隔離器在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

關(guān)于隔離器在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用隔離技術(shù)為什么要使用隔離技術(shù)隔離器家族生產(chǎn)型隔離器的技術(shù)特點(diǎn)隔離器的生命周期第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

為什么要應(yīng)用隔離技術(shù)？第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

為什么要應(yīng)用隔離技術(shù)？傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法及存在的問題毒性物質(zhì)處理存在的問題新版SFDAGMP、cGMP\EUGMP認(rèn)證的要求第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法建筑要求：彩鋼板墻壁、天花板，自流平地面，表面光滑，墻壁圓角設(shè)備要求：光潔無死角，材料不得有脫屑空調(diào)系統(tǒng)：龐大的送風(fēng)系統(tǒng)，空氣經(jīng)過終端過濾，潔凈室保持大于10Pa的對外正壓清潔要求：定期進(jìn)行清潔，地面、臺面、設(shè)備表面、墻面、天花板第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法消毒要求：定期消毒劑擦拭，甲酚皂、新潔爾滅、酒精、84消毒液等；臭氧熏蒸、甲醛熏蒸人員要求：出入嚴(yán)格管理，要穿經(jīng)滅菌的無菌衣、手部消毒物料進(jìn)出：表面清潔、紫外照射傳遞層流保護(hù)：關(guān)鍵區(qū)域采用局部層流第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)潔凈室存在的問題人是最大的污染源但人無法與潔凈環(huán)境分離第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)潔凈室存在的問題無菌生產(chǎn)：無法規(guī)避污染風(fēng)險，尤其是非最終滅菌的無菌制劑第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)潔凈室存在的問題

無菌檢驗：無法排除假陽性風(fēng)險第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)潔凈室存在的問題解決方案

——隔離技術(shù)第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天毒性物質(zhì)處理存在的問題藥品生產(chǎn)：高毒性、高致敏性、激素類藥物的生產(chǎn)需要嚴(yán)格的人員防護(hù)

第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天毒性物質(zhì)處理存在的問題毒性產(chǎn)品的設(shè)備維護(hù)存在極大風(fēng)險第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天毒性物質(zhì)處理存在的問題解決方案——隔離技術(shù)第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離技術(shù)

——為提高產(chǎn)品質(zhì)量與改善操作安全性提供最佳解決方案第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天新版SFDAGMP、cGMP\EUGMP認(rèn)證的要求新版GMP附錄一第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天新版GMP附錄一第四章隔離操作技術(shù)第十四條采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器家族第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器家族簡單隔離裝置限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）隔離器（isolator）第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器家族第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器家族第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天簡單隔離裝置

簡單隔離裝置：是最原始的隔離設(shè)備，是為加強(qiáng)傳統(tǒng)層流的無菌保護(hù)作用以及為減弱毒性物質(zhì)危害而設(shè)置的簡單隔離裝置。是隔離技術(shù)的雛形。

包括傳統(tǒng)層流罩的軟簾、自動灌裝機(jī)的隔離罩等。第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)

限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS，RestrictedAccessBarrierSystems）：是介于簡單隔離裝置和隔離器之間的一類隔離設(shè)備，可以實現(xiàn)人與物的隔離，在無菌生產(chǎn)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，尤其適用于帶有聯(lián)動設(shè)備的無菌生產(chǎn)線。第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）可封閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（CRABS，RABS+）主動式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)被動式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)分類被動式可封閉式開放式

主動式開放式第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天被動開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天主動開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天可封閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器（Isolator）隔離器是密封的或者有微生物過濾系統(tǒng)（高效過濾系統(tǒng)HEPA）提供空氣并且可以生物去污。當(dāng)密閉時，僅使用已生物去污的內(nèi)部表面或使用快速傳遞通道進(jìn)行物料傳遞。當(dāng)打開時，僅允許物料通過特定的并經(jīng)過設(shè)計和驗證的開口進(jìn)行進(jìn)出傳遞，以排除污染的傳遞?！狿DATR34第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天無菌生產(chǎn)隔離器第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天無菌生產(chǎn)隔離器密閉性：工作壓力1.5倍下，每小時體積泄露率小于0.5%生產(chǎn)過程中不得開啟無高效過濾器過濾的開口生產(chǎn)前須進(jìn)行經(jīng)過驗證的生物去污過程一般采用層流模式放置于D級以上的潔凈區(qū)第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天毒性防護(hù)隔離器為實現(xiàn)安全更換，采用袋進(jìn)袋出或桶進(jìn)桶出過濾器；具備在線清洗（CIP）裝置，清洗未完成不得打開隔離器。

常采用負(fù)壓（若同時需無菌保證則優(yōu)先采用正壓）

特殊隔離器特殊設(shè)計（如放輻射要求等）第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器家族總結(jié)隔離器控制嚴(yán)格，最為安全，但很難實現(xiàn)大規(guī)模流水生產(chǎn)。適用于要求高、規(guī)模相對較小的半連續(xù)生產(chǎn)。嚴(yán)格毒性防護(hù)必須使用隔離器。RABS，應(yīng)用靈活，可嚴(yán)可松、收放自如，適用于低端要求到高端要求的各個層面，可滿足連續(xù)生產(chǎn)，最適用于聯(lián)動生產(chǎn)線。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天隔離器家族總結(jié)

尺有所短、寸有所長。RABS與Isolator沒有絕對意義上的優(yōu)劣之別。

沒有最好的，只有最適合的。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、工藝、要求、成本預(yù)算等進(jìn)行選擇。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)用隔離設(shè)備技術(shù)特點(diǎn)第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)型隔離設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)

一般采用硬艙體結(jié)構(gòu)，材質(zhì)以不銹鋼和PC、有機(jī)玻璃為主；由于工藝、布局、規(guī)模、配套設(shè)備等均有不同，故生產(chǎn)用隔離器均為定制產(chǎn)品；工藝要求和成本預(yù)算的不同，產(chǎn)品的檔次差異較大對文件、驗證、校準(zhǔn)等要求較高，設(shè)備安全性更加要求嚴(yán)格。第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期

用戶溝通URS分析

控制設(shè)計設(shè)計方案DQ

＋機(jī)械設(shè)計生產(chǎn)、安裝、程序調(diào)試FATSAT運(yùn)行維護(hù)及再驗證IQ、OQ、PQ第37頁,共40頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期生產(chǎn)型隔離器技術(shù)溝通一般流程——用戶需求信息——用戶提出基本要求——客戶發(fā)URS或我們協(xié)助做URS——URS溝通——設(shè)計方案——方案溝通——投標(biāo)文件/合同第38頁,共40頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)用隔離設(shè)備生命周期生產(chǎn)型隔離器驗證流程與驗收——設(shè)計確認(rèn)（包括木模評價）——工廠驗收測試FAT（客戶到現(xiàn)場，測試結(jié)果