免疫聯(lián)合同步放化療治療局晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究-課題

立項(xiàng)依據(jù)和研究內(nèi)容：項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)1）研究意義和背景肺癌作為世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，治療效果差，死亡率高，我國發(fā)病率呈上升趨勢，在全球惡性腫瘤死亡率中排列首位[1]。2015年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約61萬人因肺癌死亡[2]，且WHO預(yù)測中國在2025年后新增肺癌病例大于100萬，嚴(yán)重影響我國人民身體健康[3]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩種類型，其中非小細(xì)胞肺癌占絕大多數(shù)，約占80%，其臨床起病隱匿，確診時(shí)病期相對較晚，錯(cuò)過根治手術(shù)最佳時(shí)期[4]。同步放化療(concurrentradiochemotherapy，CRCT)是近年發(fā)展起來的腫瘤綜合治療的新模式，其原理旨在強(qiáng)化局部病灶控制的同時(shí)兼顧到全身微小轉(zhuǎn)移病灶的治療。晚期非小細(xì)胞肺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因，為進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC治療效果，國內(nèi)外對CRCT進(jìn)行了廣泛的研究，Su[5]等研究結(jié)果均證實(shí)了IV期NSCLC同步放化療的療效確切，治療相關(guān)副反應(yīng)可接受。長期以來，同步放化療是不可切除肺小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但近20年來同步放化療治療效果沒有顯著提高[6]，對同步放化療是否是晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳治療爭議不斷，故其他治療聯(lián)合同步放化療成了國內(nèi)外研究治療該類疾病熱點(diǎn)。近幾年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的應(yīng)用在晚期肺癌中的地位不斷提升，多項(xiàng)研究已證實(shí)免疫治療能夠使不同類型的肺癌患者獲益[7-9]。2018年我國國家管理藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)了多個(gè)免疫治療藥物應(yīng)用于肺癌臨床治療。免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果提升顯著，但總體有效率低，有數(shù)據(jù)顯示僅30%獲益[10]，故學(xué)者們建議免疫治療聯(lián)合其他治療擴(kuò)展獲益人群范圍[11]。有學(xué)者研究結(jié)果表明免疫治療聯(lián)合同步放化療具有良好的抗腫瘤活性，并且具有可控的安全性[12]，總體來說患者對于聯(lián)合治療手段耐受性好，對于疾病的緩解、生命期的延長有益，因其研究數(shù)據(jù)相對較少，為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果提出挑戰(zhàn)。故對免疫治療聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究對于患者治療效果、預(yù)后、不良反應(yīng)等具有重要意義。[1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics2009[J].CACancerJClin，2009,59(4):225-249.[2]吳書貴,鐘曉鳴.EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].實(shí)用癌癥雜志,2018,33(09):1561-1565.[3]莫敦昌，黃劍峰等.中晚期非小細(xì)胞肺癌患者同步放化療前后T細(xì)胞亞群表達(dá)差異分析及臨床意義[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2019，6（18）:71-72.[4]饒明月（綜述），吳敬波（審校）.晚期NSCLC同步放化療和EGFR-TKI治療的臨床yanjiujinzn[J].西南軍醫(yī)，2014，（5）:565-568.DOI：10.3969/j.issn.1672-7193.2014.05.039.[5]SuSF,HuYX,OuyangWW,etal.Overallsurvivalandtoxicitiesregardingthoracicthree-dimensionalradiothera-pywithconcurrentchemotherapyforstageIVnon-smallcelllungcancer:resultsofaprospectivesingle-centerstudy[J].BMCCancer,2013,13:474.[6]李茹恬，朱正飛，王立峰等.放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療III期不可切除非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（11）:872-875.DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2019.11.016.[7]ReckM,Rodriguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.UpdatedanalysisofKEYNOTE-024:Pembrolizumabversusplatinum-basedchemotherapyforadvancednon-small-celllungcancerwithpd-l1tumorproportionscoreof50%orgreater[J].JClinOncol,2019,37(7):537-546.[8]BorghaeiH,GettingerS,VokesEE,etal.Five-yearoutcomesfromtherandomized,phaseIIItrialsCheckMate017and057:Nivolumabversusdocetaxelinpreviouslytreatednon-small-celllungcancer[J].JClinOncol,2021,39(7):723-733.[9]RemonJ,AldeaM,BesseB,etal.Smallcelllungcaner:Aslightlylessorphandiseaseafterimmunotherapy[J].AnnOncol,2021,32(6):698-709.[10]王俊，王寶成.晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫治療進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，37(5):542-546.[11]潘敏，趙爽，彭雪梅，等.免疫治療聯(lián)合化療在中晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用效果研究[J].癌癥進(jìn)展，2016，14(6):587-590.[12]LukeJJ,LemonsJM,KarrisonTG,etal.Safetyandclinicalactivityofpembrolizumabandmultisitestereotacticbodyradiotherapyinpatientswithadvancedsolidtumors[J].JClinOncol,2018,36(16):1611-1618.2、項(xiàng)目的研究目標(biāo)、研究內(nèi)容、研究方法以及擬解決的關(guān)鍵問題1）研究目標(biāo)：通過免疫治療聯(lián)合同步放化療治療肺癌的研究，其治療效果與傳統(tǒng)同步放化療比較，了解其治療效果、不良反應(yīng)等情況，擬找出更優(yōu)治療方案使局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者獲益。2）研究內(nèi)容、研究方法：1．本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，挑選我院2023年4月-2024年4月接受治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者60例作為研究對象。1.1入選標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，按中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）2022版，分期為IIIB期-IV期；2）一般情況良好，KPS評分70分以上；3）無手術(shù)、放化療、免疫治療絕對禁忌癥；4）預(yù)計(jì)生存期大于3月；5）基礎(chǔ)疾病穩(wěn)定，對治療不產(chǎn)生影響6）均自愿參加本研究；1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙；2）骨髓合并骨髓抑制患者；3）其他基礎(chǔ)疾病不穩(wěn)定，需優(yōu)先處理患者；4）研究期間病情急劇變化，無法繼續(xù)參與研究者；2、將研究對象分成同步放化療組和免疫聯(lián)合組2.1同步放化療組：1）非腺癌非小細(xì)胞肺癌紫杉醇135mg/m2d1，奈達(dá)鉑75mg/m2d1，1周期21天；2）非鱗癌非小細(xì)胞肺癌培美曲塞500mg/m2d1,奈達(dá)鉑75mg/m2d1，1周期21天；同步放化療組在化療第一天開始放療，放療期間3周1次化療，直至放療結(jié)束后繼續(xù)，化療重復(fù)。照射方案：使用直線加速器6MV-X調(diào)強(qiáng)放射治療，放療照射野為腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計(jì)劃靶區(qū)（PTV），GTV指原發(fā)病灶及腫大淋巴結(jié)；CTV為GTV+8mm（腺癌）或6mm（鱗癌）再加上區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，PTV=CTV+6mm處方劑量為95%PTV接受劑量。原發(fā)病灶及累及野，放療劑量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期間若出現(xiàn)骨髓抑制等對癥處理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心臟V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。2.2免疫治療聯(lián)合組1）非腺癌非小細(xì)胞肺癌阿替利珠單抗1200mgd1,紫杉醇135mg/m2d2，奈達(dá)鉑75mg/m2d2，1周期21天；2）非鱗癌非小細(xì)胞肺癌阿替利珠單抗1200mgd1,,培美曲塞500mg/m2d2,奈達(dá)鉑75mg/m2d2，1周期21天；同步放化療組在化療第一天開始放療，放療期間3周1次化療，直至放療結(jié)束后繼續(xù)，免疫聯(lián)合化療重復(fù)。照射方案：使用直線加速器6MV-X調(diào)強(qiáng)放射治療，放療照射野為腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計(jì)劃靶區(qū)（PTV），GTV指原發(fā)病灶及腫大淋巴結(jié)；CTV為GTV+8mm（腺癌）或6mm（鱗癌）再加上區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，PTV=CTV+6mm處方劑量為95%PTV接受劑量。原發(fā)病灶及累及野，放療劑量6000cGy/30次，200cGy/次，5次/周，期間若出現(xiàn)骨髓抑制等對癥處理。危急器官限量：脊髓<45Gy、肺V20<25%、心臟V30<40%，V40<30%、食管V50<50%。3、觀察指標(biāo)：觀察不良反應(yīng)