非甾類抗炎藥

關(guān)于非甾類抗炎藥二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用前列腺素的生物合成第2頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶途徑代謝，首先有氧分子加入，通過(guò)環(huán)合，形成化學(xué)上很不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2，再經(jīng)前列腺素過(guò)氧化物酶（Peroxidase）作用降解為PGH2，同時(shí)釋放氧自由基。PGG2和PGH2都是壽命很短的中間體。在不同的細(xì)胞內(nèi)，PGG2分別代謝為各種前列腺素和血栓素（Thromboxanes,TXs）兩大系統(tǒng)。在巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，PGH2經(jīng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用轉(zhuǎn)變成PGD2；經(jīng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物E異構(gòu)酶作用轉(zhuǎn)變成PGE2；經(jīng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物還原酶作用生成PGF2α。PGE2在炎癥組織中有較高的濃度，可擴(kuò)張血管，使神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽和組胺的敏感性增加，從而導(dǎo)致炎癥性疼痛。二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用第3頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天PGE2和PGI2具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，降低血管張力，提高血管通透性，增強(qiáng)其它炎癥介質(zhì)（如緩激肽、組胺等）引起的水腫；刺激白細(xì)胞的趨化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代謝過(guò)程中，生成PGs的同時(shí)產(chǎn)生各種氧自由基，包括超氧離子、羥自由基、環(huán)氧自由基和過(guò)氧化氫等，它們都能引起組織的損傷。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛覺(jué)敏感化。前列腺素、緩激肽和組胺等都是刺激痛覺(jué)感受器所必需的。非甾類抗炎藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理與阿片樣鎮(zhèn)痛藥不同，主要用于外周神經(jīng)導(dǎo)致的鈍痛。致熱原引起體溫升高與下丘腦PGE的合成與釋放。將PGE注入各種哺乳動(dòng)物的腦室均可使體溫升高。抑制下丘腦體溫中樞的PGE的合成，可使體溫恢復(fù)到正常。故非甾類抗炎藥也具有解熱的作用。二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用第4頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天血栓素的生物合成和作用第5頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天花生四烯酸的代謝產(chǎn)物PGH2分別通過(guò)相應(yīng)的酶，可合成血栓素（Thromboxanes，TXs）和前列環(huán)素（Prostacyclin,PGI2）。血栓素也為20碳的羧酸，但有一含氧的六元環(huán)（四氫吡喃環(huán)）。TXA2提高血管張力和血小板聚集能力。在Ca2+參與下，使腺苷酸環(huán)化酶受抑制，降低血小板內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致炎癥發(fā)展。血栓素的生物合成和作用第6頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天白三烯的生物合成和作用脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白細(xì)胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-過(guò)氧化氫20碳4烯酸（5-HPETE），后轉(zhuǎn)化成花生四烯酸的5,6-環(huán)氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羥基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用下，可轉(zhuǎn)變成LTC4。LTC4通過(guò)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再進(jìn)一步代謝失去甘氨酸后成為L(zhǎng)TE4，LTE4還能在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用下與谷氨?；Y(jié)合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4和LTF4均為白三烯與肽結(jié)合的產(chǎn)物，稱為肽基白三烯（Peptidoleukotrienes，pLTs）

第7頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天白三烯及其降解產(chǎn)物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)液內(nèi)、痛風(fēng)滲出液內(nèi)具有較高的濃度。它能促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大與加劇。LTB4是目前所知的最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑。在過(guò)敏反應(yīng)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的慢反應(yīng)物質(zhì)（Slow-reactingsubstanceofanaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4和LTD4的混合物。它們對(duì)許多過(guò)敏性炎癥的發(fā)生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治療過(guò)敏和炎癥等疾病

白三烯的生物合成和作用第8頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第9頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第10頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天白三烯及其降解產(chǎn)物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)液內(nèi)、痛風(fēng)滲出液內(nèi)具有較高的濃度。它能促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大與加劇。LTB4是目前所知的最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑。在過(guò)敏反應(yīng)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的慢反應(yīng)物質(zhì)（Slow-reactingsubstanceofanaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4和LTD4的混合物。它們對(duì)許多過(guò)敏性炎癥的發(fā)生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治療過(guò)敏和炎癥等疾病。白三烯的生物合成和作用第11頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天非甾類抗炎藥的作用機(jī)理

非甾類抗炎藥抑制花生四烯酸的環(huán)氧合酶途徑，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用。抑制環(huán)氧合酶途徑，也能抑制血栓素的生物合成。特別是阿斯匹林可選擇性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促進(jìn)血小板聚集，抑制其合成，可用于防治腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的栓塞。由于在胃腸道分泌的前列腺素，對(duì)胃膜有保護(hù)作用。大多數(shù)非甾類抗炎藥，在抑制炎癥部位前列腺素生物合成的同時(shí)，也抑制了胃壁細(xì)胞的前列腺素的分泌。故非甾類抗炎藥大都具有胃腸道刺激的副作用。一些長(zhǎng)期服用該藥的患者，還可能因胃出血而被迫停藥。第12頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于腎臟，前列腺素也有重要的調(diào)節(jié)作用。人們已發(fā)現(xiàn)非甾類抗炎藥可導(dǎo)致腎臟的損害，諸如急性腎炎、潴留或稀釋性低鈉血癥等。這些不良反應(yīng)都與非甾類抗炎藥抑制腎臟前列腺素的合成有關(guān)。此外，非甾類抗炎藥抑制了花生四烯酸的環(huán)氧合酶途徑，卻使較多的花生四烯酸進(jìn)入脂氧化酶的代謝途徑,導(dǎo)致白三烯類炎癥介質(zhì)的合成增加。結(jié)果使炎癥進(jìn)一步發(fā)展。由此可解釋病人在服用阿司匹林或其他NSAID時(shí)，常出現(xiàn)的支氣管哮喘，頭暈及氣管痙攣等不良反應(yīng)。從現(xiàn)在研究的文獻(xiàn)來(lái)看，有些NSAID，如雙氯芬酸和酮洛芬，還有一定抑制脂氧酶的作用。發(fā)展同時(shí)具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被認(rèn)為是提高NSAID抗炎療效的一個(gè)方向。第13頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天

解熱鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesics）分類：苯胺類水楊酸類吡唑酮類第14頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，易引起虛脫，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致貧血。后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。以后試驗(yàn)了很多對(duì)氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，Phenacetin曾廣泛用于臨床。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用Phenacetin，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國(guó)先后廢除使用。我國(guó)在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。第15頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天Acetanilide

Phenacetin

另一個(gè)對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，上市時(shí)間也相差無(wú)幾，但直到1949年發(fā)現(xiàn)Paracetamol是Phenacetin的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。第16頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）

N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen）撲熱息痛

第17頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)穩(wěn)定性本品為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。本品具酰胺結(jié)構(gòu)，不易水解。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時(shí)最為穩(wěn)定，其半衰期為21.8年（25℃）。第18頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝化學(xué)第19頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天Paracetamol在肝臟代謝，攝入量的55%~75%與葡萄糖醛酸軛合，20%-24%與硫酸軛合，少量生成有害肝細(xì)胞的N-羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物N-乙酰基亞胺醌，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。如過(guò)量服用Paracetamol，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，導(dǎo)致肝壞死。此時(shí)，可服用解毒藥N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）來(lái)對(duì)抗。N-乙酰半胱氨酸的作用類似谷胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。軛合物溶于水，可從腎臟排除。第21頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、水楊酸類植物來(lái)源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開(kāi)辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。第22頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿司匹林呈弱酸性（pKa），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較小，但若大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)仍對(duì)胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。

水楊酸阿司匹林水楊酰胺第23頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團(tuán)是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán)，也是引起胃腸道刺激的主要官能團(tuán)，降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺（Salicylamide）,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性，但抗炎作用也基本消失。將二分子水楊酸進(jìn)行分子間酯化，得到雙水楊酸酯（Salsalate）,口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸，因而幾乎無(wú)胃腸道的副作用。為了減小阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林的羧基和對(duì)乙酰氨基酚的羥基進(jìn)行縮合，得到貝諾酯（Benonilate，撲炎痛，又名苯樂(lè)來(lái)），口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥（MutualProdrug）。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。第24頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙水楊酸酯貝諾酯二氟尼柳在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)4倍，體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8~12h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。第25頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司匹林鋁（AluminiumacetylSalicylate）,水楊酸膽堿(CholineSalicylate)，賴氨匹林(LysineAcetylsalicylate)等。其中，水楊酸膽堿的解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃腸道的副作用較??；賴氨匹林的吸收良好，對(duì)胃腸道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射劑使用。第26頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿司匹林鋁水楊酸膽堿賴氨匹林阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；2-(Acetyloxy)benzoicacid。乙酰水楊酸

第27頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿司匹林的合成

第28頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿司匹林的合成中雜質(zhì)乙酰水楊酸酐

苯酚和乙酰苯酯和乙酰水楊酸苯酯第29頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天水楊酸

阿司匹林化學(xué)穩(wěn)定性

第30頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天

阿司匹林的代謝

第31頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動(dòng)中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄嗔嗣傅拇呋饔?，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。第32頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吡唑酮類

在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強(qiáng)效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無(wú)刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于1982年予以淘汰。第33頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥，僅在病情危重，其它藥物無(wú)效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。第34頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天Antipyrine

Aminopyrine

MetamizoleSodium

Isopropylantipyrine第35頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

主要分類3,5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類N-芳基鄰氨基苯甲酸類苯并噻唑類選擇性COX-2抑制劑第36頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、3,5-吡唑烷二酮類瑞士科學(xué)家于1946年合成了3,5-吡唑二酮類化合物。3,5-吡唑二酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松）第37頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另一個(gè)代謝產(chǎn)物γ-羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。

保泰松羥布宗γ-酮基保泰松第38頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天為了降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗（Suxibuzone），在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的1/10。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯（Gefamate）中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗（Feprazone），可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其它副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗（Azapropazone）,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病第39頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類

琥布宗非普拉宗阿雜丙宗

第40頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類

此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等

第41頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開(kāi)鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個(gè)疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè)“尼”字。第42頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第43頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第44頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、芳基烷酸類芳基烷酸是一大類藥物，已有數(shù)十種上市。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通常分成芳基乙酸類和芳基丙酸類，后者通常是前者羧基的α碳上接一個(gè)甲基。聯(lián)結(jié)在乙酸或α甲基乙酸的芳基也可以是芳雜環(huán)基，環(huán)上可有各種取代基。第45頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）芳基乙酸類1、吲哚乙酸衍生物吲哚美辛是5-羥色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸（Tryptophan）代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。第46頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)，吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。第47頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-羥色胺色氨酸吲哚美辛lndomethacin

第48頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。因此，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好

第49頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第50頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

第51頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吲哚美辛合成

第52頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其它基團(tuán)，則抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。第53頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。第54頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、其它芳基乙酸藥物將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為Phenylbutazone的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60min可達(dá)血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。第55頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天TolmetinSodium

依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒(méi)有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。Etodolac第56頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt，又名雙氯滅痛。

第57頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。本品的作用機(jī)制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應(yīng)。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。第58頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙氯滅痛的合成

第59頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙氯滅痛體內(nèi)的代謝

第60頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天芳基乙酸的前藥

萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）

非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無(wú)COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在體內(nèi)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低。Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。第61頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天芬布芬（Fenbufen）

具有γ-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。Fenbufen也是COX的抑制劑，為長(zhǎng)效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小第62頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天芬布芬的代謝化學(xué)第63頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天芳基丙酸類

20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。第64頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第65頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第66頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第67頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系

Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)。羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基的α位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用。在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（Fenoprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、噻洛芬酸(Tiaprofenicacid)、舒洛芬(Suprofen)等,活性均有所加強(qiáng)。第68頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F,Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。這是因?yàn)殚g位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（Flubiprofen）和吡洛芬(Piroprofen)，活性均有所加強(qiáng)。第69頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。第70頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

第71頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天布洛芬的合成

第72頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天第73頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無(wú)羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，該類藥物對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。第74頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。第75頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吡羅昔康

舒多昔康

美洛昔康

第76頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天噻吩昔康伊索昔康安吡昔康第77頁(yè),共90頁(yè)，2024年2月25日，星期天吡羅昔康Piroxicam

2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,