晚期心力衰竭治療策略(2022解讀)

2022晚期（D階段）心力衰竭治療策略2022-03-01現(xiàn)狀：我國心力衰竭危害嚴重死亡率居高不下反復(fù)住院社會及家庭負擔(dān)沉重

5年生存率34%，同惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)增高老年患者住院首要原因心衰是所有心血管病中晚期階段

我國成人心衰患病率為0.9%，至少有800萬心衰患者龐大高危人群：高血壓2.7億、糖尿病9200萬、心梗250萬慢性心衰發(fā)生發(fā)展的各階段—重在預(yù)防心衰的階段定義患病人群舉例階段A（前心衰階段）患者為心衰的高發(fā)危險人群，尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，也無心衰的癥狀和（或）體征。高血壓、冠心病、糖尿病。階段B（前臨床心衰階段）患者從無心衰的癥狀和（或）體征，但已發(fā)展成結(jié)構(gòu)性心臟病。左室肥厚、無癥狀心臟瓣膜病、OMI等。階段C（臨床心衰階段）患者已有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征。有結(jié)構(gòu)性心臟病伴有癥狀、體征。階段D（難治性終末期)）患者有進行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。因心衰須反復(fù)住院，且不能安全出院者C/D期人群死亡率顯著高于A/B期2029例年齡≥45歲的明尼蘇達州居民中位隨訪5.5年早期干預(yù)A/B期人群，對于減少心衰發(fā)病率、死亡率，改善預(yù)后至關(guān)重要生存率(%)Log-rankp<0.0001大樣本社區(qū)人群調(diào)查AmmarKA,etal.Circulation.2007;115(12):1563-70臨床實踐發(fā)現(xiàn)

晚期心衰患者反復(fù)住院與死亡風(fēng)險增加呈正相關(guān)GheorghiadeM,etal.AmJCardiol.2005;96(6A):11G-17G.癥狀嚴重程度終末期

HF中重度

HF輕度HF猝死一、識別心衰終末期患者.二、積極與患者溝通。三、不予承諾.四、制定治療目標(biāo)與尊重患者意愿.五、優(yōu)化治療方法.六、正確指導(dǎo).

面對晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？

2015HFSA（美國心衰學(xué)會）發(fā)布晚期(D期)心力衰竭共識，共識認為應(yīng)進行綜合評估晚期（D階段）心衰患者，包括臨床因素、實驗室檢查、血液動力學(xué)評估、影像學(xué)檢查等。（SHFM，西雅圖心力衰竭模型；HFSS，心力衰竭生存評分；LVAD，左心室輔助裝置；MR，二尖瓣反流；TR，三尖瓣反流）1.Advanced（StageD）HeartFailure：AStatementfromtheHeartFailureSocietyofAmericaGuidelinesCommittee.JCardFail.2015May4.2.AnjuNohria，etal.MedicalManagementofAdvancedHeartFailure.BMJ.2012

3.中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用藥指南.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）:19-66.

一、識別心衰終末期患者晚期心衰的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)1.Advanced（StageD）HeartFailure：AStatementfromtheHeartFailureSocietyofAmericaGuidelinesCommittee.JCardFail.2015May4.2.AnjuNohria，etal.MedicalManagementofAdvancedHeartFailure.BMJ.2012

3.中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用藥指南.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）:19-66.

歐美指南中，晚期（D階段）心衰的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異；我國心衰指南中將D階段心衰稱為終末期心力衰竭。。應(yīng)考慮高級治療評估的晚期心衰指征

1.Advanced（StageD）HeartFailure：AStatementfromtheHeartFailureSocietyofAmericaGuidelinesCommittee.JCardFail.2015May4.2.AnjuNohria，etal.MedicalManagementofAdvancedHeartFailure.BMJ.2012

3.中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用藥指南.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）:19-66.

難治性心衰不等同于終末期心衰。終末期心力衰竭多數(shù)為嚴重器質(zhì)性心臟病終末期，其血流動力學(xué)惡化一般不可逆，同時終末期心力衰竭都是頑固性(難治性)心力衰竭；但是頑固性心力衰竭也包括了C期心力衰竭，部分患者是由于合并癥診斷考慮不周，治療措施不力或治療不當(dāng)所致，這部分患者經(jīng)過努力調(diào)整治療方案和悉心治療后，有可能挽回患者生命，康復(fù)出院，變難治為可治。面對晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？二、與患者溝通：對于患者及家屬而言，將治療重點從延長存活期轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)化剩余存活時間需要一個過程，醫(yī)生的引導(dǎo)有助于患者及家屬更好的接受這一觀念，例如說“你有什么擔(dān)心的事嗎？”、“今年夏天你希望做哪些事？”，若患者仍無法理解你的用意，可以說“你有什么事需要對家人交代嗎？”一旦患者接受了“有限時間”這一觀點，其后就需要明確哪些事對患者和家屬最重要，這是優(yōu)化剩余時間的最直接的方法。三、不予承諾：患者及家屬常因“還能活多久”的問題而倍感壓力，而經(jīng)驗最豐富的專家也無法回答這個問題，因為心衰比癌癥更加不可預(yù)測。保守估計存活時間可能對患者造成傷害，因為患者可能根據(jù)預(yù)期結(jié)果規(guī)劃剩余時間，然后在渡過預(yù)言期限后不知所措，醫(yī)生應(yīng)告知患者死亡可能發(fā)生在任何時間，以便家屬有足夠的心理準(zhǔn)備。在只有6個月存活期的患者中，1/4在3個月內(nèi)死亡，也有1/4可存活2年以上。四、制定治療目標(biāo)與尊重患者意愿：

姑息治療顧名思義是對已知壽命短的惡性疾病采用的非積極治療。在終末期心衰患者可能更喜歡用“臨終關(guān)懷”。相對癌癥患者的管理，生命的長度是很難在心力衰竭中設(shè)置預(yù)測。即使患者與家屬仍在關(guān)注存活期，醫(yī)生也應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南制定醫(yī)療保健代理決策，明確堅持“無獲益不治療”原則。尊重患者意愿。例如適時停止部分藥物及ICD功能，避免瀕死前反復(fù)的電擊，同時考慮死亡和復(fù)蘇處理取向等，旨在使患者有尊嚴、無痛苦、安詳?shù)刈呦蛏K點。五、正確指導(dǎo)：

患者及家屬面對死亡時往往因心情復(fù)雜而難以抉擇，患者認為作出決定意味著放棄或辜負了家人的期望，家屬也不忍心放棄治療。醫(yī)生應(yīng)制定合理的整體治療計劃，并根據(jù)家屬意愿修改細節(jié)。同時告知家屬這并非是在加速或延遲死亡，而是盡可能使患者在該過程中保持舒適與尊嚴。治療計劃無效時，出院回家、看見親人或?qū)櫸锼坪鯇颊吒行?。面對晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？六、優(yōu)化治療方法

：

患者癥狀嚴重時不得不進行必要治療，心衰終末期常見癥狀常由心室填充壓過高所致，利尿劑與血管舒張藥可緩解患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量。神經(jīng)激素干預(yù)已無法改變心衰末期患者的心室重構(gòu)，不恰當(dāng)使用ACEI/ARB及β受體阻滯劑可能降低腎血流量及尿量，此類藥物往往會降低血壓并減少疾病終末期的大腦及內(nèi)臟灌注。但是D期患者在血壓降低至邊緣狀態(tài)的情況下仍然需要更大劑量的利尿劑，以至不得不使用正性肌力藥物維持血流動力學(xué)，這些治療措施可能反過來加重終末器官功能障礙，使得終末期心衰的藥物治療矛盾重重且效果有限。

心衰末期患者常常合并抑郁及焦慮情緒，加重患者的呼吸困難及煩躁，苯二氮卓類藥對患者的焦慮及煩躁有幫助。但只能小劑量應(yīng)用，避免影響呼吸參數(shù)?？挂钟羲幹委熜牧λソ叩陌踩院陀行缘难芯亢苌?。優(yōu)化治療中非常有效和可以改善患者癥狀及最終預(yù)后的治療方式是心臟輔助裝置和心臟移植，對部分尚未出現(xiàn)嚴重多器官功能衰竭的D期心衰患者應(yīng)進行評估及治療。面對晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？控制液體潴留一：難治性心衰伴頑固性水腫限制水鈉攝入對難治性心衰癥狀嚴重者應(yīng)嚴格限制鈉鹽，<2g/d血清鈉正常，水腫仍難消退，可短期進一步限制1g/d水的攝入量<1200ml/d利尿劑聯(lián)合應(yīng)用利尿劑抵抗：盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留時則被稱為“利尿劑抵抗”，常出現(xiàn)在有高死亡率危險的HF人群中。有人建議：每日靜脈呋塞米≥80毫克，但仍不能達到合適的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即為“利尿劑抵抗”。治療策略：較大劑量呋塞米持續(xù)輸注或彈丸式靜脈推注。聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺、奈西利肽、提高血漿膠體滲透壓，最常用的辦法是輸白蛋白或血漿。在袢利尿劑基礎(chǔ)上加用噻嗪類利尿劑、托伐普坦、螺內(nèi)酯血液超濾治療控制液體潴留二：處理低鈉血癥目前認為加壓素V2受體拮抗劑（托伐普坦）是治療水腫伴低鈉血癥的首選用藥。D期心衰患者出現(xiàn)頑固性低鈉血癥的原因：飲食，吸收及大劑量利尿劑的使用，AVP（抗利尿激素）非滲透性分泌。加壓素V2受體拮抗劑-托伐普坦（蘇麥卡

）作用機理15蘇麥卡

（托伐普坦）是高選擇V2受體拮抗劑，其與V2受體的親和性是天然加壓素AVP的1.8倍。腎小管集合管腎血管自由水蘇麥卡與腎臟集合管的V2受體的結(jié)合，阻止了抗利尿激素的作用，水通道蛋白2從內(nèi)膜上脫落,并使其表達降低;將病理狀態(tài)下出現(xiàn)的水通道重新封住。精氨酸加壓素AVP（抗利尿激素）—V2受體蘇麥卡

（托伐普坦）增加尿液中水的排泄,且是不含電解質(zhì)的游離水的排泄,這樣減少水儲留,同時降低血容量并使血鈉離子能恢復(fù)到正常水平托伐普坦作用不依賴白蛋白水平

托伐普坦與α-1-酸性糖蛋白結(jié)合，心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加呋塞米作用與腎小管的官腔面，需要有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白作用將其從血管內(nèi)轉(zhuǎn)運到腎小管的官腔，然后隨原尿運行到亨利氏袢的升段發(fā)揮作用。當(dāng)白蛋白水平低時，轉(zhuǎn)運到腎小管官腔里的呋塞米減少，作用減弱。

托伐普坦與袢利尿劑的差別不僅在其排水不依賴排鈉，其排水也不依賴白蛋白。短期：蘇麥卡?明顯改善心衰癥狀n=1829n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,etal:Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28;297(12):1332-43.Epub2007,Mar25受試者為因充血性心力衰竭加重（NYHA心功能評級Ⅲ或Ⅳ級，射血分數(shù)≤40%，有容量超負荷狀況）的住院受試者，隨機分配進入托伐普坦組(n=2072)或安慰劑組(n=2061)。長期低鈉亞組：托伐普坦組心血管死亡率或心衰住院率要低于安慰劑組SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦組不降低血壓改善低鈉托伐普坦組升高血鈉濃度呋塞米組降低血鈉濃度兩組之間有顯著差異，但均在正常范圍內(nèi)托伐普坦組升高后回落，但呋塞米有持續(xù)降低傾向托伐普坦組維持血壓呋塞米組降低血壓托伐普坦組呋塞米組奈西利肽—一種主要作為血管擴張劑起作用的重組人BNPBNP

后負荷

利尿

醛固酮

PCWP

利鈉

前負荷

呼吸困難

內(nèi)皮素ZJ晚期難治性心衰不同機制藥物協(xié)同利尿袢利尿劑靜推+泵入托伐普坦奈西立肽小劑量多巴胺控制液體潴留透析或超濾體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)

奈西立肽藥理作用---對生命器官的選擇性血管擴張肺循環(huán)阻力顯著降低

迅速緩解癥狀冠狀動脈循環(huán)阻力明顯降低

改善心肌供血體循環(huán)阻力降低相對較少（仍需注意血壓降低）神經(jīng)激素抑制劑2006年，首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)——諾欣妥?問世

諾欣妥?是以下兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物:1,2沙庫巴曲–一種前體藥物，進入體內(nèi)后代謝成活性NEP抑制劑LBQ657纈沙坦

–AT1R阻斷劑(ARB)諾欣妥?在抑制NEP的同時，阻斷AT1R1–3諾欣妥?的3D結(jié)構(gòu)1

1.Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14;

2.Langenickel&Dole.DrugDiscoveryToday:TherStrateg2012;9:e131–9;

3.Bloch&Basile.JClinHypertens2010;12:809–12AT1R=血管緊張素1型受體同時抑制NEP和AT1R的鹽復(fù)合物，可能給心血管疾病患者帶來獲益還能降低心衰疾病負擔(dān)神經(jīng)激素抑制劑神經(jīng)激素抑制劑諾欣妥?較依那普利顯著降低HFrEF患者的心血管死亡率和發(fā)病率，而且沒有重要的安全性問題，因此是近20年來在心衰治療領(lǐng)域最具前景的藥物2014年發(fā)表的PARADIGM-HF研究證實：

諾欣妥?給HFrEF患者帶來獲益1,21.McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–10042.Braunwald.JAmCollCardiol2015;65:1029–41心血管死亡或首次心衰住院風(fēng)險諾欣妥?較依那普利降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險20%

(p<0.001)心血管死亡風(fēng)險降低20%(p<0.001)心衰住院風(fēng)險降低21%(p<0.001)Hazardratio=0.80

(95%CI:0.73–0.87)p<0.001諾欣妥?還較依那普利顯著降低全因死亡風(fēng)險，改善心衰的癥狀和體征，無重要的安全性問題。1.00依那普利諾欣妥?累積概率隨機分組后天數(shù)0.60.40.201803605407209001,0801,26020%

長期以來，醫(yī)生希望門診病人通過按計劃有規(guī)律地間斷使用靜脈正性肌力藥物（例如多巴酚丁胺或米力農(nóng)）改善臨床狀況。

從1987年有學(xué)者認為在門診為病人靜滴多巴酚丁胺或米力龍可作為治療難治性的嚴重心衰患者，或等待心臟移植的一種有效方法。D期難治性心衰：正性肌力藥物的地位？重復(fù)使用多巴酚丁胺增加遠期死亡率鎮(zhèn)靜劑支氣管解痙劑AHF用藥利尿藥擴管藥正性

肌力藥心肌細胞鈣超載引發(fā)心律失常增加心肌氧耗影響心肌松弛損傷心肌細胞強心苷鈣增敏劑—左西孟旦多巴酚丁胺、多巴胺米力農(nóng)、氨力農(nóng)鈣動員劑傳統(tǒng)正性肌力藥物作用機理LevoRep研究EuropeanJournalofHeartFailure(2014)嚴重心衰患者間歇重復(fù)注射左西孟旦的有效性和安全性——多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究6周治療＋18周隨訪每2周給藥1次，每次6小時，0.2μg/kg/min不使用負荷劑量入選標(biāo)準(zhǔn)：NYHAIII-ⅣLVEF≤35%6min步行<350m最佳治療至少穩(wěn)定3月63位57位終點：6min步行改善≥20%，且KCCQ改善≥15%8周及24周無事件生存、6min步行、KCCQLevoRep研究共納入7項研究438例射血分數(shù)<35%、紐約心功能III或IV的患者最新薈萃分析重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療進展性心衰(2016)重復(fù)或間斷使用左西孟旦顯著降低死亡率間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進展性心衰專家共識來自15個國家的30位專家，在復(fù)習(xí)和討論了現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上，對左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測方法進行了推薦2014推薦0.05μg/kg/min-0.2μg/kg/min，維持6h-24h,每2-4周一次。根據(jù)患者的情況及對治療的反應(yīng)，可從小劑量開始，逐漸增加至推薦劑量2項3期研究（SURVIVE和REVIVE）報道了低血壓和心律失常副作用，這可能與這2項研究都給了負荷量及較高的維持量有關(guān)目前認為，只在需要左西孟旦立刻發(fā)揮作用以及收縮壓在100mmHg以上時才給負荷量。如果在維持用藥期間出現(xiàn)上述副作用，應(yīng)下調(diào)維持劑量。間斷重復(fù)給藥不推薦負荷量用左西孟旦之前和用藥時避免低血鉀和低容量終末期心衰的非藥物治療外科手段心臟成型機械輔助心臟移植

心臟成型--手術(shù)風(fēng)險高難度大，部分術(shù)式開展少，效果有限

左心室成形術(shù)左心室減容術(shù)機械裝置心室復(fù)形背闊肌心室成形

機械輔助--為心臟移植爭取時間