藥理學(xué)全套課件

藥效學(xué)掌握藥物的基本作用、不良反應(yīng)，藥物作用量效關(guān)系的基本理論和術(shù)語熟悉藥物的作用機制了解藥物的受體學(xué)說

藥物基本作用作用:

藥物對機體細(xì)胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因（特異性）效應(yīng)：機體細(xì)胞對藥物作用的反應(yīng)（選擇性），表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變：興奮(亢進(jìn)),抑制(麻痹)和衰竭藥物的作用范圍局部作用

藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用吸收作用藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用藥物的作用方式直接作用

藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用，如血壓升高間接作用由直接作用引發(fā)的其他作用，如反射性心率加快藥物作用的選擇性藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強度上的差異選擇性高，針對性強，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少選擇性低，針對性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多藥物作用的效果藥物作用的效果具有兩重性治療效應(yīng)不良反應(yīng)治療效應(yīng)用藥物治療某種疾病的良性效果，與藥理效應(yīng)不是同義詞分為對因治療和對癥治療（替代療法）急則治其標(biāo)，緩則治其本

不良反應(yīng)不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)副作用治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)毒性反應(yīng)劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反應(yīng)（三致：致癌、致畸、致突變）后遺效應(yīng)停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下繼發(fā)反應(yīng)直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)，如二重感染停藥反應(yīng)長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重變態(tài)反應(yīng)也稱過敏反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合，引起的免疫反應(yīng)其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān).

特異質(zhì)反應(yīng)

少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感的反應(yīng)，為藥理遺傳異常所致不是免疫反應(yīng)，是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)藥物量效關(guān)系量效曲線量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線安全性評價治療指數(shù)安全范圍量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系量效曲線以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線如將濃度取對數(shù)值，曲線為典型的對稱“S”型.

量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價效能效能與效價質(zhì)反應(yīng)量效曲線累加量效曲線

EDmin

ED50

TD50

LD50頻數(shù)分布曲線治療指數(shù)(TI)

動物：TI=LD50/ED50臨床：TI=TD50/ED50安全范圍(SM)動物：SM＝ED95→LD5的距離臨床：SM＝ED95→TD5的距離

藥物的安全性

有效數(shù)

△中毒數(shù)

有效數(shù)-中毒數(shù)

A藥的TI>B藥

A藥的TI=C藥

C藥的TI>B藥A藥的SM>C藥

C藥的SM=B藥藥物的作用機制參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運影響酶的活性影響膜上離子通道影響核酸代謝影響免疫功能激活或阻斷受體藥物-受體作用機制

受體配體親和力內(nèi)在活性受體細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng).配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)內(nèi)源性配體：機體內(nèi)本來存在的配體親和力:配體與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性：配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力受體（與配體結(jié)合）的特性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性配體結(jié)合高度親和力：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng)飽和性：說明受體有限可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）1．藥物和受體的結(jié)合和解離可逆

[D]+[R][DR]→．．．→E2．受體只有2種形式[RT]=[R]+[DR]3．藥效是作用達(dá)平衡時測定的解離常數(shù)kD=[D][R]/[DR]4．藥物效應(yīng)與結(jié)合受體數(shù)成正比受體與藥物的相互作用受體動力學(xué)參數(shù)

1．解離常數(shù)：KD，EC50（半效濃度）效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時藥物摩爾濃度

2．親和力（affinity）：K’，藥物與受體結(jié)合的能力K’=1/KD

3．親和力指數(shù)（pD2）:KD的負(fù)對數(shù)

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)KD小，親和力大，pD2大，強度越強

10-9M

109(1/M)

9(激動藥)（此處M為mol/L）4.最大效能：實驗直接求得5.效應(yīng)力：內(nèi)在活性intrinsicactivity，α（0~1)藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，是同系列藥物效應(yīng)大小之比，

α越大，效能越大

作用于同一受體的藥物分類

親和力

效應(yīng)力完全激動藥強強（α=1）部分激動藥強弱（0

α

1）拮抗藥強無（α=0）

二類藥合用時互相競爭激動藥

agonist1.激動相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性2.量效曲線（LogD-E）呈S型不同藥物比較:效能看曲線高度（效應(yīng)力）

強度看位置，靠左為強（親和力）3.強度表示：KD，負(fù)相關(guān)

pD2，正相關(guān)，常用

親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響-競爭性拮抗劑與激動劑互相競爭與受體可逆性結(jié)合的拮抗劑使激動劑的量效曲線平行右移，Emax不變強度表示：pA2(拮抗指數(shù)，實驗求得）為KD負(fù)對數(shù)，表示親和力，值大，拮抗強非競爭性拮抗劑對激動劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑特點：量效曲線右移，Emax壓低兩種拮抗劑對激動劑量效曲線的影響A圖：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，但Emax不變——競爭性B圖：親和力和內(nèi)在活性均降低；曲線右移，Emax降低——非競爭性部分激動劑與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體具有激動劑和拮抗劑的雙重特性單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時為拮抗劑受體的類型

第二信使

G-蛋白,cAMP,cGMP,肌醇磷脂

Ca2+受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。藥物的體內(nèi)過程與相應(yīng)參數(shù)藥物消除動力學(xué)連續(xù)恒速給藥房室模型藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄轉(zhuǎn)運的類型主動轉(zhuǎn)運簡單擴散易化擴散需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運需要載體飽和性競爭性易化擴散順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴散順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定?？捎绊懰幬锟缒け粍愚D(zhuǎn)運，進(jìn)而影響藥物吸收分布排泄。pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH

離子障（iontrapping）離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]離子障轉(zhuǎn)運規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易吸收定義：藥物自體外或給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)不同給藥途徑的吸收速度排序：

靜脈、吸入、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關(guān)消除”Firstpasselimination：藥物在腸道吸收后，通過門脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進(jìn)入體循環(huán)的量減少分布定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）血漿蛋白結(jié)合DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進(jìn)一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除.

兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多IV硫賁妥鈉：（再分布）

先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）體液pH與藥物pKa胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多中毒時，堿化血液，弱酸性藥從腦→血，再腎排出生物轉(zhuǎn)化消除:生物轉(zhuǎn)化+排泄首關(guān)消除不包括在內(nèi)！生物轉(zhuǎn)化分兩步：第一步使多數(shù)藥物滅活第二步使藥物極性增加。肝藥酶

（微粒體細(xì)胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限、個體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制（誘導(dǎo)劑、抑制劑）排泄腎，膽汁，乳汁，肺，唾液．．．

排泄

消血藥濃度↓

生物轉(zhuǎn)化

除

分布腎臟是藥物的主要排泄器官也可通過膽汁,唾液,汗液，糞便和肺部排泄藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）肝腸循環(huán)藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后經(jīng)膽道排入小腸，再被腸道細(xì)菌水解經(jīng)門脈重吸收入血液循環(huán)

藥時曲線CmaxTpeakt1/2有效時間AUC起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)AUC意義：1.表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的相對量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度生物利用度，F(xiàn)定義：經(jīng)肝臟首關(guān)消除后藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量和速度絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標(biāo)準(zhǔn)藥AUC藥物消除動力學(xué)dC/dt=keCn

n=0:零級動力學(xué)

n=1:一級動力學(xué)一級動力學(xué)半對數(shù)坐標(biāo)上的時量曲線為直線,斜率為Ke消除速度與C相關(guān)，恒比消除t1/2恒定

大多數(shù)藥物按此消除零級動力學(xué)普通坐標(biāo)上的時量曲線為直線，斜率為Ke消除速度與C無關(guān)，恒量消除

t1/2隨C下降而縮短發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次給

藥后，

經(jīng)5個

t1/2后

體內(nèi)藥

物基本

消除血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈

CL=RE/CpRE:rateofelimination,單位時間內(nèi)被機體消除的藥量Cp:當(dāng)時的血漿濃度C表觀分布容積,Vd一次靜注并分布平衡后，按C計算的該藥應(yīng)占的血漿容積Vd不是藥物在體內(nèi)的實際分布容積Vd=A/C0它的大小受藥物與血漿蛋白或組織蛋白的親和力的影響Vd越大，說明藥物與組織蛋白的親和力越高Vd越小，說明藥物與血漿蛋白的親和力越高

連續(xù)恒速給藥

每隔一個t1/2給一次藥A————————————————————

t1/2數(shù)累積量消除量剩余量

1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

———————————————————

連續(xù)恒速給藥

Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達(dá)到Css，此時RE=RA改變D或τ，Css都會改變，但達(dá)到Css的時間不變Css的高低與τ負(fù)相關(guān)Css的高低與Dm正相關(guān)Css的波幅與τ正相關(guān)Css的波幅與Dm正相關(guān)臨床意義

負(fù)荷量,DL:可立即達(dá)到有效C的藥量

維持量,Dm:

用于維持有效Css的藥量當(dāng)τ=t1/2時，DL=2Dm個體差異藥物反應(yīng)隨人而異，其原因包括藥物和機體各方面因素藥物方面的因素劑型給藥途徑給藥時間聯(lián)合用藥及藥物相互作用藥物制劑生物利用度劑型控釋制劑緩釋制劑給藥途徑作用快慢與強弱：吸收作用性質(zhì)：硫酸鎂給藥時間時辰藥理學(xué)：皮質(zhì)激素治療需要：抗酸藥減少副作用：胃腸刺激聯(lián)合用藥及藥物相互作用聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的藥物目的：增加療效或減少不良反應(yīng)不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥反而使療效降低或出現(xiàn)意外的毒性反應(yīng)。藥物相互作用配伍禁忌：藥物在體外配伍直接發(fā)生相互作用（物理、化學(xué)藥動學(xué)方面：吸收、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、排泄藥效學(xué)方面：生理性拮抗或協(xié)同、受體水平的協(xié)同或拮抗、干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運機體方面的因素年齡和性別遺傳異常病理狀態(tài)心理因素年齡和性別小兒：對藥物反應(yīng)敏感、血漿蛋白結(jié)合率低、肝腎功能不充分老人：對某些藥物反應(yīng)敏感、血漿蛋白結(jié)合率低、肝腎功能低下婦女：注意四期用藥，特別是致畸遺傳異常（特異體質(zhì)）對某些藥物反應(yīng)異常，主要表現(xiàn)為對藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的異?？煞譃榭齑x型和慢代謝型，或某種酶的缺乏（G6PD）這種遺傳異常不是遺傳病，只有受到藥物激發(fā)才會出現(xiàn)病理因素影響對藥物的處置：吸收、分布、代謝、排泄影響機體的反應(yīng)性：缺氧易產(chǎn)生強心苷中毒心理因素安慰劑：不具備藥理活性，但外觀上與藥物無法區(qū)別的制劑用于臨床研究的單盲或雙盲法對照，以排除假陽性療效或不良反應(yīng)機體對藥物反應(yīng)性的變化在連續(xù)用藥后發(fā)生，受藥效學(xué)因素影響,特別多見于藥物的濫用（abuse），包括：

耐受性快速耐受性

依賴性抗藥性（耐藥性）

耐受性：機體對藥物的反應(yīng)性遞減，要增加劑量才能保持療效快速耐受性：短期內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次，藥效迅速減弱至消失抗藥性：病原體或腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐受性，又稱耐藥性

依賴性：如停藥會感到不適,希望再次用藥習(xí)慣性：僅在精神上產(chǎn)生依賴成癮性：不僅精神上產(chǎn)生依賴，還在軀體上產(chǎn)生依賴，一旦停藥，可出現(xiàn)嚴(yán)重生理功能紊亂（戒斷癥狀）麻醉藥品：可產(chǎn)生成癮性的藥物傳出神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)神經(jīng)元

效應(yīng)器交感NS副交感NSNA骨骼肌Ach植物神經(jīng)運動神經(jīng)按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng):

交感、副交感節(jié)前纖維(腎上腺髓質(zhì))副交感節(jié)后纖維運動神經(jīng)支配汗腺和骨骼肌血管舒張的交感神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng):大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維第二節(jié)遞質(zhì)與受體遞質(zhì)

乙酰膽堿，Ach

去甲腎上腺素，NE

受體膽堿受體腎上腺素受體突觸間隙ChAc：膽堿乙?；窩hAcAcCoA：乙酰輔酶A乙酰膽堿在膽堿能神經(jīng)末梢合成AcCoA

:Ach主要被ChE水解消除酪氨酸TH：酪氨酸羥化酶多巴DD多巴脫羧酶DH多巴-b-羥化酶酪氨酸囊泡NANA血管TH

DDMAOMAOCOMT去甲腎上腺素的生物合成與釋放消除以被再攝取為主膽堿受體M受體M1-神經(jīng)節(jié)、腺體M2-心臟M3-平滑肌、腺體N受體N1-神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2-骨骼肌腎上腺素受體α受體α1-突觸后膜α2-突觸前膜β受體β1-心臟β2-平滑肌第三節(jié)傳出神經(jīng)的生理功能多數(shù)器官同時接受交感和副交感神經(jīng)雙重支配遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合后產(chǎn)生如下效應(yīng)(詳見課本P44-5)交感神經(jīng)興奮心臟興奮,外周血管收縮內(nèi)臟平滑肌松弛括約肌收縮瞳孔擴大,眼壓升高,晶狀體調(diào)節(jié)麻痹代謝加快副交感神經(jīng)興奮心臟抑制,外周血管舒張內(nèi)臟平滑肌收縮括約肌松弛瞳孔縮小,眼壓降低,晶狀體調(diào)節(jié)痙攣腺體分泌增加神經(jīng)節(jié)興奮心血管方面為交感樣表現(xiàn)其他為副交感樣表現(xiàn)運動神經(jīng)興奮骨骼肌收縮各種受體激動時的主要功能M1受體：胃液分泌↑，NA釋放↓M2受體：平滑肌收縮，瞳孔縮小,眼壓↓,晶狀體調(diào)節(jié)痙攣,腺體分泌↑，心血管系統(tǒng)抑制N1受體：神經(jīng)節(jié)興奮，腎上腺髓質(zhì)分泌↑N2受體：骨骼肌收縮α1受體：心臟興奮,血管平滑肌收縮,內(nèi)臟平滑肌松弛,括約肌收縮,瞳孔擴大,糖原分解、異生↑α2受體：血管平滑肌收縮,突觸前膜負(fù)反饋，血小板聚集，胰島素分泌↓β1受體：心臟興奮，突觸前膜正反饋，腎素釋放↑，脂肪分解↑β2受體：平滑肌舒張，糖原分解、異生↑DA受體：腎、腸系膜處血管舒張膽堿受體激動藥分類M、N膽堿受體激動藥：乙酰膽堿M膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿N膽堿受體激動藥：煙堿毛果蕓香堿(匹羅卡品)藥理作用:直接激動M受體1.眼:

縮瞳,降低眼壓,調(diào)節(jié)痙攣,近視2.腺體:汗腺,唾液腺為主房水出路抗膽堿酯酶藥的分類易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥常用易逆性抗膽堿酯酶藥以新斯的明為代表,無中樞作用,用于重癥肌無力等以毒扁豆堿為代表,有中樞作用,滴眼治療青光眼新斯的明作用特點

1.脂溶性低,口服吸收少,難透過血腦屏障及角膜2.對骨骼肌作用最強3.對胃腸、膀胱作用次之藥理作用抑制AchE直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放Ach新斯的明抑制膽堿酯酶的過程臨床應(yīng)用1.重癥肌無力2.術(shù)后腸脹氣,尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動過速4.競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時的解毒不良反應(yīng)過量可產(chǎn)生M及N樣作用禁忌癥機械性腸梗阻,尿路阻塞,支氣管哮喘

毒扁豆堿作用特點1.脂溶性高,口服易吸收,易透過血腦屏障及角膜2.對眼部作用比匹羅卡品強3.使用不慎可產(chǎn)生中樞及N樣作用臨床應(yīng)用:各種青光眼,中麻催醒有機磷酸酯類的毒理有機磷酸酯類為“不可逆性”ChE抑制劑與ChE牢固結(jié)合并使之失活導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積,產(chǎn)生擬膽堿作用如不及時搶救,酶發(fā)生“老化”.

磷?；憠A酯酶膽堿酯酶老化（aging）:必須等待新生膽堿酯酶解救原則：一旦中毒，盡快！持續(xù)搶救！急性中毒表現(xiàn)輕─M樣癥狀中─N樣癥狀重─N樣+中樞癥狀M樣癥狀瞳孔縮小,視物模糊流涎,大汗,呼吸困難惡心,嘔吐,腹痛,大小便失禁心率減慢及血壓下降。N樣癥狀上述癥狀多數(shù)加重但心率加快,血壓升高并有肌束顫動,無力,甚至呼吸肌麻痹中樞癥狀先興奮,后抑制,可因呼吸麻痹死亡慢性中毒多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見肌束顫動及瞳孔縮小中毒的預(yù)防嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強勞動防護及安全知識教育等有機磷中毒救治一般處理:

清除毒物+支持療法特效治療:

阿托品,解磷定一般處理注意1.清洗皮膚忌用熱水2.洗胃灌腸宜用NS或2%NaHCO33.敵百蟲中毒忌用堿性液4.對硫磷中毒忌用高錳酸鉀洗胃

特效治療1.輕癥單用阿托品,反復(fù),阿托品化2.中度以上及早加用解磷定,反復(fù)用藥3.根據(jù)病情調(diào)整劑量膽堿酯酶復(fù)活藥

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性應(yīng)用：解救有機磷酸酯類中毒代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）碘解磷定（派姆，PAM）PAM還可與有機磷酸酯類直接結(jié)合解毒機制含肟基(Oxime),對磷原子等有極強的親和力,可:使未老化的磷?；疌hE復(fù)活與有機磷形成無毒復(fù)合物阻斷N2受體但是：過量可與ChE結(jié)合,使之失活

解毒療效N樣癥狀>中樞癥狀>>>M樣癥狀劇毒農(nóng)藥>敵敵畏,敵百蟲>>>樂果不良反應(yīng)1.暈眩,乏力,惡心,心動過速2.過量引起有機磷中毒癥狀加重,但肌顫消失第一節(jié)M受體阻斷藥阿托品藥理作用阻斷M

>N1

>>>N2受體腺體>

平滑肌>

心臟>

眼部>

血管>

中樞腺體：抑制分泌唾液、汗>呼吸道、淚>

胃液>>>

胃酸眼：擴瞳,升眼壓,調(diào)節(jié)麻痹,遠(yuǎn)視M膽堿受體阻斷藥M膽堿受體激動藥平滑?。航獐d胃腸>

膀胱>

膽、尿道、支氣管、子宮心臟：興奮心率

，阻斷突觸前膜M1受體（0.5mg）

，阻斷竇房結(jié)M2受體（>1mg）拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常血管與血壓：治療量無明顯影響大劑量可擴張皮膚血管，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀(可能是阿托品升溫的代償或直接擴血管作用)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：先興奮,后抑制臨床應(yīng)用解除平滑肌痙攣：內(nèi)臟絞痛,遺尿癥制止腺體分泌：嚴(yán)重盜汗、流涎,麻醉前給藥眼科：虹膜睫狀體炎,驗光,眼底檢查緩慢型心律失?？剐菘耍焊腥局卸拘詾榧呀饩扔袡C磷中毒不良反應(yīng)及中毒一般反應(yīng):口干、視物模糊、心率加快、面紅、擴瞳等(阿托品化:面紅,興奮,脈速,瞳孔輕度擴大)中毒:

散瞳,心悸,煩躁,發(fā)熱,譫妄,小便困難,腸脹氣──幻覺,驚厥──昏迷,呼吸麻痹(最低致死量80-130mg，兒童10mg)禁忌癥:青光眼,前列腺肥大阿托品中毒解救清除藥物,反復(fù)注射毒扁豆堿.中樞興奮癥狀明顯者，可用地西泮對抗.山莨菪堿,654作用較弱,禁忌癥同阿托品對小動脈和內(nèi)臟選擇性高,用于抗休克和內(nèi)臟絞痛東莨菪堿中樞作用為主,抑制多數(shù)中樞,并有抗暈動、抗震顫麻痹作用用于麻醉前給藥,中麻,抗休克及治療暈動病和震顫麻痹青光眼禁用人工合成代用品目的:

提高選擇性,縮短作用時間擴瞳藥─后馬托品胃腸解痙藥─普魯苯辛M1受體阻斷劑─哌侖西平α受體激動藥

去甲腎上腺素間羥胺

新福林去甲腎上腺素,NE藥理作用：激動α＞β1受體1.

血管:收縮；皮膚、粘膜＞腎＞肝、腸＞骨骼肌2.心臟,興奮但心率減慢3.血壓:平均收縮舒張脈壓

治療量:＋＋＋＋＋

大劑量:＋＋＋＋＋－4.其他：大劑量升血糖臨床應(yīng)用1.休克,已少用2.藥物中毒性低血壓：esp.氯丙嗪3.上消化道出血:1－3mg稀釋后服不良反應(yīng)

局部組織缺血壞死，急性腎衰禁忌癥

高血壓,動脈硬化,器質(zhì)性心臟病等間羥胺1.直接作用似NE,但較弱2.可促進(jìn)囊泡釋放NE3.不易被MAO、COMT破壞4.對心率、腎血流影響小5.快速耐受性6.可im或iv臨床應(yīng)用1.各種休克早期2.陣發(fā)性室上性心動過速新福林1.選擇性激動α1受體,反射性抑制心臟2.不被COMT破壞3.對腎血流影響較大4.可im或iv5.

可擴瞳,一般不升高眼壓臨床應(yīng)用陣發(fā)性室上性心動過速眼底檢查α

β受體激動藥腎上腺素多巴胺麻黃堿腎上腺素,AD藥理作用：激動α＝β,作用強1.

心臟：興奮；易引起室顫2.血管：收縮小動脈,擴骨骼肌及心臟血管3.血壓:平均收縮舒張脈壓

治療量:＋＋＋(-)＋＋

大劑量:＋＋＋＋＋(-)4.平滑?。菏鎻堉夤?激動β2,α1,抑制肥大細(xì)胞釋放過敏活性物質(zhì))5.代謝:血糖、脂、鉀,代謝率及耗氧

臨床應(yīng)用心臟驟停:各種意外引起者首選,注意除顫過敏性休克,首選支氣管哮喘,控制嚴(yán)重發(fā)作局麻藥配伍及局部止血:鼻衄或齒衄不良反應(yīng)心悸,煩躁,頭痛,血壓升高,心律失常,室顫禁忌癥高血壓,動脈硬化,器質(zhì)性心臟病,甲亢,糖尿病多巴胺,DA藥理作用：激動Ｄ＞β1＞α,促NE釋放心血管：小劑量舒張腎、腸血管,大劑量收縮外周小血管；興奮心臟,對心率影響?。豢稍黾邮湛s壓和脈壓，對舒張壓影響不明顯腎臟:治療量改善、大劑量損害腎功能臨床應(yīng)用1.抗休克:心源性,＜20ug/kg/分2.急性腎衰,與利尿藥合用3.急性心衰及慢性心衰急性發(fā)作不良反應(yīng)惡心,嘔吐,心悸,心律失常

麻黃堿心血管：興奮心臟，但整體心率變化不大；緩慢、持久升高血壓支氣管平滑?。核沙谧饔幂^腎上腺素緩慢,溫和,持久中樞作用：有較顯著興奮作用快速耐受性臨床應(yīng)用預(yù)防支氣管哮喘和輕癥的治療消除鼻粘膜充血所致鼻塞防治某些低血壓狀態(tài)：椎管麻醉后低血壓緩解蕁麻疹與血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀不良反應(yīng)：

CNS興奮所致失眠等禁忌癥同腎上腺素β受體激動藥異丙腎上腺素多巴酚丁胺異丙腎上腺素藥理作用：激動β1＝β21.心臟：易發(fā)生心律失常,但室顫不多見2.血管和血壓：舒張；骨骼肌＞腎、腸系膜；收縮壓升高而舒張壓略降，但大劑量靜脈注射可致舒張壓過度下降,不利冠脈灌流3.支氣管平滑肌:解痙興奮β2，抑制組胺等釋放4.其他:增加耗氧、升高血游離脂肪酸,但升高血糖作用較弱臨床應(yīng)用1.支氣管哮喘,控制嚴(yán)重發(fā)作2.房室傳導(dǎo)阻滯3.心臟驟停:心臟疾病引起者首選4.感染性休克：注意補液和毒性不良反應(yīng):心悸,頭暈,心律失常禁忌癥:冠心病,心肌炎,甲亢

第一節(jié)α腎上腺受體阻斷藥第一節(jié)α腎上腺受體阻斷藥α受體阻斷劑分類α1、α2阻斷劑:酚妥拉明,酚芐明等α1受體阻斷劑:哌唑嗪等α2受體阻斷劑:育亨賓等腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)α受體阻斷藥可阻斷與縮血管有關(guān)的α受體,而對與擴血管有關(guān)的β受體無影響,因而使AD的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用酚妥拉明和妥拉唑啉藥理作用：阻斷α1＝α2,直接擴血管1.血管：擴血管，降血壓:α1＋直接2.心臟:興奮；阻斷α2＋降壓反射3.其他：擬膽堿及組胺樣作用，胃腸興奮,胃酸分泌增多，皮膚潮紅等臨床應(yīng)用1.外周血管痙攣性疾病2.處理NE外漏3.嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷4.抗休克,心源性為佳5.難治性心衰及急性心肌梗塞6.其他：新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(妥拉唑啉)和男性性功能障礙(酚妥拉明)不良反應(yīng)低血壓,胃腸興奮,誘發(fā)潰瘍,心律失常,心絞痛禁忌癥冠心病,胃炎,潰瘍病酚芐明作用特點1.作用緩慢,強大,持久2.降壓強度與交感張力強弱相關(guān)3.有較弱的抗組胺,抗5-HT作用臨床應(yīng)用1.外周血管痙攣性疾病2.抗休克,心源性為佳3.嗜鉻細(xì)胞瘤4.排尿困難：良性前列腺增生所致不良反應(yīng)體位性低血壓,反射性心動過速,心律失常,鼻塞；口服致惡心、嘔吐、思睡、疲乏等β

受體阻斷藥共同特點β受體阻斷作用內(nèi)在擬交感活性膜穩(wěn)定作用(局麻樣作用)其他β受體阻斷作用1.心血管系統(tǒng)：抑制心臟，降低冠脈血流；整體、慢性給藥可舒張血管、降低血壓2.支氣管平滑?。菏湛s，esp.肺疾病者3.代謝：抑制脂肪、糖元分解；延緩胰島素后血糖恢復(fù)；甲亢時對抗兒茶酚胺的敏感性增高和抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門34.腎素：抑制釋放內(nèi)在擬交感活性某些藥物為β受體的部分激動劑,作用較弱,副作用也較輕膜穩(wěn)定作用(局麻樣作用)需極大劑量才產(chǎn)生,與治療作用關(guān)系不大其他抗血小板作用（普萘洛爾）和降低眼壓作用（減少房水生成）臨床應(yīng)用心律失常心絞痛和心肌梗死高血壓充血性心衰其他：甲亢等不良反應(yīng)和禁忌癥心血管反應(yīng)誘發(fā)或加重支氣管哮喘反跳現(xiàn)象其他：偶見眼-皮膚粘膜綜合征，幻覺、失眠和抑郁等；少數(shù)人出現(xiàn)低血糖及加強降糖藥的作用禁忌癥嚴(yán)重左心功能不全，竇緩，AVB和支氣管哮喘；心梗病人、肝功不良者慎用藥物分類1A.無內(nèi)在活性的β1、β2受體阻斷劑1B.有內(nèi)在活性的β1、β2受體阻斷劑2A.無內(nèi)在活性的β1受體阻斷劑2B.有內(nèi)在活性的β1受體阻斷劑3.β、α受體阻斷劑常用藥物普萘洛爾—1a噻嗎洛爾—1a吲哚洛爾—1b美托洛爾—2a醋丁洛爾—2B拉貝洛爾—3普萘洛爾[作用特點]β1＝β2,無內(nèi)在活性,首過效應(yīng)個體差異大[臨床應(yīng)用]1.心律失常,心絞痛,高血壓2.甲亢,偏頭痛,肌顫,焦慮,肝硬化等噻嗎洛爾同普萘洛爾，作用特強,但對中樞和心臟影響相對較小,

滴眼治療青光眼吲哚洛爾為部分激動劑,β1＝β2，有一定的直接擴血管和興奮心臟作用,

有利于高血壓的治療

美托洛爾選擇性阻斷β1受體,降壓效果好,

主要用于高血壓醋丁洛爾部分激動劑,選擇性阻斷β1受體,

可用于高血壓

概念

在意識清醒的情況下，使用藥的局部痛覺等感覺暫時喪失的藥物，簡稱局麻藥?！景l(fā)展史】

☆18世紀(jì)中葉，人們咀嚼古柯葉，

用以感受舒適感和增加耐力；

☆

1860年，Niemanl從古柯葉中

發(fā)現(xiàn)可卡因；☆1884年，Koller將可卡因用于眼

部局麻手術(shù);

☆1885年，Halstead用于頜神經(jīng)阻

滯；同年，Corning在狗身上進(jìn)行

了脊髓麻醉，施以硬膜外麻醉成

功;☆

1886年，Bier施以蛛網(wǎng)膜下腔

阻滯麻醉成功

☆

1905年，相繼發(fā)現(xiàn)了普魯卡因、

丁卡因、利多卡因、布比卡因

等，可卡因因其成癮性高和安

全性低而被淘汰?！緲?gòu)效關(guān)系】☆

基本結(jié)構(gòu)：芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團☆分類：酯類：普魯卡因、丁卡因等酰胺類：利多卡因、布比卡因等☆特點：

酯類毒性相對大，治療指數(shù)

低，變態(tài)反應(yīng)多，主要由膽

堿酯酶降解；

酰胺類治療指數(shù)較大，不良

反應(yīng)發(fā)生少，主要由肝藥酶

代謝；見P92，表12-1?！舅幚碜饔谩?/p>

☆

局麻作用：

對任何神經(jīng)都有阻斷作用；高

濃度時也抑制平滑肌和骨骼肌

的活動；

對神經(jīng)細(xì)胞膜靜息電位無明顯

影響，主要抑制動作電位；

局部用藥后，首先影響的是無

髓殼、細(xì)的神經(jīng)纖維，對有髓

殼的神經(jīng)和運動神經(jīng)高濃度時

產(chǎn)生作用；

對痛覺影響明顯，其次為冷

溫覺、觸覺、壓覺，再其次

為運動覺；

具有使用依賴性（use

depengdence），即頻率依賴

性。

☆吸收作用（全身作用）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為先興奮

后抑制，過度興奮可轉(zhuǎn)入昏迷

和呼吸衰竭。

心血管系統(tǒng)：表現(xiàn)為心臟抑制，

血壓下降，可引起心血管虛脫。

吸收作用是局麻藥的不良反應(yīng)，

應(yīng)盡可能避免?！咀饔脵C制】

☆

影響神經(jīng)動作電位的形成；

☆阻斷Na+通道；

☆作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)Na+通道；

☆親脂、非解離型藥物是產(chǎn)生作

用的必要條件；

☆在酸性的環(huán)境下，堿性藥物藥

效減弱；

☆局麻藥的作用是可逆的。局麻方法【常用局麻藥物】

普魯卡因（procaine）

又名奴佛卡因（novocaine），其特點如下：

☆親脂性低，穿透力弱，局麻作

用弱，但毒性小，為臨床常用

藥之一；☆除不用于表面麻醉外，用于各種

局麻和局部封閉；

☆代謝產(chǎn)物是對氨苯甲酸（PABA）

和二乙氨基乙醇，PABA可拮抗

磺胺類藥物的抗菌作用；

☆有過敏反應(yīng)，用藥前應(yīng)做皮試。

☆浸潤麻醉采用0.5%~1%溶液，

傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉

采用2%溶液。

利多卡因（lidocaine）

又名賽羅卡因（xylocaine），其特點如下：

☆麻醉作用出現(xiàn)快，強而持久，穿

透力強和安全范圍大，無擴張血

管和對組織的刺激性；

☆可用于各種局部麻醉，主要用

于傳導(dǎo)和硬膜外麻醉；

☆毒性作用大小與用藥濃度有關(guān)；

☆具有抗心律失常作用，主要用

于室性心律失常；

☆浸潤麻醉采用0.25%~0.5%溶液，

表面麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外

麻醉采用1%~2%溶液。

丁卡因（tetracaine）

又稱地卡因（dicaine），其特點如下：

☆麻醉強度較普魯卡因強10倍，

毒性大10~20倍；穿透能力強，

主要用于表面麻醉，不用于浸

潤麻醉；

☆表面麻醉用0.25%~1%溶液，

傳導(dǎo)、腰麻、硬膜外麻醉

用0.2%溶液，腰麻不宜超

過16mg。

布比卡因（bupivacaine）

又稱麻卡因（marcaine），特點如下：

☆局麻作用較利多卡因強4~5倍，

作用持續(xù)時間長，達(dá)5~10小時；

☆

主要用于浸潤麻醉（0.25%），

傳導(dǎo)麻醉（0.25%~0.5%），

硬膜外麻醉（0.5%~0.75%）；

一次極量200mg，一日極量

400mg。

羅哌卡因（ropivacaine）

☆為新型長效酰胺類，心臟毒性

低，有明顯縮血管作用，對痛

覺阻斷作用強；

☆對子宮胎盤血流無明顯影響，

適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和產(chǎn)科麻醉。

【不良反應(yīng)】

☆

吸收后產(chǎn)生的中樞神經(jīng)和心血

管系統(tǒng)的不良作用；中毒時可

首先采用人工呼吸搶救。

☆

變態(tài)反應(yīng)：如蕁麻疹、支氣管

痙攣及喉頭水腫等；普魯卡因

可引起過敏反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格注意。【局麻藥的臨床評價】

☆

避免局麻藥的吸收和延長局麻作

用，應(yīng)用時選用最低有效濃度及

合適的劑量；也可在局麻藥液中

加入微量的腎上腺素（1：10萬

或1：20萬），但手指、足趾及

陰莖部位禁用腎上腺素；

☆可采用等濃度藥物分次注入更

為有效，而不宜采用增加濃度

的方法來延長局麻時間；

☆體液pH偏高時，局麻作用增強；

反之，局麻作用減弱。故浸潤

麻醉時不要將藥液注入膿腔內(nèi)；

☆詳細(xì)詢問病史，使用前做皮試，

注意假陰性存在。Sedatives：緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒的藥物；

Hypnotics：促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物；

兩者的區(qū)別取決于劑量的大小，故統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。

鎮(zhèn)靜與催眠是中樞抑制藥對中樞的不同

程度抑制的結(jié)果

傳統(tǒng)的藥物較新藥物

巴比妥類苯二氮卓類

鎮(zhèn)靜 ＋＋

催眠 ＋＋

抗驚厥 ＋＋

麻醉 ＋—

安全度 小大

（附注：＋：有；—：無）

第一節(jié)苯二氮卓類

(benzodiazepines,BZs)

BZs多為1，4-苯并二氮的衍生物。臨床常用藥物有20多種：

如：地西泮（diazepam）

奧沙西泮（oxazepam）

氟西泮（flurazepam）

氯氮卓（chloridiazepoxine）

三唑侖（triazolam）等，

地西泮作為BZs的代表藥，在臨床上廣泛使用?！咀饔煤陀猛尽?/p>

抗焦慮作用

焦慮癥（anxietyneurosis）：指持續(xù)性精神緊張或發(fā)作性驚恐狀態(tài)，并伴有植物神經(jīng)功能障礙和運動不安。發(fā)病率可高達(dá)4%~16%。

BZs抗焦慮作用：小劑量即可明顯改善焦慮癥狀；對焦慮伴有失眠的患者最好。

作用部位：大腦邊緣系統(tǒng)，如抑制杏仁核的電活動。

臨床應(yīng)用：

▽對慢性持續(xù)發(fā)作者，可用長效類如地西泮等；

▽對短期或間斷發(fā)作者，可用中、短效類，如氯氮卓或三唑侖等。

丁螺環(huán)酮（buspirone）：

▽選擇性新型抗焦慮藥

▽起效慢，1-2周，無耐受性和成癮性；

▽也無致遺忘、鎮(zhèn)靜、肌松、抗驚厥作用及加強乙醇中樞作用；

▽劑量為15-30mg/d，起始劑量5mg，每日3次。

鎮(zhèn)靜催眠作用

生理性睡眠

▽睡眠的發(fā)生

▽

睡眠的時間

▽

睡眠的方式

生理睡眠

非快動眼睡眠相

快動眼睡眠相

（NREM）（REM）

時間

80～120分/次20～30分/次

（4～5次/晚）（4～5次/晚）

眼活動非快動眼快動眼

夢少、片斷 多、完整、生動

夜驚夜游 多發(fā)生于第3、4相

睡眠的意義

▽充足的睡眠：心情舒暢、疲勞消除、精力充沛。

▽有利于生長和良好的記憶。

失眠的危害

▽我國失眠發(fā)生率高達(dá)45.4%；

▽與45%的車禍有關(guān)；與50%工傷事故有關(guān)；經(jīng)濟損失1千億/年（美國）；

▽

疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低；

▽

易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中風(fēng)、腫瘤等

BZs對睡眠的影響

▽

縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，延長潛睡眠的時間并增加總的睡眠時間；

▽

BZs主要延長SWS中2期睡眠，而縮短SWS中3和4期睡眠；對REM睡眠影響小，無明顯的停藥反跳現(xiàn)象；

BZs催眠作用的特點：

▽

治療指數(shù)高，安全范圍大，增加劑量無麻醉作用；

▽

對肝藥酶無誘導(dǎo)作用；

▽依賴性、戒斷癥狀較輕；

▽

嗜睡、運動失調(diào)等副作用較輕。

臨床應(yīng)用：

▽

神經(jīng)衰弱、失眠患者；

▽

麻醉前用藥；

▽

心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查；

▽夜間驚恐和夜游癥的患者。

抗驚厥和抗癲癇作用

以地西泮及三唑倉最強

適應(yīng)癥：

各種驚厥，如破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等

癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮（iv）首選

其他類型癲癇：硝西泮、氯硝西泮

中樞性肌松作用

有較強的中樞性肌松作用，但不影響正常活動

適應(yīng)癥：治療腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌強直、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致肌肉痙攣

【作用機制】

BZs受體-GABAA受體-Cl–通道復(fù)合體，見圖14-1。BZ+BZ1-R

BZ+BZ1-R復(fù)合物

↓

促GABA與GABAR結(jié)合

↓

Clˉ通道開放頻率↑

↓

Clˉ通道內(nèi)流↑

↓

細(xì)胞膜超極化

因此，BZs的中樞抑制作用是通過增強GABA的作用而間接產(chǎn)生的?！倔w內(nèi)過程】

口服吸收好，肌肉注射吸收差

而不規(guī)則，靜注顯效快。

血漿蛋白結(jié)合率高，如地西泮

可達(dá)99%。

經(jīng)肝藥酶作用轉(zhuǎn)化，某些藥物轉(zhuǎn)

化的中間產(chǎn)物仍具有藥理活性，

且其t1/2比母藥還長。

代謝產(chǎn)物主要由腎臟排泄。

肝、腎功能差，飲酒及老年人

用藥后，t1/2會相應(yīng)延長，應(yīng)注

意?！静涣挤磻?yīng)】

治療量常見癥狀：頭暈、困倦、

乏力、嗜睡等；

較大劑量可引起：共濟失調(diào)、

順行性健忘、視力模糊、構(gòu)

思障礙、精神錯亂、震顫等；

中毒時可致昏迷和呼吸抑制；

久用可引起依賴性和成癮；

高空作業(yè)者、駕駛員等慎用。

對于過量中毒者可給予特異性

BZ受體拮抗藥氟馬西尼治療。

第二節(jié)巴比妥類

（barbiturates）

本類藥物均為巴比妥酸的系列衍生物。根據(jù)作用維持時間的長短，巴比妥類藥物可分為四類，即：

○長效類：苯巴比妥（魯米那），

巴比妥

○

中效類：戊巴比妥，異戊巴比

妥

○

短效類：司可巴比妥

○

超短效：硫噴妥【作用和用途】

選擇性低，對中樞具有普遍抑

制性作用，其抑制作用與所用

劑量有關(guān)；

隨著劑量的增加，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠、

抗驚厥和麻醉作用，中毒劑量可

致昏迷、呼吸抑制和死亡。

禁用于慢性阻塞性肺病、重度睡

眠呼吸暫停綜合征及顱腦損者；

明顯縮短REM睡眠時相，產(chǎn)生催眠作用，長期應(yīng)用停藥可引

起反跳；

具有誘導(dǎo)肝藥酶的作用，臨床上

用于治療先天性、非溶血性高膽

血紅素血癥或新生兒高膽血紅素

血癥的防治；

由于安全性低（10倍催眠量可致

死），臨床上很少用于鎮(zhèn)靜催眠

和抗焦慮。只有苯巴比妥和戊巴

比妥用于控制癲癇發(fā)作和其他驚

厥狀態(tài)，硫噴妥用于靜脈麻醉。

【作用機制】

可能作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行

激活系統(tǒng)，抑制多突觸反應(yīng)，

減弱易化，增強抑制；

增強GABA介導(dǎo)的Cl—通道開放

持續(xù)時間；

減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極作用；

抑制Ca2+和Na+的跨膜內(nèi)流，抑制

Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，并呈GABA樣作用，是其選擇性作用低，安全范圍低的原因之一?！静涣挤磻?yīng)】

眩暈、困倦、動作不協(xié)調(diào)；偶

致剝脫性皮炎；用藥后次晨可

有“宿醉反應(yīng)”；

安全性低，可抑制呼吸中樞和

產(chǎn)生麻醉作用；

具有習(xí)慣性，及反復(fù)用藥可引

起成癮；

中毒搶救采用機械輔助呼吸

搶救，支持療法，洗胃和堿

化尿液。苯二氮卓類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮卓類縮短REM+++ + 后遺作用 ++ ± 麻醉作用 有無 安全度 較小大 依賴性較大 較輕 誘導(dǎo)肝藥酶++—

第三節(jié)其他藥物

水合氯醛（chloralhydrate）

口服吸收好，催眠效果確實，

對REM睡眠影響小，無明顯

反跳，后遺作用弱；

用于小兒高熱，破傷風(fēng)和子癇，

可采用口服或灌腸給藥；

刺激性大，對心、肝、腎有損

害。

唑吡坦（zolpidem）

新型非BZs鎮(zhèn)靜催眠藥；

對正常睡眠時相干擾小，可縮短入睡潛伏期及延長總睡眠時間；后遺作用，耐受性，依賴性和停藥戒斷癥狀輕；

抗焦慮，中樞性肌松和抗驚

厥作用弱，僅用于鎮(zhèn)靜催眠；

甲丙氨酯（meprobamate,眠爾通）

格魯米特（glutethimide）

甲喹酮（methaqualone）第一章抗癲癇藥

Antiepilepticdrugs☆

癲癇：癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的一種慢性發(fā)作性疾病，其發(fā)作特點是突然性、暫短性和反復(fù)性。

☆

病因：癲癇的發(fā)病原因并不清楚，可能與腦內(nèi)占位性病變，寄生蟲感染，腦結(jié)核病，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，腦內(nèi)微量元素異常等有關(guān)。☆

臨床特征：腦內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴散，導(dǎo)致暫時性腦功能失調(diào)。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運動、感覺、意識和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。☆

癲癇分型：見表15-1

○精神運動型發(fā)作：病變多在大腦的顳葉，除有部分發(fā)作的表現(xiàn)外，還有意識障礙和自動癥；○

癲癇大發(fā)作：

異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識喪失。先出現(xiàn)全身肌肉強直性痙攣，約20秒鐘后轉(zhuǎn)人陣攣，持續(xù)數(shù)分鐘。大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲痛持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥?！?/p>

癲癇小發(fā)作：

又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，伴有腦電圖特征性3Hz棘波-慢性發(fā)放，持續(xù)5～20秒，無運動紊亂。☆

癲癇動物模型常用兩個經(jīng)典的動物模型篩選藥物○

最大電刺激休克模型（MES）○

戊四唑陣發(fā)性驚厥模型（Met）☆

抗癲癇藥物的作用機制：

○

制病灶神經(jīng)元過度放電，或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴散；

○

可能與干擾Na+、Ca2+、K+等陽離子通道有關(guān)?！?/p>

常用藥物

○

發(fā)展過程：

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英鈉

1964年—丙戊酸鈉

到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)比上述藥物更好的藥物?！?/p>

根據(jù)臨床用途藥物分為：

治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥

物；

治療失神性發(fā)作的藥物；

廣譜抗癲癇藥物；

發(fā)展階段中的藥物。

主要用于治療局限性發(fā)作和大

發(fā)作的藥物

苯妥英鈉

苯妥英鈉（phenytoinsodium）為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽?！舅幚碜饔脵C制】

◎細(xì)胞膜穩(wěn)定作用：

⊙阻斷電壓依賴性鈉通道

⊙

阻斷電壓依賴性鈣通道⊙

具有使用-依賴性，對高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯；

⊙

較大濃度時，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長動作電位時程和不應(yīng)期?！蜻x擇性阻斷強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）

的形成；◎高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間接增強GABA的作用，使Clˉ內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，而抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴散。【作用特點】

◎?qū)ψ畲箅姶碳ば菘四Ｐ陀行?，而表現(xiàn)明顯的抗強直—陣攣性發(fā)作，而對戊四唑陣發(fā)性驚厥模型無效，因此，對小發(fā)作無效。◎無鎮(zhèn)靜催眠作用，中毒量反而引起中樞興奮，甚至去大腦強直?！九R床應(yīng)用】

◎抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。

◎治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。

◎抗心律失常見第二十二章。【體內(nèi)過程】

◎口服吸收慢而不規(guī)則，達(dá)峰濃度時間可早于3小時，也可遲于12小時。

◎不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異?！?/p>

本品呈強堿性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。

◎

血漿蛋白結(jié)合率約90%。

◎

肝臟代謝，具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點；原形或代謝物由腎臟排出。【不良反應(yīng)】

◎胃腸道有刺激；

◎

牙齦增生；

◎

隨血藥濃度增高，可出現(xiàn)眩暈、共濟失調(diào)、頭痛和眼球震顫；精神錯亂；嚴(yán)重昏睡以至昏迷；◎

巨幼細(xì)胞性貧血；

◎

過敏反應(yīng)；

◎

妊娠用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜注過快，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

苯妥英鈉為肝藥海誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。

卡馬西平

卡馬西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪【作用及應(yīng)用】

◎?qū)Χ喾N癲癇模型有效，如對MES和點燃大鼠杏仁核引起的放電；◎

抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)原的擴散，但對病灶內(nèi)高頻放電的形成抑制作用較弱；

◎

作用機制同苯妥英鈉；◎

臨床用于精神運動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效；

◎

用于中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）?！倔w內(nèi)過程】

◎口服吸收良好；

◎

血漿蛋白結(jié)合率為80%；

◎

在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％?！静涣挤磻?yīng)】

頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管虛脫。

苯巴比妥和撲米酮

【藥理作用】

◎苯巴比妥：

＊鎮(zhèn)靜催眠作用；

＊抑制Na+內(nèi)流和K+外流，但需較高濃度；＊對異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動擴散；

＊可能與增強GABA作用有關(guān)，增加Cl-通道開放時間?！?/p>

撲米酮（primidone，撲癇酮）：

＊體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)；

＊可能有獨立的抗癲癇作用?！九R床應(yīng)用】

◎苯巴比妥：

＊除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)；

＊癲癇持續(xù)狀態(tài)，可用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。◎撲米酮：對部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對復(fù)雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉?！静涣挤磻?yīng)】

常見的不良反應(yīng)力鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。

治療失神性發(fā)作的藥物

乙琥胺（ethosuximide）

◎選擇性對抗Met，而對MES無對抗作用；

◎作用機制不清楚，可能對T型Ca2+通道有選擇性阻斷作用；◎

對失神小發(fā)作有效，對其他型癲癇無效。

◎

副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。

廣譜抗癲癇藥物

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）【作用及機理】

◎?qū)Χ喾N實驗?zāi)Ｐ途胁煌潭鹊膶棺饔?，但對士的寧和可卡因引起的無效；◎增加腦內(nèi)GABA含量，可能是其抗驚厥的作用基礎(chǔ)：

◎?qū)笹ABA受體拮抗劑印防己毒素和荷包牡丹堿引起的動物驚厥發(fā)作；◎

抑制GABA降解酶γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和瑚珀酸半醛脫羧酶。

◎

抑制電壓敏感性Na+通道有關(guān)；【臨床應(yīng)用】

◎?qū)Ω鞣N類型的癲癇發(fā)作有效；◎

對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺；◎

對全身性肌強直性-陣孿性發(fā)作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平；

◎

對非典型小發(fā)作的療效不及氯硝西泮。對復(fù)雜部分性發(fā)作的療效近似卡馬西平。【不良反應(yīng)】

丙戊酸鈉的不良反應(yīng)較輕。偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害。10歲以上兒童耐受性較好。對胎兒有致畸作用，常見脊椎裂。

苯二氮卓類

◎

適用于癲癇治療的藥物有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam），見表15-2?！?/p>

地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（lmg／分）?！?/p>

硝西泮對肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。

◎

氯硝西泮和氯巴占對各型癲癇都有效，尤以對失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳?！?/p>

常見的副作用是中樞抑制作用明顯，甚至發(fā)生共濟失調(diào)。久用可產(chǎn)生耐受性，驟然停藥時發(fā)生癥狀反跳和戒斷癥狀，原有發(fā)作加劇。

發(fā)展階段中的藥物

◎

桂皮酰胺類

△

新諾麥（cinromide）：失神性發(fā)作和大發(fā)作有不同程度的預(yù)防作用?！?/p>

抗癇靈（antiepilepsirine）：對大發(fā)作有效，對其他類型效果差。◎作用近似DPH的藥物

△福洛納拉嗪（flunarazine）：

對各型癲癇療效不同，對局限性發(fā)作，大發(fā)作效果好。△拉莫三嗪（lamotrigine）：

對其他藥物不能控制的局限性發(fā)作、大發(fā)作、非典型失神性發(fā)作以及兒童肌陣攣性發(fā)作有不同程度的療效。◎

作用與GABA能有關(guān)的藥物

△

加巴噴?。╣abapentin）：

主要用作成人難治性部分發(fā)作型癲癇的輔助治療藥。尤其是對復(fù)雜性部分發(fā)作和繼發(fā)性擴散的部分發(fā)作，能使部分患者發(fā)作頻率降低50％。其優(yōu)點是毒性小，不良反應(yīng)少?！?/p>

托吡酯（topiramate）：

用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分原病發(fā)作，尤其是難治性癲癇，作為輔助治療藥物。最常見的不良反應(yīng)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀?！?/p>

普洛格柏（progabide）：

對局限性發(fā)作、大發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作均有效，但對肝臟毒性大，主要用于其他藥物不能控制的病人。○

抗癲癇藥物應(yīng)用的原則

◎

單一型發(fā)作最好先試用一種藥物，混合型開始就需要聯(lián)合用藥；治療越早效果越好；◎

從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至出現(xiàn)療效而無嚴(yán)重的不良反應(yīng)為止；

◎

堅持長期用藥，不能突然停藥，以免引起反跳，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)；◎

大發(fā)作和局限性發(fā)作：首選苯妥英鈉和丙戊酸鈉，其次是苯巴比妥和酰胺咪嗪；

◎

失神性發(fā)作（小發(fā)作）：首選丙戊酸鈉和乙琥胺，3歲以下兒童不宜用丙戊酸鈉；◎

綜合局限性發(fā)作：常用苯妥英鈉、酰胺咪嗪和丙戊酸鈉；

◎

癲癇持續(xù)狀態(tài)：除一般支持療法外，必需及時控制驚厥發(fā)作，首選地西泮（安定），靜脈給藥。

第二節(jié)抗驚厥藥

◎驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮?！虬l(fā)生原因：小兒高熱、破傷風(fēng)、哀痛大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等。

◎抗驚厥藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。

硫酸鎂

◎靜脈給藥：

△

抗驚厥作用，通過：

Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛；

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和意識消失；

對于各種原因所致的驚厥，尤其是子癇，有良好的抗驚厥作用?！?/p>

降壓作用，通過：

松弛血管平滑肌，血管擴張，血壓下降；

中樞抑制，鎮(zhèn)靜作用；

可能減少交感神經(jīng)釋放NA；

用于重癥高血壓和子癇病人。◎口服給藥，可引起瀉下和利膽作用，用于毒物中毒和外科膽道手術(shù)?！蜻^量時，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。靜脈緩慢注射氯化鈣，可立即消除Mg2+的作用。☆

帕金森?。≒arkinsondisease，PD）是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性進(jìn)行性退變疾病，典型的癥狀為:

震顫（tremor）

肌強直（rigidity）

運動障礙（bradykinesia）

共濟失調(diào)?！罘中停?/p>

根據(jù)病因分為

▽原發(fā)性：即帕金森??；

▽繼發(fā)性：動脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒（如Mn++,CO，氧化應(yīng)激等）等引起，均出現(xiàn)類似原發(fā)性帕金森病的癥狀，故又總稱為帕金森綜合征（Parkinsonism）?！詈谫|(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路：基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用。☆膽堿能神經(jīng)通路：尾核中有膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用。

☆正常時兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運動功能。見圖16-1?！畈∽儾课唬夯坠?jié)黑質(zhì)多