【兒科學(xué)】急性細(xì)菌性腦膜炎

急性細(xì)菌性腦膜炎兒科學(xué)概念急性細(xì)菌性腦膜炎（bacterialmeningitis），也稱為化膿性腦膜炎（purulentmeningitis），臨床上簡(jiǎn)稱化腦，是各種化膿性細(xì)菌引起的腦膜炎癥，部分患者病變累及腦實(shí)質(zhì)。本病是兒科，尤其是嬰幼兒時(shí)期常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。臨床上以急性發(fā)熱、驚厥、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高和腦膜刺激征及腦脊液膿性改變?yōu)樘卣?。隨著腦膜炎球菌及流感嗜血桿菌疫苗、肺炎鏈球菌疫苗的接種和對(duì)本病診斷治療水平不斷提高，本病發(fā)病率和病死率明顯下降。致病菌和入侵途徑常見病原菌隨年齡而異；新生兒期細(xì)菌性腦膜炎與大齡兒童、成人的細(xì)菌性腦膜炎在致病菌等諸多方面存在差異，其主要致病菌包括大腸埃希菌等革蘭氏陰性桿菌、B族鏈球菌（GBS）、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、腦膜炎球菌／腦膜炎奈瑟菌；＜3個(gè)月嬰兒以革蘭氏陰性桿菌（如大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等）和金黃色葡萄球菌多見，而早期新生兒，大腸埃希菌、GBS和其他革蘭氏陰性桿菌是常見致病菌，其中GBS常見于足月兒，大腸埃希菌常見于早產(chǎn)兒；3個(gè)月～3歲嬰幼兒以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌多見，學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童以腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌多見。機(jī)體免疫功能低下或血－腦屏障功能受損更易發(fā)生感染，免疫缺陷患兒可發(fā)生表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌和銅綠假單孢菌等條件致病菌感染。致病菌和入侵途徑致病菌可通過(guò)多種途徑侵入腦膜：1.最常見的途徑是通過(guò)血流，即菌血癥抵達(dá)腦膜微血管。當(dāng)兒童免疫防御功能降低時(shí)，細(xì)菌通過(guò)血－腦屏障到達(dá)腦膜。致病菌大多由上呼吸道入侵血流，新生兒的皮膚、胃腸道黏膜或臍部也常是感染的侵入門戶。2.鄰近組織器官感染，如中耳炎、乳突炎等擴(kuò)散波及腦膜。3.與顱腔存在直接通道，如顱骨骨折、神經(jīng)外科手術(shù)、皮膚竇道或腦脊膜膨出，細(xì)菌可因此直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。病理在細(xì)菌毒素和多種炎癥相關(guān)細(xì)胞因子作用下，形成以軟腦膜、蛛網(wǎng)膜和表層腦組織為主的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為廣泛性血管充血、大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維蛋白滲出，伴有彌漫性血管源性和細(xì)胞毒性腦水腫。在早期或輕型病例，炎癥滲出物主要在大腦頂部表面，逐漸蔓延至大腦基底部和脊髓表面。嚴(yán)重者可有血管壁壞死和灶性出血，或發(fā)生閉塞性小血管炎而致灶性腦梗死。臨床表現(xiàn)90％的化膿性腦膜炎患兒為5歲以下兒童，2歲以內(nèi)發(fā)病者約占75％。流感嗜血桿菌引起的化膿性腦膜炎多集中在2個(gè)月至2歲兒童。一年四季均有化膿性腦膜炎發(fā)生，但肺炎鏈球菌以冬、春季多見，而腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌引起的化膿性腦膜炎分別以春、秋季發(fā)病多。大多急性起病。部分患兒病前有數(shù)日上呼吸道或胃腸道感染病史。腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌引起的化膿性腦膜炎有時(shí)伴有關(guān)節(jié)痛。臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)可簡(jiǎn)單概括為3個(gè)方面：1.感染中毒及急性腦功能障礙癥狀包括發(fā)熱、煩躁不安和進(jìn)行性加重的意識(shí)障礙。隨病情加重，患兒逐漸從精神委靡、嗜睡、昏睡、昏迷到深度昏迷。約30％的患兒有反復(fù)的全身或局限性驚厥發(fā)作。腦膜炎雙球菌感染常有瘀點(diǎn)、瘀斑和休克。2.顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)包括頭痛、嘔吐，嬰兒則有前囟飽滿與張力增高、頭圍增大等。合并腦疝時(shí)，則有呼吸不規(guī)則、突然意識(shí)障礙加重及瞳孔不等大等體征。3.腦膜刺激征以頸項(xiàng)強(qiáng)直最常見，其他如Kernig征和Brudzinski征陽(yáng)性。年齡小于3個(gè)月的幼嬰和新生兒化膿性腦膜炎表現(xiàn)多不典型，主要差異在：①體溫可高可低或不發(fā)熱，甚至體溫不升；②顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)可不明顯，幼嬰不會(huì)訴頭痛，可能僅有吐奶、尖叫或顱縫分離；③驚厥癥狀可不典型／不明顯，如僅見面部、肢體輕微抽搐，或呈發(fā)作性眨眼、呼吸不規(guī)則、屏氣等各種不易發(fā)現(xiàn)及確定的發(fā)作。實(shí)驗(yàn)室檢查1.腦脊液檢查

是確診本病的重要依據(jù)。對(duì)有疑似嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)的患兒，在未有效降低顱內(nèi)壓之前，腰椎穿刺有誘發(fā)腦疝的危險(xiǎn)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。建議在條件允許的情況下，先做頭顱影像學(xué)檢查，如果條件不允許，應(yīng)該先靜脈輸注甘露醇降顱壓，再謹(jǐn)慎地進(jìn)行腰椎穿刺。典型病例表現(xiàn)為壓力增高，外觀混濁似米湯樣。白細(xì)胞總數(shù)顯著增多，≥1000*106/L，但有20％的病例可能在250*106/L以下，分類以中性粒細(xì)胞為主。糖含量常有明顯降低（需要有同期血糖進(jìn)行對(duì)比），蛋白含量顯著增高。確認(rèn)致病菌對(duì)明確診斷和指導(dǎo)治療均有重要意義，涂片革蘭氏染色檢查致病菌簡(jiǎn)便易行，腦脊液培養(yǎng)則是明確病原菌最可靠的方法。在患兒病情許可的情況下，盡可能在抗生素使用前采集腦脊液，并盡量在保溫條件下送檢，有利于提高培養(yǎng)的陽(yáng)性率。細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性者應(yīng)做藥物敏感試驗(yàn)。以乳膠顆粒凝集試驗(yàn)為基礎(chǔ)的多種免疫學(xué)方法可檢測(cè)出腦脊液中致病菌的特異性抗原，對(duì)涂片和培養(yǎng)未能檢測(cè)到致病菌的患者診斷有參考價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室檢查2.其他（1）血培養(yǎng)：對(duì)所有疑似化膿性腦膜炎的病例均應(yīng)做血培養(yǎng)，以幫助尋找致病菌。（2）皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑涂片：是發(fā)現(xiàn)腦膜炎雙球菌重要而簡(jiǎn)便的方法。（3）外周血象：白細(xì)胞總數(shù)大多明顯增高，以中性粒細(xì)胞為主。但在感染嚴(yán)重或不規(guī)則治療者，有可能出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)減少。（4）血清降鈣素原：可能是鑒別無(wú)菌性腦膜炎和細(xì)菌性腦膜炎的特異和敏感的檢測(cè)指標(biāo)之一，血清降鈣素原＞0.5ng/ml提示細(xì)菌感染。（5）神經(jīng)影像學(xué)：頭顱MRI較CT更能清晰地反映腦實(shí)質(zhì)病變，在病程中重復(fù)檢查能發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并指導(dǎo)干預(yù)措施的實(shí)施。增強(qiáng)顯影雖非常規(guī)檢查，但能顯示腦膜強(qiáng)化等炎癥改變。并發(fā)癥和后遺癥硬腦膜下積液腦室管膜炎抗利尿激素異常分泌綜合征腦積水各種神經(jīng)功能障礙并發(fā)癥和后遺癥硬腦膜下積液約30％～60％的化膿性腦膜炎并發(fā)硬腦膜下積液，若加上無(wú)癥狀者，其發(fā)生率可高達(dá)80％。本癥主要發(fā)生在1歲以下嬰兒。凡經(jīng)化膿性腦膜炎有效治療48～72小時(shí)后腦脊液有好轉(zhuǎn)，但體溫不退或體溫下降后再升高；或一般癥狀好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)意識(shí)障礙、驚厥、前囟隆起或顱壓增高等癥狀，首先應(yīng)懷疑本癥的可能性。頭顱透光檢查和CT掃描可協(xié)助診斷，但最后確診仍有賴硬膜下穿刺放出積液，同時(shí)也達(dá)到治療目的。積液應(yīng)送常規(guī)和細(xì)菌學(xué)檢查，與硬膜下積膿鑒別。正常嬰兒硬腦膜下積液量不超過(guò)2ml，蛋白定量小于0.4g/L。發(fā)生硬腦膜下積液的機(jī)制尚不完全明確，推測(cè)原因：①腦膜炎癥時(shí)，血管通透性增加，血漿成分滲出，進(jìn)入硬膜下腔；②腦膜及腦的表層小靜脈，尤其穿過(guò)硬膜下腔的橋靜脈發(fā)生炎性栓塞，導(dǎo)致滲出和出血，局部滲透壓增高，水分進(jìn)入硬膜下腔形成硬膜下積液。并發(fā)癥和后遺癥腦室管膜炎主要發(fā)生在治療被延誤的嬰兒?；純涸谟行Э股刂委熛掳l(fā)熱不退、驚厥、意識(shí)障礙不改善、進(jìn)行性加重的頸項(xiàng)強(qiáng)直甚至角弓反張，腦脊液始終無(wú)法正?；约癈T見腦室擴(kuò)大時(shí)，需考慮本癥，確診依賴側(cè)腦室穿刺，取腦室內(nèi)腦脊液顯示異常。治療大多困難，病死率和致殘率高?？估蚣に禺惓７置诰C合征炎癥刺激神經(jīng)垂體致抗利尿激素過(guò)量分泌，引起低鈉血癥和血漿低滲透壓，可能加劇腦水腫，致驚厥和意識(shí)障礙加重，或直接因低鈉血癥引起驚厥發(fā)作。并發(fā)癥和后遺癥腦積水腦積水炎癥滲出物粘連堵塞腦室內(nèi)腦脊液流出通道，如導(dǎo)水管、第四腦室側(cè)孔或正中孔等狹窄處，引起非交通性腦積水；也可因炎癥破壞蛛網(wǎng)膜顆粒，或顱內(nèi)靜脈竇栓塞致腦脊液重吸收障礙，造成交通性腦積水。發(fā)生腦積水后，患兒出現(xiàn)煩躁不安、嗜睡、嘔吐、驚厥發(fā)作，頭顱進(jìn)行性增大，顱縫分離，前囟擴(kuò)大飽滿、頭顱破壺音和頭皮靜脈擴(kuò)張。至疾病晚期，持續(xù)的顱內(nèi)高壓使大腦皮質(zhì)退行性萎縮，患兒出現(xiàn)進(jìn)行性智力減退和其他神經(jīng)功能倒退。各種神經(jīng)功能障礙由于炎癥波及耳蝸迷路，10％～30％的患兒并發(fā)神經(jīng)性耳聾。其他如智力障礙、腦性癱瘓、癲癇、視力障礙和行為異常等。診斷早期診斷是保證患兒獲得早期治療的前提。凡急性發(fā)熱起病，并伴有反復(fù)驚厥、意識(shí)障礙或顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)的嬰幼兒，均應(yīng)注意本病的可能性，應(yīng)進(jìn)一步依靠腦脊液檢查確立診斷。然而，對(duì)有明顯顱壓增高者，應(yīng)先適當(dāng)降低顱內(nèi)壓后再行腰椎穿刺，以防腰椎穿刺后發(fā)生腦疝。嬰幼兒患者和經(jīng)不規(guī)則治療者臨床表現(xiàn)常不典型，后者的腦脊液改變也可不明顯，病原學(xué)檢查往往陰性，診斷時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史和詳細(xì)進(jìn)行體格檢查，結(jié)合腦脊液中病原的特異性免疫學(xué)檢查及治療后病情轉(zhuǎn)變，綜合分析后確立診斷。鑒別診斷除化膿性細(xì)菌外，結(jié)核分枝桿菌、病毒、真菌等都可引起腦膜炎，并出現(xiàn)與化膿性腦膜炎相似的臨床表現(xiàn)而需注意鑒別。腦脊液檢查，尤其是病原學(xué)檢查是鑒別診斷的關(guān)鍵。1.結(jié)核性腦膜炎需與不規(guī)則治療的化膿性腦膜炎鑒別。結(jié)核性腦膜炎呈亞急性起病，不規(guī)則發(fā)熱1～2周后才出現(xiàn)腦膜刺激征、驚厥或意識(shí)障礙等表現(xiàn)，或于昏迷前先有腦神經(jīng)或肢體麻痹。有結(jié)核接觸史、PPD皮試陽(yáng)性或肺部等其他部位結(jié)核病灶者支持結(jié)核性腦膜炎的診斷。腦脊液外觀呈毛玻璃樣，白細(xì)胞數(shù)多＜500*106／L，分類以淋巴細(xì)胞為主，薄膜涂片抗酸染色和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)可幫助確立診斷。鑒別診斷2.病毒性腦膜炎

臨床表現(xiàn)與化膿性腦膜炎相似，感染中毒及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均較化膿性腦膜炎輕，病程自限，大多不超過(guò)2周。腦脊液較清亮，白細(xì)胞數(shù)為0至數(shù)百*106／L，分類以淋巴細(xì)胞為主，糖含量正常。腦脊液中特異性抗體和病毒分離有助診斷。3.隱球菌性腦膜炎

臨床和腦脊液改變與結(jié)核性腦膜炎相似，但病情進(jìn)展可能更緩慢，頭痛等顱壓增高表現(xiàn)更持續(xù)和嚴(yán)重。診斷有賴腦脊液涂片墨汁染色和培養(yǎng)找到致病真菌。此外，還需注意與腦膿腫、熱性驚厥、顱內(nèi)出血、腫瘤性腦膜炎鑒別。鑒別診斷壓力外觀潘氏試驗(yàn)白細(xì)胞蛋白糖氯化物查找病原正常0.69-1.96清亮透明-0-100.2-0.42.8-4.5117-127-化腦不同程度增高米湯樣渾濁+~+++數(shù)百~數(shù)千，多核為主明顯增高明顯降低多數(shù)降低涂片或培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)致病菌結(jié)腦增高微濁，毛玻璃樣+~+++數(shù)十~數(shù)百，淋巴為主增高降低降低涂片或培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌病腦正常或輕度增高清亮-~+正常~數(shù)百，淋巴為主正?；蜉p度增高正常正常特異性抗體陽(yáng)性，病毒分離可陽(yáng)性隱腦增高或明顯增高微濁+~+++數(shù)十~數(shù)百，淋巴為主增高降低多數(shù)降低涂片墨汁染色可發(fā)現(xiàn)隱球菌治療1.抗生素治療用藥原則：化膿性腦膜炎預(yù)后較差，應(yīng)力求用藥24小時(shí)內(nèi)殺滅腦脊液中的致病菌，故應(yīng)選擇對(duì)病原菌敏感且能較高濃度透過(guò)血－腦屏障的藥物。急性期要靜脈用藥，做到用藥早、劑量足和療程夠。治療1.抗生素治療（2）病原菌明確前的抗生素選擇：對(duì)于腦脊液檢查已經(jīng)完成，而細(xì)菌尚未確定的臨床診斷為細(xì)菌性腦膜炎的患兒，包括院外不規(guī)則治療者。應(yīng)該先采用覆蓋最可能病原菌的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。在生后2～3周的早期新生兒，推薦氨芐西林加頭孢噻肟；對(duì)于晚期新生兒，推薦萬(wàn)古霉素加頭孢噻肟或者頭孢他啶；對(duì)于生后1個(gè)月以上的患兒，推薦萬(wàn)古霉素加一種三代頭孢霉素（頭孢曲松或者頭孢噻肟）為初始治療方案。治療對(duì)于存在穿通傷、神經(jīng)外科手術(shù)后或者做完腦脊液分流術(shù)等基礎(chǔ)疾病因素的細(xì)菌性腦膜炎，經(jīng)驗(yàn)性治療推薦萬(wàn)古霉素加頭孢他啶或頭孢吡肟或者美羅培南，而對(duì)于基底骨折的患者推薦萬(wàn)古霉素加頭孢曲松或者頭孢噻肟。常用抗生素劑量為：氨芐西林200mg/（kg·d），頭孢曲松80～100mg/（kg·d），頭孢他啶

100～150mg/（kg·d），頭孢噻肟

200～300mg/（kg·d），萬(wàn)古霉素

60mg/（kg·d）（分成每6小時(shí)1次），美羅培南

80～120mg/（kg·d）（分成每8小時(shí)1次）。治療（3）病原菌明確后的抗生素選擇：如有藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該優(yōu)先根據(jù)此結(jié)果選擇抗生素。1）肺炎鏈球菌：由于目前半數(shù)以上的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥，故應(yīng)繼續(xù)按上述病原菌未明確方案選藥。僅當(dāng)藥物敏感試驗(yàn)提示致病菌對(duì)青霉素敏感，可改用青霉素20萬(wàn)～40萬(wàn)U/（kg·d）。2）腦膜炎球菌：與肺炎鏈球菌不同，目前該菌大多數(shù)對(duì)青霉素依然敏感，故首先選用，劑量同前。少數(shù)耐青霉素者需選用上述第三代頭孢菌素。3）流感嗜血桿菌：對(duì)敏感菌株可用氨芐西林。耐藥者使用上述第三代頭孢菌素聯(lián)合美羅培南120mg/（kg·d），或選用氯霉素。治療4）B族鏈球菌（GBS）：一般對(duì)青霉素和氨芐西林敏感。青霉素或氨芐西林聯(lián)合1種三代頭孢菌素，療程14～21天。5）革蘭氏陰性腸道菌：氨芐西林聯(lián)合廣譜頭孢（頭孢噻肟或者頭孢他啶）。6）其他：致病菌為金黃色葡萄球菌者應(yīng)參照藥物敏感試驗(yàn)選用萘夫西林（nafcillin）200mg/（kg·d）、萬(wàn)古霉素或利福平10～20mg/（kg·d）等。革蘭氏陰性桿菌者除上述第三代頭孢菌素外，可加用氨芐西林或美羅培南。治療（4）抗生素療程：對(duì)肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌腦膜炎，其抗生素療程應(yīng)是靜脈滴注有效抗生素10～14天，腦膜炎球菌者7天，金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性桿菌腦膜炎應(yīng)21天以上。若有并發(fā)癥或經(jīng)過(guò)不規(guī)則治療的患者，還應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)療程。治療2.腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用細(xì)菌釋放大量?jī)?nèi)毒素，可能促進(jìn)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，加重腦水腫和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，使病情加重?？股匮杆贇⑺乐虏【螅瑑?nèi)毒素釋放尤為嚴(yán)重，此時(shí)使用腎上腺皮質(zhì)激素不僅可抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，還可降低血管通透性，減輕腦水腫和顱內(nèi)高壓。常用地塞米松0.2～0.6mg/（kg·d），分4次靜脈注射。一般連續(xù)用2～3天，過(guò)長(zhǎng)使用并無(wú)益處。皮質(zhì)激素有穩(wěn)