初治多發(fā)性骨髓瘤進展新課件

2021初治多發(fā)性骨髓瘤國際研究進展

目錄骨髓瘤新藥作用機制的比照與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照硼替佐米獨特藥物特性和臨床獲益目錄骨髓瘤新藥作用機制的比照與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照硼替佐米獨特藥物特性和臨床獲益多發(fā)性骨髓瘤

是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，目前仍不可治愈4自然病程：具有進展性，且不斷復發(fā)1.PainulyU,etal.ClinicalMedicineInsights:Oncology2021:753–732.候健.中華血液雜志,2000;21:567-568無病癥期病癥期MGUS或冒煙型骨髓瘤骨髓瘤活動期復發(fā)復發(fā)難治性復發(fā)緩解平臺期治療治療治療～27,500新發(fā)病例(歐洲〕～70,000歐洲每年患者～19,000年死亡率〔歐洲〕M蛋白〔g/L)1005020多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%1，僅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。研究顯示：自體移植和新藥的應用顯著延長新發(fā)患者總生存期2000年后新發(fā)患者生存期顯著延長*一項入選了2981名新發(fā)MM患者的研究顯示：自體移植和新藥出現(xiàn)后,新發(fā)患者的總生存期顯著延長KumarSK,etal.Blood.2021;111:2516-2520時間(月〕總生存率〔%〕1.00.80.60.40.20.0

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2001-061994-001989-941983-881977-82診斷后存活時間〔月〕44.829.9總生存率〔%〕1.00.80.60.40.20.0

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1996年后診斷1996年前診斷1996年后診斷的新發(fā)患者生存期顯著延長蛋白酶體抑制劑的獨特機制硼替佐米：Caspase8途徑Caspase9途徑NF-kB途徑免疫調節(jié)劑：Caspase8途徑腫瘤細胞凋亡腫瘤細胞凋亡免疫調節(jié)劑,硼替佐米硼替佐米地塞米松蒽環(huán)類藥物烷化劑新型藥物誘導骨髓瘤細胞凋亡的不同途徑RichardsonP,etal.HematologyMeetingReports2021;2(5):136-142硼替佐米更多途徑誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡XIAP(X連鎖凋亡抑制蛋白)內源性促凋亡硼替佐米誘導MM細胞凋亡途徑Caspase8Caspase9Caspase9陽性對照〔地塞米松激活〕IMiD通過激活capase8〔不能激活capase9〕的外源性途徑促凋亡蛋白酶體抑制劑通過激活capase8和capase9的外源性和內源性雙途徑促凋亡MitsiadesN,etal.Blood.2002;99:4525-45302比較蛋白酶體抑制劑和免疫調節(jié)劑的促凋亡途徑對照IMiD地塞米松Capase活性〔熒光強度/ug蛋白〕外源性促凋亡1.NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2021;143(1):46-53.2.Harousseau,etal.Blood.2021;114(15):3139-463.Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2021;28(15):2612-24MR：微小緩解PR：局部緩解VGPR：非常好的局部緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴格意義的完全緩解mCR:分子學上的完全緩解緩解的深度與長期療效密切相關至疾病進展時間〔TTP〕緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR時間CR是獲得長期生存的重要預測指標:緩解越深，至疾病進展時間〔TTP〕越長，預示總體生存越長Martinez-LopezJetal.Blood.2021;118:529-53417年時的總生存率：CR組患者為35%；

nCR/VGPR/PR組患者為11%移植后的時間〔年〕GEM/PETHEMA研究組回憶性研究證實：

對于初治移植患者,緩解質量與遠期生存密切相關長期CR患者具有治愈的可能研究證實：

對于初治非移植患者，緩解越深，生存獲益越大GayF,etal.Blood.2021;117(11):3025-3031.3項隨機歐洲臨床研究〔GISMM-2001,GIMEMA及HOVON〕患者人群：1175名新診斷的MM患者，>65歲或者年輕但不適合進行SCT的患者治療方案：MP〔n=332〕，MPT〔n=332〕，VMP〔n=257〕，VMPT-VT〔n=254〕獲得CR的患者生存獲益顯著優(yōu)于VGPR和PR者時間〔月〕時間〔月〕無進展生存率1.00.80.60.40.20.0

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總生存率1.00.80.60.40.20.0

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CRVGPRPRCRVGPRPR基于移植的藥物選擇思考對于移植候選人治療方案在誘導階段至少到達VGPR以上的緩解，之后才能通過ASCT和后續(xù)的穩(wěn)固治療使得患者獲得深度的緩解和長期的優(yōu)質生存誘導治療取得盡可能深的緩解〔追求CR/nCR,甚至sCR,mCR〕將給患者帶來遠期的生存獲益方案不影響干細胞的采集，無論本次治療是否選擇進行移植，應為患者保存移植的可能性對于非移植候選人治療方案在初始治療時讓患者到達盡可能深的緩解(追求CR/nCR,甚至sCR,mCR)，使得患者可以獲得長期的優(yōu)質生存目錄骨髓瘤新藥作用機制的比照與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照硼替佐米獨特藥物特性和臨床獲益硼替佐米根底方案顯著提高移植受者的緩解率和緩解質量CavoM,etal.Blood.2021Jun9;117(23):6063-6073StewartAKetal.blood.2021,114(27);5436-54432021EHA:Meta-分析:ASCT前誘導方案

含硼替佐米versus不含硼替佐米方案4個隨機III期RCT臨床研究(n=1572)的結果:含硼替佐米versus不含硼替佐米方案研究名稱研究終點硼替佐米方案(n=787)不含硼替佐米方案(n=785)IFM2005-01誘導后的CR+nCRBortezomib-dex

(n=240)VAD(n=242)HOVON-65/GMMG-HD4

PFSPAD(n=413)VAD(n=414)PETHEMAGEM05MENOS65*誘導后和ACST后的CRrVTD(n=130)TD(n=127)GIMEMAMIM-BO2005誘導后的CR+nCRVTD(n=241)

TD(n=239)*該研究包括第三個誘導方案組:VBMCP/VBADfollowedbybortezomib1.HarousseauJL.Etal.JCinoncol2021,28.4621-92.SonneveldP.etalJCinoncol2021.302946-553.RosiolL,etal.Blood2021,120:1589-96.4.CaoM,etalLancet2021,376:2075-85Sonneveld,etal.IMW2021(Abstract0-11),oralpresentation硼替佐米誘導方案組：

誘導后和ASCT后的反響率顯著高于對照組P<0.0001byCochran-Mantel-Haenszelchi-squaredtestforallcomparisons

ResponserateBortezomib-basedinduction(n=775)Non-bortezomib-basedinduction(n=772)Post-induction(%)CR144CR+nCR238≥VGPR4718ORR8362Post-transplant(%)

CR2614CR+nCR3824≥VGPR6041ORR7968Sonneveld,etal.IMW2021(Abstract0-11),oralpresentation

PFSandOS數(shù)據(jù)Medianfollow-up～37monthsBortezomib-basedNon-bortezomib-basedMedianPFS,（月）

35.928.63-yearPFS,%5041.4HR(95%CI)0.75(0.65,0.85),P<0.0001MedianOS,（月）

NotreachedNotreached3-yearOS,%79.774.7HR(95%CI)0.81,P=0.0402Sonneveld,etal.IMW2021(Abstract0-11),oralpresentation

適合移植患者使用含硼替佐米方案與不含硼替佐米方案相比，有更長的生存優(yōu)勢硼替佐米誘導方案組：PFS和OS顯著延長移植后穩(wěn)固治療的2個研究進展

GIMEMA研究方案：

VTDvsTD誘導雙次移植VTDvsTD穩(wěn)固GIMEMA研究設計：穩(wěn)固方案VTDvsTDCavoM,etal.ASH2021(Abstract42).n=236n=238維持：地塞米松雙次自體移植隨機分組2021EHA:延長隨訪期的更新數(shù)據(jù)：PFS

GIMEMAtrialupdateVTD組和VT組的總體PFS－中位隨訪:57monthsLandmarkanalysis；從穩(wěn)固治療開始的PFS－中位隨訪:46monthsCavoM,IMW2021,oralpresentation(S15Consolidation/Maintenance)VTDarmTDarmPMedianPFS6-yearPFS62months48%48months37%0.001VTDarmTDarmPMedianPFS5-yearPFS50months45%38months33%0.015GIMEMA:VTD穩(wěn)固方案可以改善高危細胞遺傳學患者的無疾病進展生存期〔PFS〕VTD穩(wěn)固方案伴有或不伴有細胞遺傳學異常PFS的患者PFS無差異(P=0.713)，提示含硼替佐米方案可以改善細胞遺傳學異常患者的生存TD穩(wěn)固方案不能改善細胞遺傳學異?；颊叩腜FS(P<0.0001)VTD穩(wěn)固方案TD穩(wěn)固方案2021EHA:Phase3trial:硼替佐米單藥穩(wěn)固

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)Phase3trial:Bortezomib單藥穩(wěn)固

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)Primaryobjective:PFSMellqvistetal.Blood2021;121(23):4647-4654Induction

(nobortezomib)

+singleordoubleASCT(n=403)Randomization(3monthspost-ASCT)(n=370)Observation(n=183)Bortezomib(n=187)1.3mg/㎡IVTwo3-weekcycles:days1,4,8,11+Four4-weekcycles:days1,8,15(total20injectionsover21weeks)Results：硼替佐米單藥穩(wěn)固提高患者的緩解質量BortezomibControlpvalueImprovementofresponsefromPRto≥VGPR57%36%0.007MedianPFS27months20months0.05IncidenceofneuropathyCTC≥IIINeuropathicpain>grade26%1%<0.006Sensoryneuropathy>grade25%1%<0.04

BeneficialeffectofbortezomibconsolidationonresponseimprovementandPFSMellqvistetal.Blood2021;121(23):4647-4654

Medianfollow-up:38monthsPFS:硼替佐米穩(wěn)固vs不穩(wěn)固Results:硼替佐米單藥穩(wěn)固延長PFS

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)PFS:≥VGPR

vs≤PRMellqvistetal.Blood2021;121(23):4647-4654BeneficialeffectofbortezomibconsolidationonpatientsachievingatleastVGPRafterASCTASCT后是否需要維持治療？哪些患者？所有患者？未獲得CR的患者？高危細胞遺傳學患者？長期維持治療帶來是風險？〔SPM增加？〕是否會誘導耐藥克隆？作者使用維持治療后PFS有顯著改善使用維持治療后OS有顯著改善復發(fā)后生存Spencer有有(3年隨訪)所有組均相類似Attal有隨訪至39月時有優(yōu)勢，但在隨訪至5.7年后無顯著差異所有組均相類似Barlogie有有（隨訪7.2年）沙利度胺暴露后OS降低Lokhorst有無沙利度胺暴露后OS降低Morgan有無沙利度胺暴露后OS降低Stewart有無沙利度胺暴露后OS降低Spenceretal.JClinOncol2021;27:1788-1793;Attaletal.Blood2006;108:3289-3294;Barlogieetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030;Blood2021;112:3115-3121;JClinOncol2021;28:1209-1214&DataSuppl;Lokhorstetal.Blood2021;115:1113-20;Morganetal.ASH2021(abstract993),oralpresentation;Stewartetal.ASH2021(Abstract39),oralpresentationSpenceretal.JClinOncol2021;27:1788-1793;Attaletal.Blood2006;108:3289-3294;Barlogieetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030;Blood2021;112:3115-3121;JClinOncol2021;28:1209-1214&DataSuppl;Lokhorstetal.Blood2021;115:1113-20;Morganetal.ASH2021(abstract993),oralpresentation;Stewartetal.ASH2021(Abstract39),oralpresentation1Attaletal.NEnglJMed2021;366(19):1782-912McCarthyetal.NEnglJMed2021;366(19):1770-1781；研究方案病例治療方案結果SPMPFS4年OSN(%)IFM2005-O21307來那度胺41個月73%26(8)307安慰劑23個月75%11(4)P＜0.001P=0.8TTP死亡CALGB1001042231來那度胺46個月n=3518(8)229安慰劑27個月n=536(3)P＜0.001P=0.03硼替佐米的維持治療StudydetailsnTreatmentOutcomeHOVON65MM/GMMG-HD41413PAD/HDM/BortezomibPFS35mOSMediannotreachedHR=0.77(0.60-1.00)p=0.049Medianfollow-up:41months414VAD/HDM/Thalidomide28mp<0.001PETHEMA/GEM89VTSignificantPFSbenefitforOSnotsignificantlydifferentbetweenarmsMedianfollow-up:34.9months87ThalVTp<0.000990Interferon-α2b

1Sonneveld,etal.JOC202130(24)2946-29552Roaindetal.ASH2021(Abstract334),oralpresentation2021EHA：硼替佐米在ASCT后維持治療研究〔GEM05MENOS65：III期隨機研究〕新診斷的有病癥的MM<65歲第一次隨機分組VBMCP/VBAD×4+硼替佐米×2**(QT+V)ASCT(MEL200)第二次隨機分組干擾素-α2bRosinoletal.ASH2021(Abstract334),oralpresentation中位隨訪時間：34.9個月干擾素ThalVTn908789維持治療前的緩解情況CR53%49%53%VGPR13%11%12%維持治療后的緩解情況

CR69%63%74%PFS所有組VT存在顯著獲益，P=0.0009高風險MM患者所有組的PFS均較差標準風險MM患者VT存在顯著獲益，P=0.02OS所有組組間沒有顯著差異，P=0.47高風險MM患者所有組均較差Rosinoletal.ASH2021(Abstract334),oralpresentation2021EHA：硼替佐米在ASCT后維持治療研究結果〔GEM05MENOS65：III期隨機研究〕VTThalIFNRosinoletal.ASH2021(Abstract334),oralpresentationPFS累計存活比例時間2021EHA：硼替佐米在ASCT后維持治療研究結果〔GEM05MENOS65：III期隨機研究〕從維持治療開始計算的無疾病進展生存期〔PFS〕:VT維持治療組顯著提高患者的PFSP=0.00093維持治療中的第二原發(fā)腫瘤(SPMs)1.Attaletal.NEngiJMed2021.366(19):1782-912.McCarthyetal.NEngiJMed2021;366:1770-813.Palurrboetal.NEngiJMed2021.366(19):1759-694.3.Palurrboetal.Asco2021;Abstract85175.Dimopoulosetal.blood2021,119(12)2764-76.Sanmigualetal.JClinOncol2021,31(4):448-557.Zweegmanetal.heematologica2021.96(s1):8978.Usmanietal.blood2021,121(23):4753-4757MM-015IFMCALGBAllstudies*n(%)MPR-R

(n=150)MPR

(n=152)PBO(n=153)Len

(n=306)PBO

(n=302)Len

(n=216)PBO

(n=210)Len

(n=824)PBO

(n=665)Medianfollow-up36months35months25monthsAML4(2.7)2(1.3)03(1.0)2(0.7)4(1.9)013(1.6)2(0.3)MDS02(1.3)1(0.7)2(0.7)03(1.4)07(0.8)1(0.2)MDStoAML1(0.7)1(0.7)000002(0.2)0B-ALL&Hodgkinlymphoma0006(2.0)02(0.9)08(1.0)0Otherhematol.malignancies2(1.3)0000002(0.2)0Total*hematol.malignancies7(4.7)5(3.3)1(0.7)11(3.6)2(0.7)9(4.2)032(3.9)3(0.5)Solidtumors5(3.3)4(2.6)3(2.0)6(2.0)1(0.3)8(3.7)4(1.9)23(2.8)8(1.2)Total*invasiveSPMs12(8.0)9(5.9)4(2.6)17(5.6)3(1.0)17(7.9)4(1.9)55(6.7)11(1.7)Non-melanomaskinmalignancies1(0.7)4(2.6)5(3.3)4(1.3)2(0.7)2(0.9)2(1.0)11(1.3)9(1.4)Total*allSPMs13(8.7)12(7.9)9(5.2)19(6.2)5(1.7)19(8.8)6(2.9)63(7.6)20(3.0)*TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM.PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM(eg,2typesofSPM)ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal.MDS:myelodysplasticsyndrome.AML:AcuteMyeloidLeukemia;ALL,AcuteLymphocyticLeukemiaDataonfile.CelgeneCorporation.SPMrateinLenalidomideHealthcareprofessionalsshouldconsiderboththepotentialbenefitofRevlimidandtheriskofsecondprimarymalignancieswhendecidingtotreatpatientswiththisdrug,andmonitorpatientsforthisrisk.(/Drugs/DrugSafety/ucm302939.htm)ThecurrentEuropeanprescribinginformationforRevlimid,forexample,statesthat“Inclinicaltrialsofnewlydiagnosedmultiplemyeloma,a4-foldincreasedincidenceofsecondprimary

malignancieshasbeenobservedinpatientsreceivingRevlimid(7.0%)comparedwithcontrols(1.8%).”(/news/2012/05/07/fda-issues-extensive-update-about-revlimid-lenalidomide-and-second-cancers/)目錄骨髓瘤新藥作用機制的比照與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照硼替佐米獨特藥物特性和臨床獲益硼替佐米為根底方案顯著提高初治非移植MM的療效研究方案患者數(shù)ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OSmonths/3-yrOS,%VISTA1,2VMP344≥PR:71302417.654.4monthsMP338≥PR:354138.443.1monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANotreachMP154503.213N/ANotreach1.MateosMV,etal.JClinOncol.2021;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2021;359(9):906-917.3.PalumboA,etal.JClinOncol.2021;28(34):5101-5109.4.MateosMV,etal.LancetOncol.2021;11:934-941.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2021;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2021;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2021;112:3107–3114.37StudydetailsVISTA1VMPvsMPVMP(9x6w)MP(9x6w)Follow-upmedian,months60.1n337331≥PRCR

71%a30%a35%4%Firsttimetoresponse,median1.4a4.2TTPmedian,months24a16.6OS,median,months56.4343.13ASignificantdifferencebetweenVMPandMPMateos,etal.JClinOncol28:2259-2266.VISTA研究證實硼替佐米顯著提高初治非移植患者的緩解并延長患者生存38StudydetailsMM-0151MPR-RvsMPRvsMPMPR-RMPR(9x4w)MP(9x4w)Follow-upmedian,months30n152153154≥PRCR77%b9.9%68%c3.3%50%3.2%Firsttimetoresponse,median2b2c3TTPmedian,monthsPFSmedian,months31b,d1413OS,median,months45.2notreachnotreachbSignificantdifferencebetweenMPR+RandMParmscSignificantdifferencebetweenMPRandMParmsdSignificantdifferencebetweenMPR-RandMPRPalumbo,etal.NEnglJMed2021;366:1759-1769.目錄骨髓瘤新藥作用機制的比照與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與比照硼替佐米獨特藥物特性和臨床獲益CREST研究結果提示：

1.3mg/m2的劑量治療患者長期獲益更大TTP：至疾病進展時間時間（天）無進展患者比例1.3mg/m2組的中位TTP：333天（11.0個月）1.0mg/m2

組的中位TTP：212天

（7.0個月）1。Jagannathetal.BrJHaematol.2004,127:165-1722。SundarJagannath,etal.BrJHaematol.2021,143,537–540中位隨訪>5年：總生存期1.3mg組vs1.0mg組〔60月vs26.8月〕1.3mg/m2組的中位OS：60.0個月1.0mg/m2

組的中位OS：26.8個月硼替佐米為根底的方案不影響干細胞采集新藥時代的干細胞動員方案患者情況推薦方案初治采用沙利度胺/硼替佐米＋地塞米松來那度胺＋地塞米松應用小