公斤級(jí)阿維巴坦鈉的合成工藝

如今，細(xì)菌耐藥問(wèn)題已經(jīng)構(gòu)成了全球的重大公共健康威脅。在我國(guó)，社區(qū)環(huán)境和醫(yī)院環(huán)境中由耐藥革蘭陰性菌引起的感染在近幾年持續(xù)增多，特別是對(duì)于治療選擇有限的“超級(jí)細(xì)菌”引起的感染發(fā)生率不斷升高，臨床迫切需要新的治療選擇。2015年2月，頭孢他啶和阿維巴坦的復(fù)方制劑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療具有耐藥性細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，其作用效果顯著高于已上市的克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦。課題組以廉價(jià)易得的L-焦谷氨酸為起始原料，通過(guò)研究實(shí)現(xiàn)了阿維巴坦鈉公斤級(jí)規(guī)模的合成，其工藝路線合成成本低、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品質(zhì)量良好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。摘要：用藥物合成設(shè)計(jì)手段對(duì)阿維巴坦鈉的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，并實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模放大。以廉價(jià)易得的L-焦谷氨酸為原料，經(jīng)酯化、叔丁氧羰基保護(hù)、硫葉立德開(kāi)環(huán)、芐氧胺鹽酸鹽縮合、脫叔丁氧羰基、合成哌啶環(huán)、構(gòu)建5位手性碳、異構(gòu)體拆分得到高純度草酸鹽。草酸鹽經(jīng)氨解、分子內(nèi)脲化、脫芐基、磺酸酯化、成季銨鹽和鈉離子交換反應(yīng)得到阿維巴坦鈉。工藝反應(yīng)條件溫和，后處理操作簡(jiǎn)便，更綠色環(huán)保。實(shí)現(xiàn)了阿維巴坦鈉公斤級(jí)制備工藝，總收率19.7%，HPLC純度99.81%。結(jié)論（1）設(shè)計(jì)了一條新的Ⅰ合成路線，并對(duì)其進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了公斤級(jí)規(guī)模的放大，Ⅰ的總收率19.7%，HPLC純度99.81%。（2）選用L-焦谷氨酸作為起始原料，利用其2位手性中心，通過(guò)原位引入的方式直接構(gòu)建Ⅰ的2位手性中心，采用氯化芐替代危險(xiǎn)氣體異丁烯便于HPLC檢測(cè)，并且其價(jià)格低廉利于工業(yè)化生產(chǎn)。（3）利用硼氫化鈉和丙酸制備的三丙酰氧基硼氫化鈉作為還原試劑對(duì)肟進(jìn)行還原，構(gòu)建Ⅰ的5位手性中心，主副異構(gòu)體比例可達(dá)4.38∶1，用二水草酸拆分異構(gòu)體，避免了柱色譜分離純化的繁瑣操作。（4）首次利用價(jià)格低廉的二氯二甲基硅烷對(duì)ⅩⅫ進(jìn)行保護(hù)并合成ⅩⅢ，避免了使用價(jià)格昂貴的9-芴基甲氧基羰基，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)本步避免使用光氣試劑，更加有利于工業(yè)化生產(chǎn)。（5）