛擴張外周血管，用于抗高血壓維拉帕米Verapamil(異搏定,主要用于室上性心動過速）IV類鈣拮抗藥

【應用】1.陣發(fā)性室上性心動過速：首選

2、對房撲和房顫可減緩傳導，減慢心室率，不能完全消除房顫波，不能恢復成竇性心律

3、室性療效差【不良反應及禁忌癥】1.負性肌力及負性頻率：心肌收縮力↓，房室傳導阻滯，甚至心臟停搏。禁止與

受體阻斷藥合用

2.心動過緩，低血壓，房室傳導阻滯禁用。Adenosine

腺苷Actions降低自律性：與其受體A結合后激活與G蛋白耦聯(lián)的鉀通道，促進鉀外流，超極化——心房，竇房結，房室結減慢傳導和延長ERP抑制早后和晚后除極擴張血管，抑制缺血區(qū)鈣內流及增加能量在腦內起抑制性調質作用并具有神經保護作用Uses

陣發(fā)性室上速，包括WPW綜合征抗心律失常藥對心肌電生理特性的影響藥物自律性有效不應期傳導速度主要作用部位竇房結異位點普奈洛爾

延長減慢竇房結、房室結維拉帕米

延長減慢竇房結、房室結利多卡因

0

延長減慢苯妥因鈉0

相對延長一般無影響浦氏纖維及室肌奎尼丁普魯卡因胺房肌、室肌及浦氏纖維胺碘酮0

延長減慢房室結、浦氏纖維及室肌第4節(jié)快速型心律失常的藥物選用選用抗心律失常藥物應該考慮的因素：心律失常的類別病情的緊迫性患者的心功能醫(yī)師對各個藥物的了解及用藥經驗藥物治療心律失常的目的：恢復并維持竇性節(jié)律減少或取消異位節(jié)律控制心室頻率，維持一定的循環(huán)功能1.抗心律失常藥的臨床選用心律失常首選藥竇性心動過速病因治療，心得安或維拉帕米房顫、房撲轉律：奎尼丁或與普奈洛爾合用↓心室率：強心苷或加用維或普房早必要時心得安、維、胺，次選奎陣發(fā)性室上速維拉帕米、普、胺、奎急性心梗致室速利多卡因強心苷中毒致室速苯妥英鈉陣發(fā)性室速利多卡因室早必要時普魯卡因胺、美西律1）過度延長復極—早后或遲后去極—觸發(fā)活動—----快速型心律失常；2）過度縮短復極--ERP↓--折返激動—快速型心律失常；3）過度減慢傳導—傳導阻滯。

2.抗心律失常藥的致心律失常作用3.用藥注意

劑量個體化血藥濃度監(jiān)測定期心電圖

抗動脈粥樣硬化藥物

AntiatheroscleroticDrugs

(Antiatherosclerotics)

Briefdescription

動脈粥樣硬化是動脈硬化中常見而重要的類型，是缺血性心腦血管病的病理基礎。是心肌梗死和腦梗死的主要病因。是發(fā)達國家人口死亡的主要原因，我國也有死亡率增高的傾向。

血管壁硬化、管腔狹窄是一個慢和進行性的疾病，可能從兒童時就開始，但也具有快速發(fā)展的潛力。故有“動粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年”的說法。

動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS)是一種在中等或大動脈內壁形成的斑塊，受累動脈的內膜脂質沉著、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊、進而引起動脈增厚或變硬、彈性喪失，使動脈變得狹窄和血栓形成引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。

?心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作

-大腦供氧血液中斷，腦卒中

-四肢供氧血液減少，壞疽CriticalAreasofAtherosclerosisAS如何致病

病因及影響因素

◆血脂異?！粞踝杂苫渌蛴?

高血壓(冠心病患者中60%～70%有高血壓);

吸煙(吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍);

糖尿病(主要并發(fā)癥之一);

年齡(老年人易患);

性別(男性為冠心病的易患因素)

血脂

膽固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）＋載脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿膽固醇酯（CE）TC游離膽固醇（FC）乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血漿中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是體內氧化代謝的異常產物，主要有:超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基(HO*)、過氧化氫(H2O2)和過氧化脂質(ROOH)等。

OFR的作用：

產生大量脂質過氧化產物（LPO），導致膜的流動性和通透性發(fā)生改變。

直接氧化LDL，通過產生ox-LDL對內皮細胞造成損傷和促進泡沫細胞形成等一系列病理過程，促進動脈粥樣硬化的病變形成。治療措施正確的生活方式控制風險因素，包括定期鍛煉，合理的營養(yǎng)（低脂肪、低熱量、低膽固醇），戒煙戒酒。冠狀動脈成形術（CoronaryAngioplasty）PercutaneousTransluminal(PTCA)氣囊血管成形術（balloonangioplasty經皮腔內斑塊旋切術（atherectomy）激光血管成形術（laserangioplasty）冠脈支架（coronaryarterystent）.藥物治療

動脈粥樣硬化病因、病理復雜，涉及藥物廣,根據(jù)作用機制不同調血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類內皮細胞保護藥抗AS藥物分類調脂藥物四類型降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類天然肝素有前景

主降TC、LDL:他汀、樹脂調血脂藥主降TG、VLDL:貝特、煙酸降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化劑：普羅布考、VitE多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物）亞油酸、亞麻酸（植物油）粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素天然類肝素：硫酸軟骨素冠心舒：豬粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素和軟骨素的復合物具有調血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保護內皮細胞和阻滯動脈硬化形成的作用抗凝血作用僅為肝素的1/47且口服有效有良好前景1.血漿脂質代謝紊亂血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結構和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂（甲減）、肝病和腎病等引起的。第1節(jié)調血脂藥

高脂血癥分型

分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑血漿脂蛋白代謝和轉運途徑：

（內源性和外源性代謝途徑）LipoproteinMetabolismandTransportPathways

FFA

按作用機制的不同可分為：主要影響膽固醇合成的藥物主要影響膽固醇吸收的藥物影響脂蛋白合成、轉運及分解的藥物其它調血脂藥調血脂藥物分類1.影響膽固醇合成的藥物：

甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)

還原酶抑制劑來源：真菌合成代表藥物：美伐他?。╩evastatin）

洛伐他汀（lovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

氟伐他?。╢luvastatin）內源性膽固醇（占總量70%），藥物前身或其代謝結構與HMG-CoA相似，可與膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG-CoA還原酶活性，（本類藥物對酶的親和力比HMG-CoA高1000倍）

HMG-CoA還原酶是Ch合成的限速酶

HMG-CoAMVA(甲羥戊酸）鯊烯Ch作用機制-阻礙內源性Ch合成、代償性地增加了肝細胞膜上LDL受體的合成、降低血漿LDL水平、阻礙VLDL的合成和釋放

-大劑量能輕度降低血漿TG水平

-輕度增加HDL-C水平

-改善內皮細胞功能、抗炎和穩(wěn)定AS斑塊的作用。大量臨床研究證實，可以降低冠心病、心肌梗死的發(fā)病率和死亡率藥理作用用于各種原發(fā)性（雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥）和繼發(fā)性高膽固醇血癥（糖尿病性、腎性高脂血癥）。多數(shù)statins對純合子家族性高膽固醇血癥患者（不能合成LDL受體）無效，即無降低LDL作用，而atorvastin對該類患者有效。臨床應用

1999年，《健康報》對他汀有一個代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學界里程碑式的重要成果，相當于青霉素對肺炎、風濕病的征服，醫(yī)學界稱之為‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。

席卷全球的“他汀風暴”

20世紀80年代，橫掃歐美的STATINSTORM“他汀風暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場革命，他汀類物質被世界公認為人類有史以來最有效調脂、降壓和防治心腦血管疾病的產品，其在醫(yī)學領域的貢獻可與青霉素相提并論：

1、腦中風和腦梗塞

“對大腦中動脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減少。”

--美國哈佛大學2、冠心病和心肌梗塞

“許多大型研究已證實他汀類降低心臟病患者死亡率達30%?！?/p>

--美國心臟學會（AHA）新聞公報（2001.8.30）

“他汀類可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險?！?/p>

--具有里程碑意義的大型國際冠心病二級預防研究3、心絞痛

“顯著降低心絞痛復發(fā)（14%對32%）和住院病死率（3%對14%）。”

--國際PTT研究4、降低血脂

“使家族性高脂血癥患者平均延長壽命7年?！?/p>

--日本《醫(yī)學論壇報》

“據(jù)4年臨床觀察4444例患者，服藥組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%。”

--北歐4S試驗。5、血管硬化

“急性冠狀動脈綜合癥發(fā)作后，早期應用為期6周的治療，血管內皮功能可得到迅速改善?！?/p>

--加拿大Dupuis6、高血壓

“他汀類藥物的開發(fā)和應用確已使冠心病及高血壓防治進入一個新時代，調脂治療在國外已有好的進展，逐漸成為冠心病、高血壓三大現(xiàn)代療法之一?！?/p>

--《中國醫(yī)學論壇報》

由于他汀類物質在防治冠心病、心肌梗塞、腦中風、腦梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越療效，2000年他汀類藥物在全球的銷售額已達167億美元，成為全球銷量第一的心腦血管疾病防治產品，在美國就有2000萬人常年服用此類藥物，自1987年洛伐他汀由美國FDA批準上市后，幾種新的他汀類藥物相繼出現(xiàn)：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。

不良反應

1、較少而輕，大劑量偶見胃腸反應、頭痛等

2、橫紋肌溶解癥是較為嚴重的副反應，其中西立伐他汀尤為突出，產生高劑量致死性反應。因此2001年拜爾公司主動從市場上撤出了該產品拜斯汀。

#使用中，控制劑量、及合用藥物品種；觀察肌痛、肝功等代表藥物：1）考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。2）考來替泊又稱降膽寧為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，不易被消化酶破壞。2.影響膽固醇吸收的藥物：

膽汁酸結合樹脂

（bileacidbindingresin)藥理作用

攝入的脂類，經過水解，以膽汁酸作為主要的代謝去路。通常，95%可在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。口服考來烯胺后，螯合膽汁酸結合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內內源性膽固醇代謝，使膽固醇排泄量增加10倍之多。降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。LDLLDL受體乙酸膽固醇膽汁酸7

羥化酶HMG·CoA還原酶腸腔膽固醇結合劑

+膽酸肝臟x膽汁酸結合樹脂的調血脂作用機理應用及不良反應用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。3.影響脂蛋白合成、轉運及分解的藥物：

煙酸（nicotinicacid)

煙酸是一種維生素，在大劑量如克級濃度應用時，則為一種廣譜降血脂藥，對多種高血脂有效藥理作用煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用。作用機制：通過多種途徑影響脂蛋白的合成

1）抑制脂肪組織水解TG，減少游離脂肪酸轉運到肝，從而減少肝合成TG的原料

2）在肝臟通過影響脂肪酸氧化以及增加apoB的降解減少TG合成。TG合成減少應用及不良反應除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢。由于不良反應多，臨床應用受限。4、苯氧酸類

最早的苯氧酸類氯貝特（氯貝丁酯）降脂作用明顯、不良反應多。新的苯氧酸類、藥效強、毒性低、有吉非貝齊，苯扎貝特、菲諾貝特等。藥理作用：降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，使HDL含量升高。（對單純高TG血癥患者的LDL無效，但對高膽固醇血癥患者的LDL下降15%。此外，本類藥物抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿黏度、增加纖溶酶活性。作用機制：降低TG、VLDL、IDL與增加LPL活性有關，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關。（二）抗氧化藥Antioxidants

過度氧化和自由基可以使內皮細胞損傷，對LDL修飾，可促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，VC、VE、

-胡蘿卜素、黃酮類化合物普羅布考（probucol)藥理學作用降低TC水平，同時降低LDL-C和HDL-C阻止LDL氧化修飾，防止ox-LDL形成及致AS作用長期治療降低血漿C反應蛋白水平，具有一定的抗炎作用臨床應用：與其它降脂藥物合用治療高膽固醇血癥（三）多不飽和脂肪酸根據(jù)第一個不飽和鍵的位置的不同分為-6和-3PUFAs

-6型：亞油酸、-亞麻酸（存在于玉米油、紅花油、葵花籽油、亞麻籽油、雞大豆油等植物油中。降脂作用弱，臨床療效可疑。

-3型：包括-亞麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十碳六烯酸（DHA）等長鏈PUFAs，主要存在于海洋生物藻、魚及貝殼類生物中。長期服用能預防AS形成，并使斑塊消退。藥理學作用1）降血脂主要是TG，但TC和LDL可能升高（魚油對心血管病的發(fā)病率和死亡率的影響未得到證實。）2）改善血液流變學抑制血小板聚集，增加紅細胞變形性，降低血液粘度3）抑制血管平滑肌增殖，預防再狹窄；抑制血管重構

（四）內皮細胞保護藥物硫酸多糖（半合成肝素、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖帶有大量負電荷，結合在血管內皮表面，防止WBC、血小板及有害因子的粘附。本章節(jié)重點內容1、抗AS藥物的主要作用機制2、降血脂藥物的類別及主要的藥理作用及機制?？垢哐獕核?/p>

AntihyprtensiveAgents

血壓:

指血管內的血液對血管壁的側壓，即血液作用于單位血管壁面積上的壓力，單位：毫米汞柱，帕。分為：動脈壓毛細血管壓靜脈壓。動脈壓一般簡稱血壓，它在循環(huán)中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流動。一、概述

如動脈血壓過低（低血壓）則不能維持血液有效循環(huán)，以供應各器官組織的需要，特別是位置比心臟高的頭部器官，它們得不到足夠血液供應就要影響其正?；顒?。血壓過高（高血壓）則增加心臟和血管的負荷，心臟必須加強收縮才能完成射血任務，嚴重時可引起心室擴大，心輸出量減少，使循環(huán)功能發(fā)生障礙；血壓過高還可導致血管破裂，嚴重時要影響生命在心動周期中，心室收縮，動脈血壓升高，最高值稱為心縮壓或收縮壓；心室舒張，血壓下降，最低值稱為心舒壓或舒張壓。

診斷標準

–世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟（WHO/ISH）1999年：健康成年人正常血壓（SBP/DBP）<140/90mmHg(18.6/12.0kPa);–SBP>在160mmHg（21.3kPa）及（或）DBP>95mmHg（12.7kPa）為高血壓

–老年人單純收縮期高血壓，SBP140、DBP<90mmHg

高血壓發(fā)病率高在50歲以上人群中用全國人口年齡校正患病率為55.1%

抗高血壓藥（antihypertensiveagents)

降壓藥（hypotensivedrugs)用途:

降壓及防止并發(fā)癥（腦卒中、慢性心功能不全、腎衰竭等）心衰、猝死

高血壓分類原發(fā)性高血壓（essentialhypertension)：>90%、原因不明，各種因素影響下，血壓調節(jié)功能失調所致繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓）：

5-10%繼發(fā)于:腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥或妊娠中毒癥、藥物作用等。根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度，可分為輕、中、重度或一、二、三度高血壓病。

高血壓病的致病因素

人群的體重指數(shù)（BMI）膳食因素（高脂、高鈉、低鈣、低鉀、低動物蛋白、飲酒、吸煙）遺傳因素家族聚集傾向血壓調節(jié)的因素

高血壓病發(fā)病機理中樞神經系統(tǒng)腎上腺素能系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管舒緩肽-肌肽-前列腺素系統(tǒng)血管內皮舒張因子-收縮因子系統(tǒng)--這些系統(tǒng)的功能受內外環(huán)境的影響而變化，從而參與集體血壓的調控，各種致病因子都有可能影響以上各系統(tǒng)是血壓升高。--這些系統(tǒng)中包括有多種感受器和受體，分別分布在中樞神經、交感和副交感神經末梢的突觸前膜及后膜。心臟和血管中受體都很豐富。這些受體的功能由于多種相關的遞質有密切關系，凡能影響遞質生成、釋放于代謝或影響其與受體的結合，都可以使血壓產生變化。何種系統(tǒng)最為重要無定論高血壓藥物的發(fā)展歷史始于20世紀40年代，常用鎮(zhèn)靜、亞硝酸類（作用短暫、不穩(wěn)定）神經節(jié)20世紀50年代，神經節(jié)阻斷藥六甲溴胺是第一個有效的降壓藥，但因同時阻斷副交感神經功能,不良反應較多,目前僅樟磺咪酚用于高血壓危象和手術中控制血壓

50年代中期，利血平、降壓靈、血管平滑肌擴張藥肼曲嗪、交感神經末梢抑制藥胍乙啶（降壓作用強，因不良反應多，已少用）、噻嗪類利尿藥出現(xiàn)，此時，抗高血壓成為專章。20世紀60年代甲基多巴，可樂定等中樞降壓藥，繼而普萘洛爾等受體阻斷藥、70年代，受受體學說發(fā)展的影響，哌唑嗪等受體阻斷藥。20世紀80年代硝苯地平、維拉帕米、地爾硫、等鈣通道阻斷藥、卡托普利等血管緊張素轉化酶抑制劑（不僅降壓且能防止和逆轉心血管構型重建），血管緊張素II受體拮抗劑，氯沙坦、纈沙坦（不良反應少）。

根椐化學藥物作用部位和作用機制不同分六類：（一）利尿藥(diuretics）：氫氯噻嗪等。（二）血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（angiotensinⅠconvertingenzymeinhibbitor)及血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥(angiotesinⅡreceptorblockers)

：卡托普利、氯沙坦等。（三）鈣拮抗藥（calciumchannelblockers)：

硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。（四）腎上腺素受體阻斷藥(adrenergicblockingagents)1）β（普萘洛爾（propranolol),吲哚洛爾（pindolol)2）α（哌唑嗪（Prazosin)）

3）αβ(拉貝洛爾）

抗高血壓藥物的分類(五）交感神經抑制藥（sympatholyticdrugs)1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。

2、神經節(jié)阻斷藥：美加明等。

3、去甲腎上腺素能神經末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。（六）血管舒張藥(vasodilators)

1、直接舒張血管藥：硝普鈉

2、鉀通道開放藥：吡那地爾

3、舒張血管藥：引達博胺主要類別抗高血壓藥物作用位點VasomotorGuanabenz胍那芐Guanfacine(胍法新）Trimethaphan曲美酚

guanadrelFenoldopa非諾多、利尿藥(diuretics）

利尿降壓藥主要通過減少鈉和體液潴留，降低血容量使血壓下降。1、特點：

臨床抗高血壓的一線藥，（輕度高血壓首選）

降壓作用溫和、

可單獨或與其他藥物聯(lián)合應用

無耐受2、降壓代表藥物：噻嗪類利尿藥（thiazidediuretics)有氫氯噻嗪，芐氟噻嗪。

氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide：最為常用雙氫氯噻嗪，雙氫克尿塞，雙氫氯消疾，DCT，噢列特（Oretic），Richlyn，Dichlotride，Esidrix，Hydrodiuril。

此外還有髓袢利尿藥（如呋塞米，布美他尼）和留鉀利尿藥（螺旋內酯）3、藥理學作用

降壓作用溫和、持久，對立位和臥位均有效用藥2-4周達最大療效大規(guī)模臨床研究表明：長期用藥可降低心、腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率，提高病人生活質量老年高血壓患者，長期小劑量能較好控制血壓降低心、腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率與擴血管或交感神經抑制藥合用有協(xié)同和相加作用，并能對抗這些藥物所致的水、鈉潴留4、降壓機制：

初期機制：通過排鈉排水，使細胞外液和血容量減少而降壓；

（主要抑制髓拌升支皮質部對Na+和C1-的再吸收，從而促進腎臟對氯化鈉的排泄而產生利尿作用）長期用藥機制：①排鈉使血管壁細胞內鈉量減少，鈉—鈣交換，使胞內鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；②胞內鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質的反應性降低；③誘導動脈壁產生擴張血管物質，如激肽、前列腺素等。5、臨床應用和不良反應

單用：輕度高血壓合用：中、重度高血壓不良反應：低血鈉、低血鉀、低血鎂6、注意飲食中食鹽控制病人中存在個體差異---原因GNB3基因C825T的多態(tài)性。二、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

RAAS(renin-angiotensin-aldosteronesystem）在調節(jié)血壓和水、電解質平衡以及高血壓發(fā)病中都有重要影響現(xiàn)代分子生物學研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關基因表達，并以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經系統(tǒng)功能和結構起調節(jié)作用。

腎素（renin）

腎小球旁器官在血容量降低或受體激動時分泌的一種酶，能使肝臟產生的血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ

（angiotesinⅠ,AngⅠ),AngⅠ在AngⅠ轉化酶（AngⅠconvertingenzyme,ACE)作用下轉化為AngⅡ，最后轉化為能夠促進醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。

AngⅡ廣泛的心血管作用

1）對血管直接或間接作用于血管，增加外周血管阻力

直接作用：激活VSCMs上AngⅡ（AT1）受體，引起血管收縮

間接作用：

-促進外周交感神經末梢釋放去甲腎上腺素和增加中樞交感神經放電活動，導致外周交感神經張力增高。

-AngⅡ作為一種血管生長刺激因子，能促進原癌基因（x-fos,c-myc,c-jun)的表達，增加血小板生長因子、轉化生長因子-B、堿性成纖維細胞生長因子的生成，促進細胞外基質蛋白的合成，引起血管平滑肌增生和血管構型重建。2）對腎臟

AngⅡ直接收縮腎血管，平滑肌，增加腎交感神經張力，降低腎血流量。

-腎髓質血流降低可減少Na+排泄。

-腎皮質的球狀帶可促進醛固酮的合成和分泌，增加水鈉潴留。

高濃度AngⅡ可抑制遠曲小管Na+轉運，降低Na+排泄。3）對心臟局部及循環(huán)中的AngⅡ作用于心肌細胞和非心肌細胞。

-作用于心臟交感神經末梢突觸前膜AT受體，促進去甲腎上腺素釋放，從而表現(xiàn)為正性肌力和正性頻率作用。

-收縮冠狀動脈，促進內皮素分泌；

-誘導原癌基因表達促進平滑肌細胞、成纖維細胞的生長和心肌細胞肥大，引起心臟構型重建。AngⅡ升壓途徑引起全身微動脈平滑肌收縮，使外周阻力增大，血壓升高。收縮靜脈，增加回心血量，升高血壓。增加醛固酮釋放，促進腎小管對Na+的重吸收，使血容量增加，升高血壓。直接促進腎小管對Na+和水的重吸收作用于第四腦室極后區(qū)室旁核神經元，加強交感神經縮血管中樞的張力，引起加壓反應而升高血壓。AngⅡ還能刺激腎上腺髓質釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，增大外周阻力，升高血壓。

血管緊張素受體有4種亞型，AT1的主要作用是調節(jié)心血管功能（一）血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥

ACEI通過對RAAS中的血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制，減少Ⅱ的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用。可降低病死率，提高生活質量。1、特點：

一線藥。降壓同時防止和逆轉心肌肥大及血管增生

發(fā)展快，81年上市，現(xiàn)有品種多（10進入臨床，80余種研制中）

根據(jù)結構分3類（含巰基（-SH），含羧基（-COOH），含次磷酸（-POOR)

代表藥：卡托普利

Captopril依那普利Enalapril福辛普利fosinopril等2、卡托普利

Captopril藥理作用較強的降壓作用

-對實驗性高血壓動物及高血壓病人都有降壓作用

-對低鈉高腎素活性者降壓作用較為明顯；能使高血壓患者的收縮壓、舒張壓降低（降壓程度與血漿腎素活性水平、AngⅡ的濃度以及給藥后AngⅡ濃度的降低呈正相關減弱交感神經刺激或去甲腎上腺素而引起的升壓反應其它特點

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