醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)MedicalImmunology第一

章

緒論問題為何人類能與病原微生物共存於地球？機(jī)體新陳代謝產(chǎn)生的衰老細(xì)胞如何被清除？體內(nèi)不斷產(chǎn)生癌變細(xì)胞，可通常不會(huì)患癌癥，原因何在？免疫系統(tǒng)第一節(jié)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的內(nèi)涵及其主要功能一、基本概念醫(yī)學(xué)免疫學(xué)是研究人體免疫系統(tǒng)的一門學(xué)科。

免疫（immunity）是機(jī)體識(shí)別和排除抗原異物，維持機(jī)體生理平衡和穩(wěn)定的功能。二、免疫系統(tǒng)的構(gòu)成1.免疫器官：骨髓、胸腺、脾、淋巴結(jié)

2.免疫細(xì)胞：血液細(xì)胞

3.免疫分子：抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因數(shù)和溶菌酶等免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子單克隆抗體和腫瘤細(xì)胞

/HLA分子/science/免疫系統(tǒng)的組成免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周膜型分子分泌型分子胸腺脾臟固有免疫的組成細(xì)胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴結(jié)吞噬細(xì)胞BCR補(bǔ)體法氏囊黏膜相關(guān)淋巴組織樹突狀細(xì)胞CD分子細(xì)胞因數(shù)皮膚相關(guān)淋巴組織NK細(xì)胞黏附分子NKT細(xì)胞MHC分子其他（嗜酸性粒細(xì)胞和嗜鹼性粒細(xì)胞等）細(xì)胞因數(shù)受體適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞三、免疫系統(tǒng)具有三大功能建立在識(shí)別“自己”和“非己”的基礎(chǔ)上1.免疫防禦(immunologicdefense)：抗感染2.免疫穩(wěn)定(immunologichomeostasis)：消除炎癥或衰老細(xì)胞3.免疫監(jiān)視(immunologicsurveillance)：識(shí)別和清除突變細(xì)胞四、免疫系統(tǒng)通過免疫應(yīng)答執(zhí)行免疫功能1.免疫應(yīng)答（Immuneresponse)的概念是指免疫細(xì)胞與抗原接觸時(shí)，免疫系統(tǒng)所發(fā)生的功能活動(dòng)，包括對(duì)抗原的識(shí)別，免疫細(xì)胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)。2.免疫應(yīng)答的分類固有免疫應(yīng)答（innateimmune）：在感染前就已存在適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptiveimmune）：暴露於抗原後產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答獲得形式固有性（或先天性）無需抗原激發(fā)獲得性免疫需接觸抗原發(fā)揮作用時(shí)相早期、快速（數(shù)分鐘~4天）4～5天後發(fā)揮效應(yīng)免疫原識(shí)別受體模式識(shí)別受體特異性抗原識(shí)別受體由細(xì)胞發(fā)育中基因重排產(chǎn)生多樣性免疫記憶無有，產(chǎn)生記憶細(xì)胞舉例抑菌、殺菌物質(zhì)，補(bǔ)體，炎癥因數(shù)，吞噬細(xì)胞，NK細(xì)胞，NKT細(xì)胞T細(xì)胞（細(xì)胞免疫－效應(yīng)T細(xì)胞等）B細(xì)胞（體液免疫－抗體）固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)免疫應(yīng)答的比較

五、免疫功能異?！庖邞?yīng)答是把雙刃劍1.免疫缺陷2.超敏反應(yīng)3.自身免疫病4.腫瘤5.移植排斥反應(yīng)第二節(jié)免疫學(xué)科的形成一、免疫學(xué)的開創(chuàng)期

16～17世紀(jì)，中國人種“人痘”預(yù)防天花。18世紀(jì)，英國人愛德華琴納（EdwardJenner

）發(fā)明牛痘苗，預(yù)防天花。天花發(fā)病過程7天3天5天中國人發(fā)明人痘預(yù)防天花EdwardJenner1749-1822，English

愛德華·琴納琴納發(fā)明牛痘苗（一種與天花病毒有交叉抗原的疫苗），1796年5月17日接種獲得成功

EmilvonBehring1854-1917,GermanyNobelPrizein1901馮.貝林

LouisPasteur1822-1895,France路易斯.巴斯德二、抗感染免疫興隆期18～20世紀(jì)初，抗感染免疫得到充分發(fā)展。

1.確定了免疫應(yīng)答的分類2.提出了體液和細(xì)胞免疫學(xué)說。

3.觀察到免疫功能的兩面性4.建立了血清學(xué)技術(shù)。

法國人路易斯.巴斯德（LouisPasteur）成功製備了炭疽桿菌減毒活疫苗和狂犬病減毒活疫苗，開創(chuàng)傳染性疾病人工主動(dòng)免疫時(shí)代。德國人馮.貝林（EmilvonBehring

）、日本的北裏柴三郎製備抗白喉毒素血清防治白喉，開創(chuàng)了人工被動(dòng)免疫時(shí)代。德國的Ehrlich和俄國的Metchnikov分別提出抗體產(chǎn)生的側(cè)鏈學(xué)說和細(xì)胞免疫學(xué)說

三、免疫學(xué)科逐漸發(fā)展(20世紀(jì)中葉至今)

（一）免疫系統(tǒng)的確立

1.固有免疫系統(tǒng)(innateimmunesystem)又稱天然免疫系統(tǒng)(naturalimmunesystem)或非特異性免疫系統(tǒng)(non-specificimmuneSystem)。

2.適應(yīng)性免疫系統(tǒng)(adaptiveimmunesystem)又稱獲得性免疫系統(tǒng)(acquiredimmunity)或特異性免疫系統(tǒng)（specificimmunesystem）。

（二）對(duì)免疫應(yīng)答的認(rèn)識(shí)逐漸完善

1.免疫應(yīng)答包括適應(yīng)性免疫應(yīng)答和固有免疫應(yīng)答，兩者常發(fā)生協(xié)同作用。

2.免疫應(yīng)答中亦包括特異的不應(yīng)答，即免疫耐受（immunologicaltolerance）。年代學(xué)者姓名國家研究成就1901EmilvonBehring德國開創(chuàng)了應(yīng)用白喉抗毒素治療白喉患者1905RobertKoch德國對(duì)結(jié)核病的研究具有諸多發(fā)現(xiàn)，結(jié)核桿菌，結(jié)核菌素及其反應(yīng)，Koch現(xiàn)象等1908ElieMetchnikoffPaulEhrlich俄國德國吞噬作用的理論研究抗體產(chǎn)生的側(cè)鏈學(xué)說1913CharlesRichet法國發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)1919JulesBorder比利時(shí)揭示了補(bǔ)體溶菌現(xiàn)象的原理1930KarlLandsteiner美國昭示人類紅細(xì)胞血型1951MaxTheiler南非發(fā)現(xiàn)黃熱病病毒並創(chuàng)建黃熱病疫苗1957DanielBovet瑞士發(fā)明了抗組織胺藥物1960F.MacfarlaneBurnet澳大利亞發(fā)現(xiàn)獲得性免疫耐受1972RodneyR.Porter英國闡明抗體的化學(xué)結(jié)構(gòu)1977RosalynR.Yalow美國開創(chuàng)多肽激素放射免疫分析技術(shù)1980GorgeSnell美國發(fā)現(xiàn)主要組織相容性複合體(MHC)1984CesarMilsteinNielsK.Jerne英國丹麥創(chuàng)建單克隆抗體生產(chǎn)技術(shù)獨(dú)特型－抗獨(dú)特型的級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)1987SusumuTonegava日本對(duì)Ig基因研究並闡明抗體多樣性1991E.DonnallThomas美國提出移植免疫學(xué)1996PeterC.DohertyRolfM.Zinkernagel澳大利亞瑞士提出細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的特異性MHC限制性表1-120世紀(jì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的免疫學(xué)家

第三節(jié)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與醫(yī)學(xué)其他學(xué)科的聯(lián)繫及其獨(dú)特性

一、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與相關(guān)醫(yī)學(xué)的聯(lián)繫免疫生理學(xué)、免疫藥理學(xué)、免疫病理學(xué)、免疫遺傳學(xué)、分子免疫學(xué)、免疫生物學(xué)技術(shù)、分子免疫學(xué)、心理免疫學(xué)、營養(yǎng)免疫學(xué)、環(huán)境免疫學(xué)、預(yù)防免疫學(xué)、血液免疫學(xué)等。

二、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的獨(dú)特性

1.免疫學(xué)特性：①組成簡(jiǎn)單；②功能明確；③效應(yīng)明顯；④應(yīng)答連續(xù)；⑤利弊共存。

2.免疫學(xué)貢獻(xiàn)：①疫苗；②血型抗原；③移植抗原的發(fā)現(xiàn)；④特異性抗體製劑；⑤骨髓移植；⑥克隆技術(shù)；⑦免疫學(xué)技術(shù)等。免疫系統(tǒng)免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子骨髓;胸腺;淋巴結(jié);脾臟;黏膜伴隨淋巴組織等淋巴細(xì)胞;粒細(xì)胞;巨噬細(xì)胞;樹突狀細(xì)胞;肥大細(xì)胞;紅細(xì)胞等抗體;補(bǔ)體;細(xì)胞因數(shù);溶菌酶;抗菌肽;乳鐵蛋白等免疫系統(tǒng)功能:免疫防禦;免疫穩(wěn)定;免疫監(jiān)視免疫功能的二面性:生理性和病理性1798年，EdwardJener發(fā)明牛痘預(yù)防天花。1979年10月26日，WHO宣佈消滅天花病。牛痘疫苗為什麼能預(yù)防天花？Science雜誌2013年度十大科學(xué)突破：癌癥免疫療法奪得第一名。免疫療法為什麼能治療癌癥？抗原問題前言

抗原（Antigen,Ag）是指凡能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，並能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或致敏淋巴細(xì)胞）發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。

抗原一般具有兩個(gè)重要特性

1.

免疫原性（immunogenecity）：抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的能力。

AgTB致敏T細(xì)胞漿細(xì)胞抗體免疫原性示意圖

2.

抗原性（antigenicity）：抗原與其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的能力。

抗原性（免疫反應(yīng)性）示意圖AgTB致敏T細(xì)胞

抗體漿細(xì)胞完全抗原和半抗原

完全抗原（completeantigen）：同時(shí)具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱為免疫原（immunogen），又稱完全抗原，即通常所稱的抗原。

半抗原（hapten）：只能與抗體結(jié)合而不能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體者，稱為不完全抗原（incompleteantigen），又稱半抗原。

載體（carrier）：賦予半抗原以免疫原性的蛋白質(zhì)稱為載體。

半抗原+蛋白質(zhì)(載體)=完全抗原。半抗原

+載體抗體BTh完全抗原BBBTh半抗原—載體效應(yīng)示意圖第一節(jié)抗原的異物性與特異性

一、異物性----免疫原性的本質(zhì)免疫系統(tǒng)對(duì)“自己”抗原產(chǎn)生耐受，只有“非己”抗原才能引起正免疫應(yīng)答。抗原來源與宿主親緣關(guān)係越遠(yuǎn)，其免疫原性就越強(qiáng)。自身成份發(fā)生改變，也可被視為異物。自身成分未發(fā)生改變，但在胚胎期未與免疫活性細(xì)胞充分接觸，也具有免疫原性，也被視為異物（精子、腦組織、眼晶狀體蛋白等）。二、特異性特異性是指抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與相應(yīng)抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合的特性。表位或抗原決定簇可與特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，是免疫應(yīng)答的特異性基礎(chǔ)。

（一）抗原決定簇

1.概念

抗原決定簇（antigenicdeterminant）,又稱表位（epitope），是抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，是被T細(xì)胞、B細(xì)胞抗原受體及抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位。一個(gè)半抗原相當(dāng)於一個(gè)抗原表位或一個(gè)抗原決定簇，只能與抗體分子的一個(gè)結(jié)合部位結(jié)合。

抗原結(jié)合價(jià)是指能夠與抗體分子結(jié)合的抗原決定簇的總數(shù)。天然抗原是多價(jià)抗原。

2.

抗原決定簇的類型

（1）構(gòu)象決定簇（conformationaldeterminant）：由空間構(gòu)象形成的決定簇，序列上不連續(xù)，多位於抗原分子表面，見於BCR和抗體識(shí)別的決定簇。

（2）順序決定簇（sequencedeterminant）：又稱線性決定簇（lineardeterminant），序列相連續(xù)的氨基酸肽片段構(gòu)成的決定簇，多位於抗原分子內(nèi)部，見於T細(xì)胞識(shí)別的決定簇。構(gòu)象決定簇與線性決定簇（二）T、B細(xì)胞表位

在天然抗原中，常同時(shí)存在T細(xì)胞和B細(xì)胞表位。1.T細(xì)胞表位：是由抗原提呈細(xì)胞處理加工提呈給T細(xì)胞的線性表位（約9～17個(gè)氨基酸殘基），可位於抗原分子的任何部位。2.B細(xì)胞表位：是B細(xì)胞識(shí)別的線性或構(gòu)象表位（約6～7個(gè)氨基酸基或糖基），位於抗原分子表面的功能性決定簇才能被B細(xì)胞或抗體識(shí)別。T細(xì)胞表位B細(xì)胞表位表位受體TCRBCRMHC分子必需無需表位性質(zhì)主要是線性短肽天然多肽，多糖，脂多糖，有機(jī)化合物表位大小9個(gè)氨基酸（CD8＋T細(xì)胞）11—17個(gè)氨基酸（CD4＋T細(xì)胞）6－7個(gè)氨基酸或5－7個(gè)單糖、核苷酸表位類型線性表位構(gòu)象表位、線性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面T細(xì)胞表位與B細(xì)胞表位的特性比較抗體特異性是針對(duì)抗原表位而不是整個(gè)抗原分子

（三）抗原-抗體反應(yīng)的特異性

抗原表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置、空間排列和立體構(gòu)象決定著抗原-抗體反應(yīng)的高度特異性。（四）共同抗原表位與交叉反應(yīng)

1.共同表位：（commonepitope）指不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位。

2.交叉反應(yīng)（cross-reaction）指抗體或致敏淋巴細(xì)胞對(duì)具有相同或相似表位的不同抗原均具有的反應(yīng)（交叉結(jié)合）。第二節(jié)影響抗原免疫應(yīng)答的因素

一、抗原分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

1.分子量：分子量越大，免疫原性越強(qiáng)。

2.化學(xué)組成及結(jié)構(gòu)（1）蛋白質(zhì)（2）多糖：具有免疫原性,較蛋白質(zhì)弱。（3）核酸：多無免疫原性。

3.可降解性：

L-氨基酸

易降解；

D-氨基酸

不易降解。

聚合>單體，顆粒性>可溶性

二、宿主方面的因素

1.遺傳因素同種動(dòng)物不同品系及不同個(gè)體對(duì)同種抗原產(chǎn)生不同強(qiáng)度的免疫應(yīng)答。

2.其他因素年齡、性別與健康狀態(tài)。

三、免疫原的劑量及進(jìn)入途徑（1）劑量劑量不足或過多均不引起免疫應(yīng)答。重複進(jìn)入引起強(qiáng)免疫應(yīng)答。（2）途徑：皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈、腹腔、呼吸道和口服免疫。一、根據(jù)抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體是否需要Th細(xì)胞輔助分類

1.

胸腺依賴性抗原（thymus-dependentantigen,TD-Ag）：需在Th細(xì)胞參與下才能啟動(dòng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。如多數(shù)蛋白質(zhì)抗原。第四節(jié)抗原的分類TD-Ag

TD-AgTI-1AgTI-2Ag絲裂原

2.

胸腺非依賴性抗原（thymus-independentantigen,TI-Ag）：抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)無需Th細(xì)胞輔助。TI-1Ag：具有B細(xì)胞絲裂原和單一重複B細(xì)胞表位，可與成熟或不成熟的B細(xì)胞均發(fā)生應(yīng)答，如LPS。TI-2Ag：含重複B細(xì)胞表位，僅與成熟B細(xì)胞發(fā)生應(yīng)答，如肺炎球菌莢膜多糖。TD-AgTI-Ag組成B細(xì)胞和T細(xì)胞表位重複B細(xì)胞表位T細(xì)胞輔助必需無需免疫應(yīng)答類型體液免疫和細(xì)胞免疫體液免疫抗體類型多種IgM免疫記憶有無TD-Ag與TI-Ag的特性比較

二、根據(jù)與人體的親緣關(guān)係

（一）異種抗原（二）同種異型抗原

（三）自身抗原（autoantigen）（四）異嗜性抗原（五）獨(dú)特型抗原（idiotypicantigen）

（一）異種抗原（xenogenicAg）：來自於不同種屬的抗原,如病原微生物及其產(chǎn)物，植物蛋白、異種動(dòng)物血清及器官等?？苟舅兀簞?dòng)物免疫血清。外毒素：細(xì)菌向菌體外分泌的有毒物質(zhì)。類毒素：外毒素經(jīng)0.3%-0.4%甲醛處理後，失去毒性但保留免疫原性。

（二）同種異型抗原：同一種屬不同個(gè)體間所存在的抗原，如血型抗原、組織相容性抗原等。

1.人類血型抗原ABO、Rh等23個(gè)血型系統(tǒng)。

2.主要組織相容性抗原主要指MHCⅠ類分子和Ⅱ類分子。

(+)Rh陰性孕婦懷有Rh陽性胎兒時(shí)產(chǎn)生新生兒溶血反應(yīng)

（三）自身抗原（autoantigen）誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的原因：

1.隱蔽抗原釋放：晶狀體蛋白(交感性眼炎)、

精子（自身免疫性睪丸炎）

2.自身抗原被修飾：（1）生物因素;（2）化學(xué)修飾;（3）物理修飾交感性眼炎SolimanMM

（四）異嗜性抗原（heterophileantigen）是指一類與種屬特異性無關(guān)，存在於人、動(dòng)物、植物及微生物組織之間的共同抗原。因Forssman首先發(fā)現(xiàn)這種抗原，故亦稱為Forssman抗原。豚鼠綿羊?qū)嶋H意義：

溶血性鏈球菌腎小球基底膜

溶血性鏈球菌心肌大腸桿菌O14型結(jié)腸粘膜共同抗原

急性腎小球腎炎共同抗原

風(fēng)心病共同抗原

潰瘍性結(jié)腸炎

（五）獨(dú)特型抗原（idiotypicantigen）：Ig的V區(qū)、B細(xì)胞抗原識(shí)別受體（BCR）和T細(xì)胞抗原識(shí)別受體（TCR）所具有的獨(dú)特的氨基酸順序和空間構(gòu)象，構(gòu)成不同的表位，這些表位稱為獨(dú)特型（idiotype，Id），Id可誘導(dǎo)自身產(chǎn)生相應(yīng)的抗體稱抗獨(dú)特型抗體。三、其他分類1.內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）和外源性抗原（exogenicantigen）

2.天然抗原和人工合成抗原3.可溶性抗原和顆粒性抗原4.蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原、多肽抗原5.移植抗原、腫瘤抗原、變應(yīng)原、過敏原及耐受原

第五節(jié)超抗原和絲裂原

一、超抗原

只需要極低濃度（1~10ng/ml）即可啟動(dòng)很高數(shù)量的T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答的抗原物質(zhì)被稱為超抗原（superantigen，SAg）。

SAg的種類：外源性超抗原：細(xì)菌毒素內(nèi)源性超抗原：病毒產(chǎn)物超抗原啟動(dòng)多克隆T細(xì)胞示意圖普通抗原單克隆/寡克隆T細(xì)胞應(yīng)答1:104-1:105超抗原多克隆T細(xì)胞應(yīng)答1:4-1:10

（二）SAg的作用特點(diǎn)1.具有強(qiáng)大啟動(dòng)T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）作用，可刺激T細(xì)胞總數(shù)的5～20%。2.抗原無需處理，直接與MHC-II類分子和TCR-V

結(jié)合。

3.無MHC限制性，同MHC-II類分子結(jié)合，增加TCR與SAg的親和力。

4.可啟動(dòng)T細(xì)胞，又可致T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受或抑制。普通抗原與超抗原不同識(shí)別機(jī)制的比較

超抗原普通抗原化學(xué)性質(zhì)

細(xì)菌外毒素、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白普通蛋白質(zhì)、多糖等MHC結(jié)合部位非多態(tài)區(qū)多態(tài)區(qū)肽結(jié)合槽TCR結(jié)合部位VβVα、Jα及Vβ、Dβ、JβMHC限制性-+應(yīng)答特點(diǎn)直接刺激T細(xì)胞APC處理後被T細(xì)胞識(shí)別反應(yīng)細(xì)胞CD4+T細(xì)胞T、B細(xì)胞T細(xì)胞反應(yīng)率1/20-1/51/106-104超抗原與普通抗原的比較

二、絲裂原（mitogen）

在體外實(shí)驗(yàn)中，能與T、B細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，刺激靜止的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，表現(xiàn)出體積增大，胞漿增多，DNA合成增加或有絲分裂變化的物質(zhì)稱有絲分裂原。常見絲裂原：刀豆蛋白A(ConA)、脂多糖(LPS)等。人和小鼠T細(xì)胞和B細(xì)胞有絲裂原的比較刀豆蛋白A（ConA）＋－＋

－植物血凝素（PHA）＋－＋－美洲商陸（PWM）＋＋＋＋脂多糖（LPS）

－

＋

－

＋葡萄球菌A蛋白（SPA）－

＋－－

人小鼠T細(xì)胞B細(xì)胞

T細(xì)胞B細(xì)胞

第六節(jié)免疫佐劑

一、定義佐劑（adjuvant）是先於抗原或同時(shí)與抗原混合注射於機(jī)體內(nèi)，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的物質(zhì)。

二、佐劑種類

1.油性乳劑—弗氏佐劑（Freundadjuvant）2.無機(jī)化合物：磷酸鋁、氫氧化鋁

3.微生物及其產(chǎn)物

4.脂質(zhì)體

5.ISCOM（免疫刺激複合物）6.細(xì)胞因數(shù)

三、佐劑增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答的機(jī)制

1.改變物理性質(zhì)，延緩抗原降解和排除，延長抗原在體內(nèi)存留時(shí)間。

2.導(dǎo)致注射部位及其局部的炎癥反應(yīng)，刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，增強(qiáng)其對(duì)抗原的處理和提呈能力。

3.作為傳遞工具，幫助抗原到達(dá)特異的靶免疫細(xì)胞器官。

4.作為免疫增強(qiáng)劑，刺激淋巴細(xì)胞的增殖分化。四、應(yīng)用

1.增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答，用於預(yù)防接種及製備抗體。2.作為非特異性免疫增強(qiáng)劑，用於抗腫瘤或抗感染。病例如新生兒期未死亡，生後3～4個(gè)月可發(fā)生各種嚴(yán)重的病毒、真菌如念珠菌和卡氏肺囊蟲感染，而細(xì)菌感染較輕，接種如牛痘疫苗麻疹疫苗等減毒活病毒疫苗或卡介苗等細(xì)菌活菌苗時(shí)，易發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，甚至致死。為什麼發(fā)生嚴(yán)重感染?

先天性胸腺發(fā)育不良（DiGeorge綜合征）問題前言

免疫器官由淋巴樣組織構(gòu)成。按其功能不同，分為中樞免疫器官（又稱初級(jí)淋巴器官）和外周免疫器官（又稱次級(jí)淋巴器官）及組織。中樞免疫器官包括骨髓和胸腺，外周免疫器官包括脾、淋巴結(jié)和黏膜相關(guān)淋巴組織。兩類免疫器官及組織間通過血液和淋巴液的迴圈相互連接。免疫器官和組織第一節(jié)中樞免疫器官1.概念中樞免疫器官是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化和成熟的場(chǎng)所。

2.組成胸腺和骨髓(人和哺乳動(dòng)物)法式囊(鳥類)一、骨髓

骨髓是各類免疫細(xì)胞發(fā)生的場(chǎng)所。（1）造血幹細(xì)胞（hematopieticstemcells）是存在於骨髓中的一群原始細(xì)胞，最終可分化為各種血液細(xì)胞成份。（2）骨髓基質(zhì)細(xì)胞（stromalcells）及其分泌的多種細(xì)胞因數(shù)為造血幹細(xì)胞的發(fā)育、分化提供重要的微環(huán)境。造血幹細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的分化Figure2.1.Hematopoieticandstromalcelldifferentiation.?2001TereseWinslow(assistedbyLydiaKibiuk)

（一）造血幹細(xì)胞的分化：造血幹細(xì)胞首先分化成髓樣祖細(xì)胞和淋巴樣祖細(xì)胞。然後，分別向特定細(xì)胞系分化。髓樣祖細(xì)胞將產(chǎn)生除淋巴細(xì)胞外的各種血細(xì)胞。淋巴樣祖細(xì)胞分化為祖T/NK細(xì)胞和祖B細(xì)胞，祖B細(xì)胞在骨髓內(nèi)發(fā)育為未成熟的B細(xì)胞，祖T細(xì)胞在進(jìn)入胸腺，發(fā)育為成熟的T細(xì)胞。

（二）B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育過程從淋巴樣前體細(xì)胞經(jīng)歷祖B（pro-B）、前B(pre-B)細(xì)胞發(fā)育到未成熟B細(xì)胞階段B細(xì)胞受體（BCR）的表達(dá)免疫球蛋白以外其他分子的表達(dá)（CD45R、CD19、CD43、c-kit、IL-7R等）骨髓基質(zhì)細(xì)胞在B細(xì)胞發(fā)育中的作用1.細(xì)胞間黏附性接觸2.提供生長因數(shù)(SCF、IL-7等)特徵幹細(xì)胞早祖B晚組B大前B小前B未成熟B成熟B基因重排H鏈胚系D-JV-DJVDJVDJVDJVDJL鏈胚系胚系胚系胚系V-JVJVJ表面分子Ig---pre-B受體胞內(nèi)μ鏈IgMIgD和IgMCD19-++++++CD45R-++++++Igα-++++++Igβ-++++++CD43-+++---CD25--+++--c-Kit-++----IL-7R-+++---BP-1---++--胞內(nèi)蛋白R(shí)AG-1-++-+++RAG-2-++-+++TdT-++++--λ5-+++---VpreB-+++---不同發(fā)育階段B細(xì)胞的免疫球蛋白基因重排及各種特徵性分子的表達(dá)

二、胸腺胸腺是T細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所船帆征:系嬰幼兒正常胸腺在X線片上的投影

（一）胸腺微環(huán)境胸腺微環(huán)境影響胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、增殖和選擇性發(fā)育。由以下成份構(gòu)成：胸腺上皮細(xì)胞樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)（1）胸腺上皮細(xì)胞組成網(wǎng)狀的胸腺基質(zhì)，是胸腺微環(huán)境的最重要部分。胸腺上皮細(xì)胞以兩種方式影響胸腺細(xì)胞的分化：①細(xì)胞—細(xì)胞間相互接觸；②分泌細(xì)胞因數(shù)。胸腺組織掃描電鏡圖片

（2）樹突狀細(xì)胞：較集中存在於皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處，表達(dá)高水準(zhǔn)的MHC-Ⅱ類分子。（3）巨噬細(xì)胞：散在，表達(dá)低水準(zhǔn)的MHC-Ⅱ類分子。與樹突狀細(xì)胞共同參與T細(xì)胞的選擇發(fā)育。（4）細(xì)胞外基質(zhì)的功能：①維持胸腺內(nèi)細(xì)胞的正常生理功能；②促進(jìn)細(xì)胞—細(xì)胞間的相互接觸；③胸腺細(xì)胞移行成熟。(二)T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育1.T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育過程

來自骨髓的淋巴樣幹細(xì)胞從被膜下區(qū)、皮質(zhì)區(qū)(成為胸腺細(xì)胞)到髓質(zhì)區(qū)移行。

在移行中胸腺細(xì)胞從雙陰性(CD4-CD8-）胸腺細(xì)胞，經(jīng)歷雙陽性（CD4+CD8+）胸腺細(xì)胞，成熟為單陽性(CD4+或CD8+

)胸腺細(xì)胞。雙陰性胸腺細(xì)胞（TCR基因重排）雙陽性胸腺細(xì)胞（對(duì)TCR的陽性選擇）（對(duì)TCR的陰性選擇）單陽性胸腺細(xì)胞2.胸腺細(xì)胞表面分子的表達(dá)（1）雙陰性(CD4-CD8-）胸腺細(xì)胞主要存在於被膜下區(qū)和淺皮質(zhì)區(qū)（2）雙陽性（CD4+CD8+）胸腺細(xì)胞構(gòu)成了皮質(zhì)區(qū)胸腺細(xì)胞的大多數(shù)（3）單陽性(CD4+或CD8+)T細(xì)胞進(jìn)入髓質(zhì)後，經(jīng)血液迴圈離開胸腺，到達(dá)外周淋巴組織，構(gòu)成外周T細(xì)胞庫3.胸腺細(xì)胞發(fā)育中的TCR同一胸腺細(xì)胞記憶體在編碼a、b、g和d四條肽鏈的基因。在胸腺細(xì)胞的發(fā)育過程中，b、g和d基因能否率先成功重排決定胸腺細(xì)胞將發(fā)育為gdT細(xì)胞還是abT細(xì)胞，大部分分化為後者。TCR基因重排產(chǎn)生帶有不同TCR的胸腺細(xì)胞，需經(jīng)歷選擇過程，最終形成TCR的MHC限制性和成熟T細(xì)胞庫的自身耐受性。TCR基因的組成

4.胸腺細(xì)胞發(fā)育中的陽性選擇與陰性選擇

陽性選擇（positiveselection）：是指發(fā)育中的胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR同胸腺上皮細(xì)胞表面的MHC分子結(jié)合，使得能夠識(shí)別自身MHC分子的胸腺細(xì)胞存活繼續(xù)發(fā)育的過程。陽性選擇決定T細(xì)胞對(duì)抗原肽應(yīng)答的MHC限制性。

陰性選擇（negativeselection）：指胸腺內(nèi)發(fā)育中的表達(dá)針對(duì)自身抗原TCR的T細(xì)胞與自身抗原結(jié)合後死亡，即自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆被清除的過程。樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在這一過程中起重要作用。陰性選擇決定成熟T細(xì)胞庫的自身耐受性。CD4CD8TPre-TCREpiI’mALIVE!TCR與MHC中親和度結(jié)合MHCIIMHCICD34.胸腺細(xì)胞發(fā)育中的陽性選擇與陰性選擇陽性選擇CD4CD8TTCREpiGameOver!TCR與MHC低親和度結(jié)合（1）陽性選擇(positiveselection):指發(fā)育中的雙陽性胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR同皮質(zhì)區(qū)胸腺上皮細(xì)胞表面的MHC分子結(jié)合，使得能夠識(shí)別自身MHC分子的胸腺細(xì)胞存活並繼續(xù)發(fā)育成單陽性(CD8+或CD4+)T細(xì)胞的過程。陽性選擇決定T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的MHC限制性。TMΦDCsGameOver!TCR對(duì)自身抗原肽應(yīng)答Selfpeptide陰性選擇TI’mALIVE!DCTCR對(duì)自身抗原肽不反應(yīng)（2）陰性選擇(negativeselection):指胸腺內(nèi)發(fā)育中的表達(dá)針對(duì)自身抗原TCR的T細(xì)胞與自身抗原結(jié)合後死亡，即自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆被清除的過程。陰性選擇中胸腺巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞發(fā)揮重要作用。陰性選擇決定成熟T細(xì)胞庫的自身耐受性。第二節(jié)外周免疫器官與組織1.概念外周免疫器官與組織是B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所；也是成熟T、B細(xì)胞在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答的部位。2.組成淋巴結(jié)：組織來源的抗原脾：血液來源的抗原黏膜伴隨淋巴組織：經(jīng)黏膜表面進(jìn)入的抗原一、淋巴結(jié)

T細(xì)胞約占75%，B細(xì)胞約占25%。

1.基本結(jié)構(gòu)：被膜皮質(zhì)淺皮質(zhì)區(qū)主要由淋巴濾泡構(gòu)成，B細(xì)胞區(qū)深皮質(zhì)區(qū)(副皮質(zhì)區(qū))，T細(xì)胞區(qū)（T細(xì)胞和樹突

狀細(xì)胞）髓質(zhì)主要由髓索構(gòu)成（富含巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞）2.功能樹突狀細(xì)胞攝取抗原後，經(jīng)輸入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)游離抗原也可隨淋巴液到達(dá)淋巴結(jié)。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)示意圖

二、脾

T細(xì)胞占45%；B細(xì)胞占55%。

1.結(jié)構(gòu)被膜白髓動(dòng)脈周圍淋巴鞘（PALS)—T細(xì)胞區(qū)PALS外周濾泡—B細(xì)胞區(qū)邊緣區(qū)紅髓處理紅細(xì)胞的部位

2.功能

收集來自血液的抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的發(fā)生、破壞衰老紅細(xì)胞的場(chǎng)所。脾臟結(jié)構(gòu)示意圖三、黏膜免疫系統(tǒng)

概念：由黏膜局部的黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）及免疫細(xì)胞組成。

功能：主要針對(duì)經(jīng)黏膜表面進(jìn)入的微生物抗原產(chǎn)生應(yīng)答。(一)黏膜相關(guān)淋巴組織的組成黏膜伴隨淋巴組織(MALT)指存在於呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜局部的散在淋巴組織和一些帶有淋巴濾泡的器官化的淋巴組織。

腸道相關(guān)淋巴組織(GALT):包括扁桃體、增殖腺、闌尾和派氏集合淋巴結(jié)(Peyerpatches)和孤立的淋巴濾泡。

鼻相關(guān)淋巴組織(NALT)

支氣管相關(guān)淋巴組織(BALT)(二)黏膜免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞

黏膜免疫系統(tǒng)含有與其他外周免疫系統(tǒng)不盡相同的淋巴細(xì)胞庫。腸道黏膜上皮層內(nèi)含有大量的淋巴細(xì)胞，稱為腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepitheliallymphocyte，IEL），被認(rèn)為是胸腺外發(fā)育的細(xì)胞亞群。固有層內(nèi)含有器官化的派式集合淋巴結(jié)和散在的淋巴細(xì)胞，還有巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。（三）黏膜免疫系統(tǒng)B細(xì)胞合成分泌IgA(sIgA)

sIgA是同黏膜免疫相關(guān)聯(lián)的抗體同種型，以IgA分子的二聚體和一個(gè)分泌片結(jié)合的形式存在，約占腸道黏膜分泌抗體成份的60％，是防禦黏膜感染的重要抗體。sIgA的合成與分泌過程示意圖

（四）黏膜免疫系統(tǒng)的免疫學(xué)作用特性

1．TCRγδ和CD8ααTCRαβT細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用不具有MHC限制性。

2．黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)大多數(shù)抗原誘導(dǎo)易產(chǎn)生免疫耐受性。

3．炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腸道局部適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。McGheeJR,FujihashiK(2012)InsidetheMucosalImmuneSystem.PLoSBiol10(9):e1001397.doi:10.1371/journal.pbio.1001397/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.1001397相互聯(lián)繫的共同黏膜免疫系統(tǒng)相互聯(lián)繫的共同黏膜免疫系統(tǒng)第三節(jié)淋巴細(xì)胞再迴圈

淋巴細(xì)胞再迴圈是指淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復(fù)迴圈的過程。此迴圈有助於T細(xì)胞、B細(xì)胞接觸抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由三位免疫學(xué)家博伊特勒（B.A.Beutler）、霍夫曼（J.A.Hoffmann）和斯坦曼（R.M.Steinman）共同獲得。他們獲獎(jiǎng)的依據(jù)是，分別發(fā)現(xiàn)“Toll樣受體”、及“樹突狀細(xì)胞”的生物學(xué)功能。他們的發(fā)現(xiàn)為何如此重要？概述固有免疫細(xì)胞是指固有免疫中的細(xì)胞組分。

主要包括：吞噬細(xì)胞、自然殺傷（NK)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、固有免疫樣淋巴細(xì)胞（NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞）。大吞噬細(xì)胞（單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)）血液中的單核細(xì)胞組織中的巨噬細(xì)胞小吞噬細(xì)胞血液中的中性粒細(xì)胞第一節(jié)吞噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞一、單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)有強(qiáng)大的吞噬、殺菌、清除凋亡細(xì)胞和其他異物的能力，參與啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。具有與功能相適應(yīng)的重要表面分子：（一）模式識(shí)別受體（二）調(diào)理性受體（三）細(xì)胞因數(shù)受體和趨化因數(shù)受體（四）參與提呈抗原和協(xié)同刺激T細(xì)胞活化的分子（一）模式識(shí)別受體

相關(guān)概念：病原體及其產(chǎn)物所共有的、進(jìn)化上高度保守的、宿主本身不存在的特定分子結(jié)構(gòu)，稱為病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP

）。來源於宿主本身受損或壞死的組織和某些啟動(dòng)的免疫細(xì)胞，即機(jī)體自身細(xì)胞和組織在特定條件下釋放的內(nèi)源性分子，稱為損傷相關(guān)的分子模式（damageassociatedmolecularpatterns,DAMP

）。

PAMP和DAMP能被固有免疫細(xì)胞表面相應(yīng)的受體識(shí)別，這些受體被稱為模式識(shí)別受體（pattern-recognitionreceptor,PRR)。巨噬細(xì)胞表面重要的模式識(shí)別受體：

（1）Toll樣受體

（2）清道夫受體（3）甘露糖受體（1）Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）巨噬細(xì)胞表達(dá)多種TLR，每種TLR識(shí)別特定的病原相關(guān)分子模式。

TLR與配體結(jié)合後，向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)，產(chǎn)生兩方面效應(yīng)：表達(dá)和分泌多種炎癥細(xì)胞因數(shù)；誘導(dǎo)共刺激分子表達(dá)，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

Toll基因缺失的果蠅易發(fā)生真菌感染（

J.A.Hoffmann，1996）

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

TLRs種類及定位（2）清道夫受體（scavengerreceptor，SR）識(shí)別LPS、磷壁酸、乙醯化低密度脂蛋白、磷脂醯絲氨酸等。參與對(duì)某些病原體、衰老紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的清除。

（3）甘露糖受體（mannosereceptor，MR）與病原體細(xì)胞壁的甘露糖、巖藻糖殘基結(jié)合，介導(dǎo)吞噬或胞吞作用。巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體（二）巨噬細(xì)胞表面的調(diào)理性受體：

1.IgGFc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用特異性IgG抗體與病原體結(jié)合，其Fc段可與巨噬細(xì)胞表面Fcγ受體（FcγR）結(jié)合，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬作用。

2.補(bǔ)體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用補(bǔ)體活化片段（C3b或C4b）可與病原體結(jié)合，並通過與巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)補(bǔ)體受體結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬作用。調(diào)理作用（三）細(xì)胞因數(shù)受體和趨化因數(shù)受體參與吞噬細(xì)胞活化和遷移，包括：IFN-γ受體、GM-CSF受體單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein1，MCP-1)受體（四）參與提呈抗原和協(xié)同刺激T細(xì)胞活化的分子

巨噬細(xì)胞活化後，高水準(zhǔn)表達(dá)：

抗原提呈分子——MHCⅠ/Ⅱ類分子

協(xié)同刺激分子——B7分子

二、中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)50-70％，壽命短，更新快。在炎癥局部滲出，發(fā)揮吞噬和清除作用

表達(dá)IgGFc受體和補(bǔ)體C3b受體，可通過調(diào)理作用增強(qiáng)吞噬和殺菌作用。急性闌尾炎中性粒細(xì)胞浸潤第二節(jié)NK細(xì)胞自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞

NK細(xì)胞識(shí)別機(jī)制有兩種：（一）通過IgGFc受體識(shí)別抗體結(jié)合的靶細(xì)胞（二）通過殺傷細(xì)胞活化受體和殺傷細(xì)胞抑制受體識(shí)別靶細(xì)胞NK細(xì)胞（一）通過IgGFc受體識(shí)別抗體結(jié)合的靶細(xì)胞抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)

NK細(xì)胞表面的IgG受體FcγRIII(CD16)，與抗體Fc段結(jié)合，介導(dǎo)NK細(xì)胞識(shí)別抗體包被的靶細(xì)胞。這種以IgG抗體為中間橋樑，定向介導(dǎo)NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。ADCC（二）殺傷細(xì)胞抑制性受體和殺傷細(xì)胞活化性受體丟失自我（Missingself）理論

殺傷細(xì)胞抑制性受體和殺傷細(xì)胞活化性受體根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為以下兩類：

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killercellimmunoglobulin-likereceptor，KIR)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(killercelllectin-likereceptor，KLR)第三節(jié)其他固有免疫細(xì)胞

一、樹突狀細(xì)胞（Dendriticcell，DC）

分佈廣泛的專職抗原提呈細(xì)胞（antigenpresentingcells,APC），是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。

二、肥大細(xì)胞和嗜鹼性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞：存在於黏膜和結(jié)締組織中。嗜鹼性粒細(xì)胞：存在於血液中。表達(dá)高親和力IgEFc受體，參與I型超敏反應(yīng)，釋放炎性介質(zhì)。

肥大細(xì)胞三、嗜酸性粒細(xì)胞存在於血液和黏膜組織中。表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因數(shù)（ECF-A）受體，補(bǔ)體片段C3a、C5a受體。通過釋放酶類物質(zhì)介導(dǎo)超敏反應(yīng)或發(fā)揮殺寄生蟲效應(yīng)。

四、γδT細(xì)胞主要分佈於黏膜和上皮組織?？垢腥?、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用。

五、NKT細(xì)胞

是表達(dá)NK細(xì)胞表面分子NK1.1（CD161c）和TCR-CD3複合體分子的T細(xì)胞。主要分佈於骨髓、肝臟。識(shí)別靶細(xì)胞表面CD1分子提呈的糖脂類抗原，發(fā)揮細(xì)胞毒和免疫調(diào)節(jié)作用。

六、B1細(xì)胞表面表達(dá)CD5的B細(xì)胞。分佈於腸黏膜固有層、腹腔和胸腔。分泌天然抗體，在機(jī)體早期抗感染和維持自穩(wěn)中具有重要作用。愛滋病患者愛滋病晚期臨床表現(xiàn)——呼吸道、消化道左肺肺炎球菌肺炎口腔卡波濟(jì)氏肉瘤愛滋病患者為何易發(fā)生感染和腫瘤？一、TCR-CD3複合體TCR：T細(xì)胞抗原受體(T-cellreceptor)，

是T細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)。CD3：參與T細(xì)胞發(fā)育過程中TCR的膜表面表達(dá)；

參與TCR與抗原接觸後產(chǎn)生的活化信號(hào)向細(xì)

胞內(nèi)的傳導(dǎo)；成熟T細(xì)胞的表面標(biāo)誌，用於

外周血中成熟T細(xì)胞的檢測(cè)。第一節(jié)T細(xì)胞表面膜分子及其功能TCR-CD3複合體（免疫受體絡(luò)氨酸活化基序）V區(qū)含有Ig樣的互補(bǔ)決定域（CDR）V區(qū)C區(qū)V區(qū)C區(qū)1.TCRTCRαβ主要分佈於外周血

TCRγδ主要分佈於皮膚和黏膜

膜外區(qū)—V區(qū)和C區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)（2）肽鏈構(gòu)成（1）分類2.CD3分子（1）分類

γε異二聚體、εδ異二聚體、ζζ同二聚體

γε異二聚體、εδ異二聚體、ζη異二聚體（2）結(jié)構(gòu)γ、δ、ε鏈均含一個(gè)膜外Ig功能區(qū)樣結(jié)構(gòu)和一個(gè)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸啟動(dòng)基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。ζ鏈含有三個(gè)ITAM。TCR-CD3複合體醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(高等教育出版社，第七版)，圖5-1二、其他膜分子1.輔助受體CD4分子和CD8分子

(1)CD4：組成：?jiǎn)误w肽鏈，胞外部分含有4個(gè)Ig樣功能區(qū)。

功能：作為輔助受體與提呈抗原的MHCII類分子結(jié)合在識(shí)別抗原早期具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體CD4分子結(jié)構(gòu)及其輔助受體作用(2)CD8分子組成：為αβ鏈或αα鏈，每條鏈的膜外部分均

含有一個(gè)IgV樣的功能區(qū)。功能：作為輔助受體與提呈抗原的MHC-Ⅰ類分子結(jié)合，增加TCRαβ對(duì)MHC-Ⅰ類分子提呈的抗原的敏感性。

促進(jìn)TCR識(shí)別抗原後的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。單一抗原識(shí)別信號(hào)不能活化T細(xì)胞T細(xì)胞活化還需協(xié)同刺激分子的作用

2.CD28分子和CTLA-4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4，CD152）：

（1）組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個(gè)IgV樣功能區(qū)

(兩者同)。（2）配體：B7分子(兩者同)。（3）分佈：CD28分子—主要表達(dá)於人外周T細(xì)胞；

CTLA-4分子—表達(dá)於活化T細(xì)胞。（4）功能：CD28分子與表達(dá)在APC上的B7分子結(jié)合，為識(shí)別APC提呈的特異性抗原後的初始T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào)，促使T細(xì)胞活化和增殖。

CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號(hào)給活化T細(xì)胞，阻止T細(xì)胞的增殖，限制T細(xì)胞分泌IL-2。CD28分子和CTLA-4與B7分子的結(jié)合

3.CD2分子，又稱LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2)和綿羊紅細(xì)胞受體(E受體)。（1）組成：?jiǎn)我浑逆湥?）分佈：成熟T細(xì)胞等細(xì)胞，活化T細(xì)胞高表達(dá)（3）配體：LFA-3(CD58分子)

（4）功能：介導(dǎo)黏附作用，刺激T細(xì)胞非特異性活

化；介導(dǎo)胸腺細(xì)胞的發(fā)育成熟。4.LFA-1(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1)

—

整合素家族成員（1）組成：一條α鏈(αL)，一條β鏈(β2)

（2）分佈：全部白細(xì)胞，活化T細(xì)胞增加表達(dá)（3）配體：ICAM-1(intercellularadhesionmolecule-1,

細(xì)胞間粘附分子1，CD54)

（4）功能：介導(dǎo)T細(xì)胞的移行；在T細(xì)胞同

APC或靶細(xì)胞間起粘附作用。T細(xì)胞表面的黏附分子5.CD40L(CD40ligand，又稱gp39分子)（1）分佈：活化T細(xì)胞表面的糖蛋白。（2）功能：雙向作用CD40L同APC表面的CD40結(jié)合,促進(jìn)T細(xì)胞增殖?使活化APC表達(dá)B7分子?輔助B細(xì)胞類轉(zhuǎn)換以及巨噬細(xì)胞活化。CD40L輔助巨噬細(xì)胞活化6.CD45（1）分類：CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO（2）配體：CD22（3）功能：輔助TCR受到抗原刺激後的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

7.絲裂原受體

有絲分裂原是指在體外能非特異地刺激發(fā)生淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化?DNA合成增加和產(chǎn)生有絲分裂等變化的物質(zhì)?

T細(xì)胞表面存在刀豆蛋白A(ConA)，植物血凝素(PHA)等有絲分裂原受體。第二節(jié)T細(xì)胞亞群及其功能

外周成熟T細(xì)胞是一個(gè)複雜的異質(zhì)性群體。按表達(dá)TCR

類型不同，分為：TCRαβT細(xì)胞(αβT細(xì)胞)TCRγδT細(xì)胞(γδT細(xì)胞)

按表達(dá)的輔助受體不同，分為：CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞按功能不同，分為輔助性T細(xì)胞(helperTcell,Th)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicTcell,CTL或Tc)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatorTcell,Tr或Treg)

按對(duì)抗原應(yīng)答所處狀態(tài)的不同，分為：初始T細(xì)胞(naiveTcell)效應(yīng)T細(xì)胞(effectorTcell)記憶T細(xì)胞(memoryTcell)一、αβT細(xì)胞（一）CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞1.

CD4+T細(xì)胞表型為CD3+CD4+CD8-CD4+T細(xì)胞主要為Th細(xì)胞亞群,一般是通過合成和分泌細(xì)胞因數(shù)發(fā)揮其輔助性和效應(yīng)性功能。（1）Th1和Th2

不同Th細(xì)胞亞群產(chǎn)生的細(xì)胞因數(shù)不同：Th1分泌IFN-γ、TNF-β、IL-2等,主要輔助細(xì)胞免疫效應(yīng)功能。Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10等,主要輔助體液免疫效應(yīng)功能。Th1和Th2均來自初始Th細(xì)胞在抗原刺激下分化成的Th0細(xì)胞。兩個(gè)亞群在一定條件下可互相轉(zhuǎn)換?Th1和Th2細(xì)胞主要特性比較Th0初始Th細(xì)胞Th1Th2抗原IL-4IFN-γ樹突狀細(xì)胞細(xì)胞因數(shù)Th0、Th1、Th2的分化（2）Th17細(xì)胞

以分泌IL-17為特徵的新發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群。由初始T細(xì)胞在TGF-β和IL-6的共同作用下分化而來。在自身免疫性炎癥反應(yīng)中起重要作用。（3）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Treg）

具有抑制免疫應(yīng)答作用的T細(xì)胞亞群

依據(jù)其來源不同，分為：

自然性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(naturalregulatoryTcells,自然性Treg或nTreg)

適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(adaptiveregulatoryTcells),又稱誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(inducedregulatoryTcells,誘導(dǎo)性Treg或iTreg)

LuminalmicrobesLumenMucosaLaminapropriaAgTCRNa?veCD4+TcellCD28IL-12IFN-gTH1STAT1STAT4T-betIL-4TGF-bIL-6IL-1iTregFoxp3STAT5TGF-bIL-10iTregTGF-bIL-10IL-2,IL-4,IL-27TH2GATA3STAT6IL-4IL-5IL-13TGF-bIL-2HelperTcellsdifferentiationintheintestineTLRmDCMHCB-7IFN-gIL-23RIL-23TH17IL-17AIL-17FIL-21IL-22CCL20STAT3RORgt

自然性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg）：表型為FOXP3+CD4+CD25+在胸腺經(jīng)陰性選擇後發(fā)育成熟通過細(xì)胞間接觸和分泌IL-10、TGF-β發(fā)揮免疫抑制作用適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：又稱誘導(dǎo)性Treg(iTreg)於胸腺外經(jīng)誘導(dǎo)獲得CD25+表達(dá)而成包括Tr1(Tregulatory1cell)細(xì)胞和Th3細(xì)胞CD4＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分類CD4＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用機(jī)制

2.CD8+T細(xì)胞表型為CD3+CD4-CD8+，主要為CD8+CTL細(xì)胞亞群。具有細(xì)胞毒作用，特異性殺傷表達(dá)MHCI類分子-抗原肽的靶細(xì)胞。分泌細(xì)胞因數(shù)，參與細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)（四）根據(jù)功能不同分為輔助性細(xì)胞（Th）CD4＋，分泌不同細(xì)胞因數(shù)，發(fā)揮不同免疫效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc或CTL）CD8＋，介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，特異性殺傷靶細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4+CD25+Foxp3+，具有抑制免疫應(yīng)答的作用CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的功能亞群（二）初始?效應(yīng)和記憶T細(xì)胞1.初始T細(xì)胞一類發(fā)育成熟後未受到抗原刺激的T細(xì)胞。表達(dá)CD45RA受到抗原刺激後,

大部分分化成斷壽命的效應(yīng)T細(xì)胞,另一部分分化成記憶T細(xì)胞。2.效應(yīng)T細(xì)胞高水準(zhǔn)表達(dá)CD45RO分子，還表達(dá)CD69?CD25?CCR3和CCR5分子短壽,識(shí)別靶細(xì)胞表達(dá)的MHC－抗原肽複合物，發(fā)揮特異性效應(yīng)功能。3.記憶T細(xì)胞表達(dá)CD45RA和CD45RO長壽命,再次受到相同抗原刺激後,快速分化成效應(yīng)T細(xì)胞，增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答二、γδT細(xì)胞主要多分佈於黏膜相關(guān)淋巴組織內(nèi)

無MHC限制性;主要識(shí)別脂類抗原;與熱休克蛋白有高度的親和力;也對(duì)CD1c提呈的抗原產(chǎn)生應(yīng)答具有細(xì)胞毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、損傷黏膜的修復(fù)作用等生物學(xué)功能αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞的比較特性γδT細(xì)胞αβT細(xì)胞占CD3+T細(xì)胞比例1-10％90-99％TCR多樣性小大表型CD4+<1%約60％CD8+約30％約30％CD4+CD8+<1%<1%CD4-CD8-約60％<1%MHC限制性無有識(shí)別的抗原磷脂抗原肽＋MHC本章知識(shí)結(jié)構(gòu)T細(xì)胞表面分子TCR-CD3複合體，CD4或CD8輔助受體CD28和CTLA-4CD40LCD45T細(xì)胞亞群及功能TCRαβTCRγδCD4T細(xì)胞CD8T細(xì)胞Th細(xì)胞Treg細(xì)胞Tc細(xì)胞Th1細(xì)胞Th2細(xì)胞Th17細(xì)胞nTreg細(xì)胞iTreg細(xì)胞性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA）：患兒有反復(fù)發(fā)作的中耳炎和尿褲區(qū)的蜂窩組織炎

患者Brutontyrosinekinase(Btk)的第15外顯子突變（A504T），導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育障礙

。

成熟B細(xì)胞有哪些功能？第一節(jié)

B細(xì)胞在外周淋巴組織內(nèi)的存活和成熟未成熟B細(xì)胞在外周淋巴組織經(jīng)歷存活能力的選擇，少數(shù)未成熟B細(xì)胞進(jìn)入淋巴濾泡，分化為共表達(dá)mIgM和mIgD的成熟B細(xì)胞，即初始B細(xì)胞。初始B細(xì)胞在抗原刺激和T細(xì)胞的輔助下，分化發(fā)育為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。一、B細(xì)胞抗原受體(Bcellreceptor，BCR)

B細(xì)胞抗原受體由一個(gè)膜結(jié)合型免疫球蛋白分子（mIg）和與其相連的Igα/Igβ(CD79a/CD79b)異質(zhì)二聚體組成。

mIg：結(jié)合抗原

Igα/Igβ：轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原結(jié)合信號(hào)第二節(jié)B細(xì)胞的表面膜分子及其功能BCR模式圖醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(高等教育出版社，第七版)，圖6-11.mIg：膜表面免疫球蛋白，是B細(xì)胞特異性識(shí)別和結(jié)合抗原決定簇的結(jié)構(gòu)。（1）mIgM：未成熟B細(xì)胞只表達(dá)mIgM（2）mIgD：成熟B細(xì)胞共表達(dá)mIgM和mIgD（3）mIgG、mIgA、mIgE：表達(dá)於受抗原刺激活化後發(fā)生類別轉(zhuǎn)換的B細(xì)胞表面2.Igα/Igβ：傳導(dǎo)mIg結(jié)合抗原後產(chǎn)生的活化信號(hào)。二其他膜分子1.CD19、CD21和CD81複合體是B細(xì)胞抗原受體的輔助受體CD21是補(bǔ)體C3d受體CD19是B細(xì)胞重要標(biāo)誌。2.CD40：表達(dá)於抗原提呈細(xì)胞表面同活化T細(xì)胞表達(dá)的CD40L結(jié)合，提供B細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)誘導(dǎo)Ig同種型的類別轉(zhuǎn)換參與維持生髮中心B細(xì)胞的存活

3.CD80(B7-1)和CD86(B7-2)共刺激分子，與T細(xì)胞CD28分子結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)?；罨腂細(xì)胞高水準(zhǔn)表達(dá)。

4.MHC分子

B細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ、Ⅱ類分子，發(fā)揮抗原提呈作用。5.抑制性受體CD22：配體為唾液酸CD32：配體為IgG的Fc段CD72：配體為CD100CD22、CD32、CD72通過各自配體直接或間接與BCR交聯(lián)，則活化ITIM（免疫受體絡(luò)氨酸抑制基序），產(chǎn)生抑制信號(hào)。6.黏附分子B細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合的黏附分子主要有LFA-1/ICAM-1、LFA-3/LFA-2等。第三節(jié)B細(xì)胞亞群及其功能一、B細(xì)胞亞群根據(jù)表型、組織定位、生物學(xué)特性分類B1細(xì)胞：發(fā)育過程中出現(xiàn)早於B2細(xì)胞，約占B細(xì)胞總數(shù)的5％，表達(dá)CD5分子，也稱為CD5＋B細(xì)胞。B2細(xì)胞：傳統(tǒng)意義上的B細(xì)胞。特性B1細(xì)胞B2細(xì)胞分化來源骨髓外骨髓分化標(biāo)誌CD5+CD5-BCRV區(qū)多樣性有限豐富主要分佈黏膜腔(胸腔和腹腔)外周免疫器官更新方式自我更新骨髓Th細(xì)胞輔助不需要需要抗體首次產(chǎn)生時(shí)間胚胎期出生後分泌Ig類型IgM各類Ig記憶性分化無有B1細(xì)胞和B2細(xì)胞的比較二、B細(xì)胞功能1.B1細(xì)胞（1）在防禦胸膜腔、腹膜腔和腸道黏膜感染中發(fā)揮作用。（2）產(chǎn)生生理性自身抗體和血型抗體（天然抗體）。2.B2細(xì)胞（1）介導(dǎo)特異性體液免疫應(yīng)答，對(duì)抗胞外病原體、中和體液中的毒素和游離病毒。（2）提呈抗原：專職APC，提呈可溶性抗原。（3）免疫調(diào)節(jié)：產(chǎn)生多種細(xì)胞因數(shù)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。為什麼樹突狀細(xì)胞可以用來製備疫苗？前言

抗原提呈細(xì)胞(antigen-presentingcell,APC)是指能攝取和在細(xì)胞內(nèi)加工處理抗原,並將抗原資訊提呈給T淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞，在機(jī)體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類第一類專職抗原提呈細(xì)胞(professional

APC):

特點(diǎn)：組成性表達(dá)MHC-II類分子和共刺激分子，能主動(dòng)攝取並加工、處理和提呈抗原資訊給T淋巴細(xì)胞，抗原提呈能力強(qiáng)。

種類：

樹突狀細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞B細(xì)胞三種專職抗原提呈細(xì)胞第二類非專職APC(non-professionalAPC)：

指通常情況下不表達(dá)MHC-II類分子，但在炎癥過程中或在某些活性分子刺激下能被誘導(dǎo)表達(dá)MHC-II類分子和共刺激分子，並能加工和提呈抗原的一類細(xì)胞?？乖岢誓芰θ?。包括：內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮及間皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。

一、樹突狀細(xì)胞(DendriticCells,DC)是目前所知功能最強(qiáng)、唯一能夠啟動(dòng)初始型Ｔ細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞。DC為一群異質(zhì)性細(xì)胞，具有某些共同特性：起源於骨髓CD34+細(xì)胞，經(jīng)血液進(jìn)入組織；未