質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理

質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理2024/3/27質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理GMP:驗證

演講者:DrAJvanZyl 科技官員:WHO HTP/PSM/QSM

vanzyla@

質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理

演講綱要討論GMP與驗證之間的關鍵關系質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理規(guī)范和標準由TRS和WHO網(wǎng)站各自發(fā)布正文的簡介附加文件發(fā)表TRS937質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證

Part1.關于驗收和驗證的概述Part2.空調通風和給水系統(tǒng)的驗收Part3.清潔工作的驗收Part4.分析方法的驗收Part5.計算機系統(tǒng)驗收Part6.生產(chǎn)設備和系統(tǒng)的驗收Part7.非無菌生產(chǎn)環(huán)節(jié)的驗收質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗證是GMP的必要組成，也是QA的一部分基本要素包括:產(chǎn)品的安全，優(yōu)質，高效。質量來自生產(chǎn)，而非來自監(jiān)測需要對生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)進行驗證要保證產(chǎn)品質量穩(wěn)定并達標。1.質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗證相關的文件:SOPs規(guī)范驗證主計劃模板(VMP)驗收設計和報告驗證設計和報告1.質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證指南范圍WHO指南關注于驗證的總體概念它只是一個概括的指南

原則對于原料藥和成品藥的生產(chǎn)和質控有意義對于特殊產(chǎn)品工藝（如無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)）的驗證需要指南范疇以外更多更全面的考慮。2.1質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證不同種的驗證，有不同的影響因素。生產(chǎn)廠商應制定驗證以確保符合注冊要求產(chǎn)品質量，安全，和穩(wěn)定指南的綜述可以引用于以下的驗證:基礎設施,設備,工藝和系統(tǒng)流程和工序附件中提到了更多特殊的規(guī)則半自動，全自動清洗系統(tǒng)和其他特殊情況應單獨對待2.2–2.4質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證詞匯…參見指南中的定義校準:在特定條件下開展的一項工作,測量儀器或系統(tǒng)獲得的數(shù)據(jù)（重量，溫度，pH）間的關系，以及對應的參照標準。要建立測量結果的接受限度。3.質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證QualificationandValidationQualification和validation是同一個概念的主要成分qualification

通常指儀器，設備和系統(tǒng)。validation通常指工藝和流程從這種意義上講,（qualificationispartofvalidation）質控是驗證的一部分4.質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗證的步驟二個基礎步驟:測試中獲得的資料（前瞻性和并行性驗證）對累積（歷史）的數(shù)據(jù)的分析（回顧性驗證）如果可能，推薦進行前瞻性驗證。不推薦進行回顧性驗證?；仡櫺则炞C不適用于無菌產(chǎn)品。5.1.1質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證前瞻和并行驗證可能包括擴大的產(chǎn)品檢測（extensiveproducttesting）,可能會涉及到擴大樣品檢測（對單個結果的信任限度的測量）以及批間，批內均勻性的證明。模擬流程試驗最壞條件的測試,以考察流程的穩(wěn)固性在日常生產(chǎn)流程中進行參數(shù)的監(jiān)督有助于獲得額外的關于流程可靠性的資料。5.1.2質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗證的范圍驗證需要足夠的合適的下屬機構，包括：組織，文件，人力，經(jīng)費管理人員和質控人員的參與人員應具備適合的能力和經(jīng)驗在驗證前應進行額外的準備和計劃對驗證工作進行專門的計劃驗證要按照文件中的方案涉及和流程進行5.2.1–5.2.4質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證進行驗證的范圍(2)應這樣進行驗證:新的設施，裝置，器械和系統(tǒng)，以及工藝和流程。按照規(guī)律的周期進行當生產(chǎn)情況發(fā)生了重大改變的時候周期性復驗證可以被取代么?驗證要與書面方案一致。應準備驗證結果的書面報告。間隔固定時間進行驗證至少在３個連續(xù)批次（成品藥）以證明生產(chǎn)穩(wěn)定性

（應該考慮到最壞情況）5.2.5–5.2.7質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證Scopeofvalidation(3)區(qū)別質控和驗證質控(對每個批次進行，目的在于連續(xù)的監(jiān)督生產(chǎn)）證明新的生產(chǎn)方式，方法的適應性。方法，物料和設備以檢驗合格品的收率的一致性。生產(chǎn)廠家來確定哪項驗證是必要的。要對重要的改變（設備，儀器，工藝）進行驗證。為決定驗證范圍要進行風險評估5.2.8–5.2.10質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗收在進行工序驗證之前就應當完成質量檢查。需要有一個合理的系統(tǒng)的工序從生產(chǎn)設施，設備，儀器器械的設計階段開始主要的設備和重要的儀器以及系統(tǒng)一般需要IQ,OQ,PQ．6.1,6.3質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證校準和

鑒定按照規(guī)則的周期進行。擁有資質，并受過訓練的負責人。有效的校準方案和信息。校準標準和限度，負責人，校準周期，記錄，以及必要時采取的行動。7.1–7.3質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證校準和鑒定標準化操作的可描述性（國家的，地區(qū)的，國際的標準）校準設備，器械，以及其他儀器要進行編碼和鑒定依據(jù)實踐，標明校準和復校準的情況

如果一段時間沒有使用了校準和性能情況應得到證實使用前確認符合要求7.4–7.6質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證用合適的標簽指明校準狀況可記錄的.設備日期人員標準適當?shù)姆秶蜅l件質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證文件資料(VMP)驗證主計劃模板驗證設計方案驗證報告SOPs其他?質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗證主計劃模板(VMP)包括驗證計劃的關鍵元素簡而言之，至少包括:驗證方針驗證活動組織組成驗證的設施，系統(tǒng)，設備，工序的總錄文件格式（方案，報告）計劃并制定日程參考對照已有的材料8.質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗收和驗證方案記述研究應如何開展:研究的目的研究機構負責人依照SOPs要求執(zhí)行使用的設備產(chǎn)品和工藝的規(guī)則和標準驗證的類別9.1–9.2質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證驗收和驗證執(zhí)行情況的書面報告驗證方案計劃至少應包含:試驗的題目和目的，參照資料的詳情使用的設備，程序，操作步驟和檢測方法對比預先設計的接受限度，對結果進行評價，分析，比較。10.1–10.3質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證計劃中應指明需要進行復驗證的變化:生產(chǎn)初始原料的改變工序轉移到不同場所生產(chǎn)環(huán)節(jié)中首層包裝材料的變化設備的改變生產(chǎn)地點和輔助系統(tǒng)的改變出現(xiàn)質量下降的跡象在已有知識的基礎上有了新的發(fā)現(xiàn)輔助系統(tǒng)的改變包括物理學改變，例如密度，粘性，顆粒尺寸可能影響到流程和產(chǎn)品的因素可能影響流程的設備的改變用塑料代替了玻璃混合時間和干燥溫度額外的電子感應系統(tǒng)，安裝新的設備，機械和儀器的重要的調?；蚬收蠀^(qū)域的重新布置，或者新的給水系統(tǒng)新技術11.26質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證變更管理依據(jù)SOP，任何改變都有可能影響已合格的系統(tǒng)和設備，已驗證的工序／流程。描述需要采取的行動，包括質量控制和驗證的需求和范圍。任何更改都要提出正式申請，記錄在案并得到認可，方可執(zhí)行。記錄要妥善保存12.1–12.3質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證攪拌機討論對一個新安裝的攪拌機的質量驗收。質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證質量驗收的步驟3.11設計驗收安裝驗收操作驗收性能驗收質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證質量驗收的步驟3.11.設計驗收安裝驗收操作驗收性能驗收變更管理質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證質量復查決定日程具體因素而定的周期校準，保養(yǎng)和鑒定的結果周期變更后部分變更管理的操作根據(jù)風險評估制定的范圍8.1–8.3質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證對于沒有進行過DQ,IQ的“老”的生產(chǎn)廠家的已經(jīng)投入使用的系統(tǒng)設備，怎么辦呢？質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證對于已經(jīng)使用的設備系統(tǒng)的質量驗收能支持，證明設備系統(tǒng)操作運行正常以及性能情況的數(shù)據(jù)。應當包含操作運行參數(shù)和中要變量的限度，校準，保養(yǎng)，預防性保養(yǎng)，標準化操作規(guī)程和記錄。9.1–9.2質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理驗證Part1.驗收和驗證的概述

Part2.空調通風和給水系統(tǒng)的驗收Part3.清潔工作的驗收Part4.分析方法的驗收Part5.計算機系統(tǒng)驗收Part6.生產(chǎn)設備和系統(tǒng)的驗收Part7.非無菌生產(chǎn)環(huán)節(jié)的驗收質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理其設計，安裝和功能參數(shù)的說明規(guī)格和要求使用指南操作步驟對性能控制，監(jiān)控的指南和記錄。維護指南和記錄人員培訓程序和記錄幫助交付使用驗收和保養(yǎng)的文件HVAC質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC驗證，是一項大規(guī)模的作業(yè)。對于空調系統(tǒng)的驗收是覆蓋全局的龐大工作的一部分。參閱完整指南在"Validation"WHOTRS,No.937,2005,Annex4基于一定風險的空調通風系統(tǒng)驗收8.2.1質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC例舉考慮的方面DQ–系統(tǒng)的設計和升級（部件，需要的空氣處理方式，建造材料等）IQ–安裝驗收相關部件如：導管，過濾器，控制器，監(jiān)視器，傳感器等。包括有關方面的校準質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC驗收工作中應包括代表性參數(shù)（基于風險評估）溫度相對濕度輸送，反回，排放氣體量。室內空氣換氣率室內氣壓（壓差）8.2.17質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC驗收工作中應包括代表性參數(shù)（基于風險評估）房間潔凈等級顆粒物質，微生物（有活性的，無活性的）高效粒子空氣過濾器穿透測試。密封系統(tǒng)風速報警系統(tǒng)8.2.17質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC

測試管理:生產(chǎn)著確定其時間間隔，操作步驟設備類型和保養(yǎng)程度的影響檢測方法亦參看ISO14644復驗收和變更管理8.2.18–8.2.20,8.2.9質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC

空調通風系統(tǒng)穩(wěn)定性檢測的日程*試驗操作參看ISO146448.Table3檢測參數(shù)目標最短間隔試驗操作及重點顆粒計數(shù)檢測驗證清潔程度6-12個月，據(jù)類型決定顆粒計數(shù)和位置空氣壓差確保沒有交叉污染12個月測量空氣壓差空氣流量驗證換氣率12個月測量輸送，返回空氣，計算換氣率空氣流速驗證單向氣流，和密封狀況12個月測量空氣流速質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理HVAC建議的檢測*TestprocedureasperISO146448.Table3檢測參數(shù)目標最短間隔試驗操作及重點過濾器漏失量驗證過濾器完整性12個月濾材和過濾器密封完整性密封系統(tǒng)的泄漏檢驗無交叉污染12個月氣流方向和壓差自凈化(time)驗證自凈化時間12個月最多用15分鐘氣流形象化驗證需要的氣流模式12個月氣流方向記錄在案質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理定義條件air完工時airair閑置時運行時HVAC質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理例舉驗收時應考慮的一些方面（OQ,PQ）檢測對過濾器施不同的壓力紊流的

描述

單向氣流

房間壓差氣流速度，均勻度氣流镕基/比率平行性氣流模式22N/A2,32,3任意222N/A231:=執(zhí)行IQ使用2=執(zhí)行OQ使用3=執(zhí)行PQ使用HVAC質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理給水系統(tǒng)三階段為時12-13個月的測驗期集中系統(tǒng)驗收系統(tǒng)能夠不間斷，無偏差的穩(wěn)定工作在檢測操作中，應包括以下步驟：依照方案進行化學，微生物測試制藥用水7.2質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理進行系統(tǒng)監(jiān)控在第三階段之后，要進行復查基于復查的結果，制定日常監(jiān)控方案監(jiān)控包括線上監(jiān)控和線下樣品檢測趨勢數(shù)據(jù)分析制藥用水7.3質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理(2)系統(tǒng)復查復查應覆蓋如下方面.自上次復查以來做出的改變系統(tǒng)性能

可靠性質量趨勢失敗事件調研超出規(guī)范的監(jiān)控安裝的變化設備更新文件說明書

現(xiàn)行SOP清單制藥用水7.5質量以及藥品生產(chǎn)和質量管理藥品生產(chǎn)和質量管理CGMP