我國細菌耐藥問題的現(xiàn)狀和防控策略

一、前言近年來，細菌耐藥危機日趨嚴峻，已經(jīng)成為全球范圍的重大公共安全問題，嚴重危害人類、動物的健康和生態(tài)環(huán)境。細菌耐藥的防控工作涉及醫(yī)療、農(nóng)牧水產(chǎn)、環(huán)境等諸多領(lǐng)域，需要醫(yī)務(wù)人員、獸醫(yī)工作者、糧食和農(nóng)業(yè)專家、環(huán)境專家、經(jīng)濟學家、政策制定者和消費者的共同參與，才有可能取得全面、系統(tǒng)、積極的效果。如不通過跨學科、跨領(lǐng)域、跨部門、跨國界的研究與合作，不對細菌耐藥的產(chǎn)生與快速傳播進行有效防控，社會、經(jīng)濟和自然的可持續(xù)發(fā)展將面臨重大的威脅。細菌耐藥的蔓延沒有國界和種族之分，每個國家都難以獨善其身，因此需要各國協(xié)同謀劃，才能共同應對這一全球危機。鑒于這一共識，世界衛(wèi)生組織于2015年發(fā)布了控制細菌耐藥的全球行動計劃，呼吁各國政府在兩年內(nèi)擬定全國性的行動計劃，從而形成全球統(tǒng)一的細菌耐藥防控戰(zhàn)線。2016年9月，在二十國集團峰會（G20）上，抗生素耐藥性的問題再次被提上議程。峰會公報明確提到：“抗生素耐藥性嚴重威脅公共健康、經(jīng)濟增長和全球經(jīng)濟穩(wěn)定”，并呼吁世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織、世界動物衛(wèi)生組織、經(jīng)濟合作與發(fā)展組織于2017年提交聯(lián)合報告，就應對這一問題及其經(jīng)濟影響提出政策選項。2016年9月，聯(lián)合國大會響應G20公報倡議，召開了抗微生物藥物耐藥性問題高級別會議，對共同抗擊微生物耐藥做出了承諾，表明全球領(lǐng)導人已認識到細菌耐藥問題可能產(chǎn)生的災難性后果。中國作為抗菌藥物的生產(chǎn)大國和使用大國，更應承擔起相應的責任，在解決全球耐藥危機中發(fā)揮重要的引領(lǐng)作用。二、我國醫(yī)療和動物源病原菌耐藥情況嚴重，環(huán)境中普遍存在耐藥基因中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示，2005—2014年我國多數(shù)重要的臨床分離菌對常用抗菌藥物的耐藥性呈逐年增長的趨勢，多重耐藥和廣泛耐藥菌比例明顯增加，已經(jīng)對臨床抗感染治療構(gòu)成嚴重的威脅。全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CARSS）報告也顯示，多種重要耐藥菌的檢出率仍維持在較高水平，其中亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌2015年的檢出率（58.0%）較2012年（45.8%）大幅上升；亞胺培南耐藥肺炎克雷伯菌2015年的檢出率（6.8%）也較2014年（4.8%）明顯增加。我國也是世界上動物源病原菌耐藥性最嚴重的國家之一。近年來我國禽畜源大腸桿菌對氨芐西林、多西環(huán)素和四環(huán)素的耐藥率已超過90%，對復方新諾明、阿莫西林、鏈霉素和氯霉素的耐藥率也在50%以上，動物疾病防治已經(jīng)越來越接近無藥可用的局面。我國對環(huán)境細菌耐藥性的認識和評估尚局限在科研層面。目前的研究表明，我國環(huán)境中普遍存在各類抗生素耐藥基因。養(yǎng)殖場及其周邊環(huán)境采集樣本可檢出上百種耐藥基因，其中一些的表達水平甚至是對照樣本的上萬倍，說明人類活動引起的抗生素使用及排放是污染生態(tài)環(huán)境、導致耐藥基因擴散的主要原因。近期的一項調(diào)查顯示，我國城市霧霾中也存在多種抗生素耐藥基因，提示耐藥基因可能在不同環(huán)境介質(zhì)（甚至空氣）中進行傳播。具有水平轉(zhuǎn)移能力的耐藥基因在細菌間傳遞，增加耐藥致病菌的產(chǎn)生，也可能隨著食物鏈而進入人體，危害人體健康。三、醫(yī)療、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域抗生素的不合理使用是加劇細菌耐藥的直接原因細菌的耐藥性是其自然屬性，其耐藥機制主要包括阻止抗生素接近靶點、改變抗生素靶點、修飾或保護靶點以及直接修飾抗生素等。長期的抗生素暴露會對細菌產(chǎn)生選擇性壓力，從而增加其耐藥性。我國醫(yī)療領(lǐng)域抗生素使用量大且存在不合理使用的現(xiàn)象。2000—2010年，我國抗生素使用量增長37%，總消耗量僅次于印度。全國抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，2014年我國167所綜合醫(yī)院住院患者累計消耗抗菌藥物6315.33萬個約定日劑量，金額超過120億元，但是臨床抗生素合理使用率卻不足50%。在基層衛(wèi)生機構(gòu)中，只有不足1/2的門診患者和1/4的住院患者接受了合理的抗生素治療?？股卦谵r(nóng)業(yè)（含畜牧、水產(chǎn)、種植等）生產(chǎn)中也發(fā)揮著不可或缺的作用，然而作為動物促生長和預防感染的使用方式卻加重了細菌耐藥的威脅。研究顯示，2013年我國抗生素總使用量約為1.62×105

t，其中52%為獸用抗生素，而且超過2/3作為飼料添加劑使用。據(jù)保守估計，2010—2030年，我國畜牧業(yè)的抗生素消耗量至少還將增加一倍，達到全球總量的近1/3，這無疑將急劇加劇細菌耐藥危機，并給監(jiān)管工作帶來巨大的挑戰(zhàn)。同時，醫(yī)療、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域抗生素的大量使用和排放可造成環(huán)境中抗生素殘留和耐藥基因的留存和傳播。2013年，我國有超過5t的抗生素被排放進入水土環(huán)境，國內(nèi)的土壤和水源樣本中已經(jīng)多次檢測到高濃度的抗生素，在北方海河流域和南方珠江流域情況最為嚴重。2015年，在一項針對在校兒童尿液里抗生素情況的檢測中發(fā)現(xiàn)，我國兒童普遍暴露于低劑量抗生素；受污染的環(huán)境和食物可能是最主要的暴露源，這充分說明，抗生素大量使用和排放，會污染環(huán)境及食物，從而對人類健康造成潛在危害。四、細菌耐藥可對食品安全、生態(tài)環(huán)境、國民健康、經(jīng)濟發(fā)展造成廣泛危害耐藥致病菌的流行會嚴重影響?zhàn)B殖業(yè)的健康運轉(zhuǎn)，危害食品安全，破壞生態(tài)環(huán)境，從而嚴重威脅人類的健康，制約經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展。對我國抗生素類藥物濫用問題的研究顯示，耐藥致病菌的感染將顯著增加患者病死率，延長住院時間，增加醫(yī)療費用。2005年，我國因抗生素耐藥死亡的患者人數(shù)為48.9萬，因治療耐藥菌感染的抗菌藥物費用增加36.6億元，住院費用增加252億元?？咕幬餅E用導致的直接經(jīng)濟損失達925.5億~989.3億元，間接經(jīng)濟損失173.7億~181.2億元。預計到2050年，細菌耐藥將導致全球1000萬人死亡，甚至超過癌癥，位居各類疾病死因的首位。2016年世界銀行的最新報告稱，如果到2050年，細菌耐藥情況不能得到有效控制，全球醫(yī)療衛(wèi)生費用增幅可能達到每年3000億~1萬億美元，全球畜牧業(yè)生產(chǎn)降幅可能達到7.5%，將給低收入國家造成相當于國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）5%以上的損失，導致多達2800萬人陷入貧困，造成的經(jīng)濟損害甚至有可能超過2008年的國際金融危機。五、我國耐藥致病菌的防控工作深受重視，防控行動持續(xù)開展我國醫(yī)療領(lǐng)域的細菌耐藥監(jiān)測研究始于1998年，目前已建成兩個影響較大的全國性細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)和一個全國抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網(wǎng)。近年來，我國醫(yī)療領(lǐng)域通過頒布一系列文件、指南，開展專項活動等方式加強抗菌藥物的臨床應用管理，防控耐藥致病菌的發(fā)展。在此背景下，醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物使用率有所下降，不合理使用現(xiàn)象得到改善。2010—2014年，全國住院患者抗菌藥物使用率降低了21個百分點，門診處方使用抗菌藥物比例降低了6個百分點，抗菌藥物使用強度也降低了41%。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，2015年7月，中華人民共和國農(nóng)業(yè)部發(fā)布了《全國獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動方案（2015—2019年）》，計劃用5年時間進一步加強獸用抗菌藥（包括水產(chǎn)用抗菌藥）的監(jiān)管，提高獸用抗菌藥的科學規(guī)范使用水平。中華人民共和國國務(wù)院食品安全辦等五部門也開始在全國范圍內(nèi)集中開展畜禽水產(chǎn)品抗生素、禁用化合物及獸藥殘留超標專項整治行動。從2008年起，中華人民共和國農(nóng)業(yè)部已開始組建動物源細菌耐藥性檢測系統(tǒng)，并開展年度監(jiān)測計劃，為耐藥性風險評估與控制提供了重要的參考資料。2016年8月，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、發(fā)展與改革委員會等14個部門聯(lián)合發(fā)布了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，提出將從國家層面建立聯(lián)防聯(lián)控的工作機制，多部門協(xié)同應對挑戰(zhàn)。這也表明中國對于抗擊細菌耐藥的堅定決心和態(tài)度。六、我國細菌耐藥防控在耐藥監(jiān)測、抗生素監(jiān)管、危害評估、人才隊伍建設(shè)等方面仍需加強（一）我國細菌耐藥監(jiān)測范圍有限，水平參差不齊，數(shù)據(jù)價值未完全體現(xiàn)目前醫(yī)療領(lǐng)域耐藥性監(jiān)測尚未覆蓋基層和社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)，而且各地區(qū)、醫(yī)院間水平參差不齊，影響大規(guī)模監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)質(zhì)量。動物源細菌耐藥性監(jiān)測同樣存在監(jiān)測覆蓋面窄，數(shù)據(jù)代表性差的情況。更重要的是，各個監(jiān)測網(wǎng)之間存在“信息孤島”現(xiàn)象，缺少數(shù)據(jù)的交流共享，未能形成臨床、動物、食品、環(huán)境的耐藥“大數(shù)據(jù)”，無法挖掘數(shù)據(jù)背后深層次的內(nèi)在聯(lián)系。（二）我國抗生素使用和環(huán)境排放的監(jiān)管防治仍需完善目前我國醫(yī)療和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域抗生素使用量大，仍然存在不合理使用的現(xiàn)象，需要進一步完善引導和監(jiān)管，形成常態(tài)化長效監(jiān)管機制。我國雖然已有十年的水環(huán)境抗生素濃度的調(diào)查研究，但是多屬于零星分散的科研觀測，缺乏系統(tǒng)性及歷史可比性，對于抗生素環(huán)境排放的檢測、處理等尚缺少相應的技術(shù)標準與監(jiān)管體系，也缺少經(jīng)濟適用的含抗生素污水處理技術(shù)。（三）細菌耐藥的危害評估不足，耐藥相關(guān)研究不深入我國目前尚沒有公開發(fā)表的權(quán)威數(shù)據(jù)，能夠全面揭示細菌耐藥對我國公共健康和經(jīng)濟增長的具體危害，因此難以準確評估耐藥致病菌引發(fā)的疾病和經(jīng)濟負擔，使得政策制定缺少可靠的證據(jù)支持。此外，細菌耐藥的分子流行病學和耐藥機制研究有待繼續(xù)加強，特別是應掌握我國醫(yī)療機構(gòu)、動物、環(huán)境中耐藥菌和耐藥基因的流行趨勢、傳播途徑及方式，深入闡明細菌的耐藥機制，為制定防控策略提供科學依據(jù)。（四）細菌耐藥的防控人才隊伍建設(shè)亟待加強目前各領(lǐng)域細菌耐藥防控工作缺乏統(tǒng)一的指導，各自為政，缺少包括醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、食品、制藥、經(jīng)濟、教育等利益相關(guān)者的跨學科和跨部門的專家咨詢團隊，無法為政策制定者和公眾提供從宏觀政策制定到具體落實監(jiān)督的專業(yè)意見。此外，部分醫(yī)療機構(gòu)感染管理科的設(shè)置和人員配備難以滿足開展工作的需要，專業(yè)隊伍的穩(wěn)定性較差，專業(yè)學科的發(fā)展受到制約。畜牧業(yè)和環(huán)境領(lǐng)域也同樣面臨類似的人才梯隊建設(shè)問題。七、建議制定多領(lǐng)域合作、多部門聯(lián)防聯(lián)控的細菌耐藥防控戰(zhàn)略（一）成立細菌耐藥性防控工作組或委員會，制定中長期戰(zhàn)略規(guī)劃耐藥致病菌的防控是一個系統(tǒng)工程，需要從國家戰(zhàn)略高度成立專門的工作組或委員會，立足國情，進行中長期規(guī)劃，指導和促進防控工作。特別在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、食品藥品監(jiān)管等部門之間建立合作機制，協(xié)調(diào)各部門人力、物力和財力。此次頒布的國家行動計劃，就要求發(fā)揮聯(lián)防聯(lián)控的優(yōu)勢，從國家層面進行綜合防控，實現(xiàn)抗菌藥物的全流程監(jiān)管，協(xié)同應對耐藥菌的挑戰(zhàn)。（二）加強各領(lǐng)域細菌耐藥性和抗菌藥物使用的監(jiān)測和管理全面系統(tǒng)的監(jiān)測是防控的基石。應依托現(xiàn)有資源，整合各方優(yōu)勢，建立和完善透明公開的細菌耐藥性和抗菌藥物使用監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。加強各部門之間的協(xié)作，建立聯(lián)通機制，實現(xiàn)信息共享和交換，為醫(yī)療和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域抗菌藥物使用管理提供依據(jù)。以美國腸源性細菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)（NARMS）為例，它是由美國疾病控制中心、食品及藥品監(jiān)督管理局、農(nóng)業(yè)部等共同建立的一個跨部門的合作項目，同時對人類、零售肉類、食用性動物的腸源性細菌耐藥性進行監(jiān)測，并將數(shù)據(jù)進行整合對比分析，定期編制和發(fā)布報告，這對防控不同領(lǐng)域間細菌耐藥性的傳播奠定了基礎(chǔ)，也為干預措施提供了依據(jù)。另一方面，應繼續(xù)強化抗菌藥物的管理以及抗生素排放的監(jiān)管，完善抗菌藥物使用的相關(guān)規(guī)章和管理制度，并嚴格貫徹實施。實施獸藥分類管理，逐步取締抗生素作為動物促生長的使用方式。整頓、整合抗菌藥物生產(chǎn)企業(yè)，嚴格營銷管理，推進產(chǎn)業(yè)升級。加強抗生素環(huán)境監(jiān)測和執(zhí)法能力，掌握典型抗生素在我國自然環(huán)境中的來源、分布規(guī)律、歷史演化趨勢及其環(huán)境持久性與形態(tài)轉(zhuǎn)化機理。（三）加強細菌耐藥性相關(guān)的基礎(chǔ)和應用研究通過政策引導和機制建設(shè)，加大對多重耐藥菌感染控制、抗菌藥物管理等的研究和資金投入。基礎(chǔ)研究方面，需闡明細菌耐藥性的產(chǎn)生與傳播機制，掌握耐藥菌/耐藥基因的分布流行規(guī)律，確定影響耐藥性產(chǎn)生與傳播的關(guān)鍵因素；應用研究方面，需重視新型抗菌藥物、快速診斷技術(shù)、抗生素替代物、疫苗的研發(fā)，探索高效去除抗生素污染的處理技術(shù)和工藝。積極開展耐藥致病菌的健康和經(jīng)濟負擔研究，為相關(guān)政策的制定和實施提供可靠的證據(jù)支撐。（四）加強防控人才隊伍建設(shè)，做好公眾宣傳和教育各項防控工作的落實需要專業(yè)的人才隊伍作保障，未來仍需進一步優(yōu)化各領(lǐng)域的人才梯隊建設(shè)。逐步建立起耐藥致病菌的多學科管理團隊，提高專業(yè)人員的防控能力，提升專業(yè)化管理水平。為了保障細菌耐藥的防控工作，我國也將成立跨領(lǐng)域的咨詢專家委員會，為抗菌藥物管理與耐藥控制工作提供咨詢意見和政策建議。此外，喚起公眾和