透皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

透皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展.ppt所謂透皮給藥系統(tǒng)（trandermaltherapeuticsystems，簡稱TTS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。雖然TTS具有以上優(yōu)點(diǎn)，但也有其局限性，皮膚是限制藥物吸收程度和速度的屏障，大多數(shù)藥物透過該屏障的速度都很小，即使有些方法可提高其透過速度，但對多數(shù)藥物來說，達(dá)到有效治療量仍有困難，每日劑量超過5mg的藥物不易設(shè)計(jì)TTS。此外，一些對皮膚有刺激性和過敏性的藥物也不宜設(shè)計(jì)成TTS。軟膏劑硬膏劑返回目錄藥物透皮吸收的途徑有兩種：①：表皮吸收途徑，即藥物透過角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，是藥物透皮吸收的主要途徑；②：皮膚附屬器吸收途徑，即通過毛囊，皮脂腺和汗腺吸收（1）皮膚條件

①應(yīng)用部位。皮膚的厚薄、毛孔的多少等與藥物的穿透、吸收有關(guān)。②皮膚的病變及受損程度。病變破損的皮膚能加快藥物的吸收，藥物可自由地進(jìn)入真皮，吸收的速度和程度大大增加，但可能引起疼痛、過敏及中毒等副作用。③皮膚的溫度與濕度。皮膚溫度高，皮下血管擴(kuò)張，血流量增加，吸收增加。潮濕的皮膚，可增強(qiáng)角質(zhì)層的水合作用，使其疏松而增加藥物的穿透。④皮膚的清潔程度。潔凈除去毛囊、角質(zhì)層、皮脂腺上的堵塞物有利于藥物穿透。（2）藥物性質(zhì)

雖然皮膚細(xì)胞膜是類脂性的，非極性較強(qiáng)，一般油溶性藥物較水溶性藥物更易穿透皮膚，但組織液卻是極性的，因此，藥物必須具有合適的油、水分配系數(shù)，即具有一定的油溶性和水溶性的藥物穿透作用較理想。藥物穿透表皮后，通常相對分子質(zhì)量愈大，吸收愈慢，宜選用相對分子質(zhì)量小，藥理作用強(qiáng)的藥物。（3）基質(zhì)的組成與性質(zhì)

基質(zhì)的組成和性質(zhì)直接影響藥物的釋放、穿透、吸收。軟膏中藥物的釋放在乳劑型基質(zhì)中最快（與基質(zhì)具有表面活性有關(guān)），動(dòng)物油脂中次之，植物油中又次之，烴類基質(zhì)中最差。基質(zhì)的pH值影響弱酸性與弱堿性藥物穿透吸收，當(dāng)基質(zhì)pH值小于弱酸性藥物的pKa或大于弱堿性藥物的pKa時(shí)，這些藥物的分子形式顯著地增加，脂溶性增大而利于穿透。基質(zhì)中含有其他附加劑能影響藥物的吸收，表面活性劑加入到油脂性基質(zhì)中能增加藥物的吸收，丙二醇與表面活性劑同用，能促進(jìn)水溶性藥物穿透毛囊。（4）其他因素

藥物濃度、應(yīng)用面積、應(yīng)用次數(shù)、與皮膚接觸的時(shí)問等與藥物吸收的量成正比。此外，年齡和性別的不同其皮膚的穿透、吸收能力亦不同。老年人因皮膚干燥，其穿透和吸收能力差；女性較男性皮膚薄，屏障機(jī)能亦較弱，故其穿透吸收能力較強(qiáng)；嬰兒的表皮比成人薄，故穿透能力比成人要強(qiáng)。返回目錄藥物透皮給藥的前提是能穿透皮膚吸收，而對大多數(shù)藥物來說，皮膚確實(shí)難以穿透的屏障，因此促進(jìn)藥物對皮膚的滲透成為開發(fā)透皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法有：藥劑學(xué)方法：透皮吸收促進(jìn)劑、脂質(zhì)體、傳遞體等化學(xué)方法：藥物結(jié)構(gòu)改造，透皮前體藥物物理學(xué)方法：離子導(dǎo)入、電致孔、超聲波導(dǎo)入、無針技術(shù)等1.改變角質(zhì)層類脂排列2.影響角質(zhì)層水合作用3.溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂4.擴(kuò)大汗腺和毛囊開口①表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)②有機(jī)溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)③月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物④有機(jī)酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)⑤角質(zhì)保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)⑥萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)促進(jìn)藥物透皮吸收的制劑技術(shù)包括制備脂質(zhì)體，傳遞體等。（一）脂質(zhì)體優(yōu)點(diǎn)：有較好生物相容性，可包容親脂性和親水性藥物。無毒。缺點(diǎn)：脂質(zhì)體積蓄藥物于角質(zhì)層。穩(wěn)定性差。（二）傳遞體（transfersomes）也稱為柔性納米脂質(zhì)體(Ultradeformableliposomes，Ultraflexibleliposomes)是指具有高度變形能力,并能以皮膚水化壓力為動(dòng)力,高效穿透比其自身小數(shù)倍的孔道的類脂聚集體。SPCBS混合液親脂性藥物SPC8.7%BS1.3%乙醇8.5%三乙醇胺—HCl緩沖液(Ph6.2)水溶性藥物超聲冷凍干燥中壓乳勻0．2um微孔濾膜除菌

傳遞體制備方法1.離子導(dǎo)入技術(shù)（iontophoresis）是利用直流電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚和黏膜，肌肉局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。經(jīng)皮吸收途徑：皮膚附屬器

Phoresor?離子導(dǎo)入給藥系統(tǒng)中的各種不同類型的電極

適用被動(dòng)不能透皮吸收的藥物需要精確釋放的藥物需要脈沖給藥或病人自我控制的藥物復(fù)雜的給藥模式：漸高，漸低，變化或是循環(huán)方式同性相斥電流可提高皮膚通透性電滲作用當(dāng)施加高壓脈沖電場于脂質(zhì)雙分子層或細(xì)胞膜上時(shí)，可使之產(chǎn)生暫時(shí)性的水性通道，從而增加脂質(zhì)雙分子層膜或細(xì)胞膜的通透性。皮膚電致孔形成的局部轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)域（LTRs）圖中標(biāo)尺為100μm①是采用瞬時(shí)高電壓脈沖,對皮膚無損傷,形成的孔道是暫時(shí)的,可逆的。②藥物的滲透量?？稍黾?～4個(gè)數(shù)量級。③透皮給藥起效快,沒有離子導(dǎo)入法經(jīng)皮給藥的滯后效應(yīng)。④與離子導(dǎo)入法合用，可大大提高離子導(dǎo)入法透皮給藥的效率。⑤應(yīng)用范圍廣，適用于脂溶性藥物、水溶性藥物、荷電分子和中性分子的透皮給藥。⑥采用脈沖方式給藥,有利于實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的程序化給藥。電學(xué)因素（脈沖電壓、脈沖數(shù)、脈沖寬度、脈沖頻率、脈沖波形、脈沖使用的時(shí)間、電極的極性等等）藥物的理化性質(zhì)與其他方法的合用機(jī)理：Cavitation&Heating1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道影響因素1、超聲波的波長90kHz~250kHz2、超聲波的輸出功率3、藥物的理化性質(zhì)化學(xué)促透技術(shù)是指通過促透劑來增加藥物吸收，是目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要手段。其促透機(jī)理為：溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性，增加類脂質(zhì)骨架的無序性，從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物透皮吸收增加。一、藥物選擇與劑量設(shè)計(jì)（一）選擇藥物的一般原則應(yīng)考慮的主要因素:胃腸道的降解、通過胃腸道粘膜與肝臟的首過效應(yīng)，生物半衰期小和需長期給藥使藥物血濃度平穩(wěn)地保持在最佳治療范圍內(nèi)藥物劑小病人可接受最大面積Ａ應(yīng)是

TDR×24

Ａ＝───────<60cm2（其中TDR=Css×Vd×k=Css×CL）透皮速率×24足夠大的透皮速率──────────────────────物理化學(xué)性質(zhì)藥理性質(zhì)─────────────────────分子量<600(<300)劑量小(<50mg/d)熔點(diǎn)<200℃(<150℃)生物半衰期短(<5h)溶解度:在液狀石蠟首過效應(yīng)大與水中都大于1mg/mlpH:飽和水溶液在5～9間對皮膚無刺激性、不發(fā)生過敏反應(yīng)返回目錄１.復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)背襯膜、藥物貯庫膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)膜背襯膜:鋁塑膜藥物貯庫膜:藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑控釋膜:聚丙烯微孔膜膠粘層:聚異丁烯壓敏膠,加入藥物作為負(fù)荷劑量保護(hù)膜:復(fù)合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對苯二甲酸乙酯等。背襯膜

貯庫組成藥物＋壓敏膠

涂布貯庫層貯庫層干燥(I)

保護(hù)膜

膠粘層組成藥物＋壓敏膠涂布膠粘層

膠粘層干燥(II)疊合、切割(I)+控釋膜+(II)成品

背襯膜、藥物貯庫、控釋膜、膠粘層及保護(hù)膜藥物貯庫:液體或軟膏和凝膠控釋膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均質(zhì)膜壓敏膠:聚硅氧烷壓敏膠和聚丙烯酸酯壓敏膠2.充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備藥物＋混懸介質(zhì)

藥物混懸液(糊劑、凝膠、軟膏)定量注射泵背襯膜控釋膜壓敏膠保護(hù)膜

成型機(jī)械

包裝機(jī)械成品（真空密封）骨架:親水性聚合物材料(含有濕潤劑)藥物釋放速度:受聚合物骨架組成與藥物濃度影響藥物背襯膜保護(hù)膜

澆鑄、冷卻切割

親水膠+水、丙二醇等含藥膠

凝膠

圓片

（加熱）

包裝機(jī)械成品

聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備

特點(diǎn)：劑型薄、生產(chǎn)方便，與皮膚接觸的表面都可輸出藥物。膠粘劑:聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠藥物背襯膜保護(hù)膜

脫氣

干燥

切割、包裝壓敏膠液含藥膠液

涂膜

疊合

成品膠粘劑分散型透皮給藥系統(tǒng)的制備返回目錄中藥透皮制劑研究主要在兩個(gè)領(lǐng)域：一是在中藥中尋找新型促透劑，這類促透劑來于自然，毒副作用小，而且有的還有一定的藥理活性，治病和促透兩種作用合二為一，符合目前回歸自然的趨勢，而且中藥寶庫中資源豐富，大有潛力可挖。二是用現(xiàn)代比較成熟的西藥透皮制劑的理論來研究開發(fā)傳統(tǒng)中藥的透皮制劑，并結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論來選擇用藥部位，中西醫(yī)結(jié)合，以適應(yīng)中藥現(xiàn)代化的要求。中醫(yī)認(rèn)為，藥物透皮吸收的機(jī)理是經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)和皮膚透入。中藥透皮吸收制劑的研制對中藥的內(nèi)病外治發(fā)展具有很大的促進(jìn)作用。中藥TTS制劑結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論，繼承和發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥學(xué)的傳統(tǒng)。研究表明[33,34]，經(jīng)絡(luò)穴位對藥物的理化刺激更有敏感性，對藥物的作用具有放大作用，對藥物具有貯