基于SEER數(shù)據(jù)庫研究局部治療對低PSA高Gleason評分的前列腺癌患者預(yù)后的影響

基于SEER數(shù)據(jù)庫研究局部治療對低PSA、高Gleason評分的前列腺癌患者預(yù)后的影響一、摘要（一）中文摘要背景：前列腺癌，主要是前列腺腺癌，是美國男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，也是美國腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。近年來，我國前列腺癌患者的發(fā)病率和死亡率逐年攀升，已成為困擾我國中老年男性的重大健康問題。最新研究顯示，低前列腺特異性抗原水平、高Gleason評分的前列腺癌可能更多的表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌，預(yù)后更差。在治療方面，局限性前列腺癌的治療策略以根治性手術(shù)或根治性放療為主，然而局部治療對低前列腺特異性抗原水平、高Gleason評分的前列腺癌的患者是否也有益處尚無明確結(jié)論。因此，本研究旨在探究原發(fā)腫瘤的治療對低前列腺特異性抗原水平、高Gleason評分的前列腺癌患者生存的影響。方法：本研究分析研究美國國立研究所“監(jiān)測、流行和最終結(jié)果”（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）數(shù)據(jù)庫中2004-1014年間14208例前列腺腺癌患者的臨床資料，利用傾向性得分匹配減小不同治療方法的組間差異并用交叉表法加以驗證。本研究使用Kaplan-Meier生存分析研究對原發(fā)腫瘤的局部治療以及不同的治療方式對前列腺癌患者總體生存率（overallsurvival,OS）和腫瘤特異性生存率（cancer-specificsurvival,CSS）的影響。本論文還通過建立多因素Cox比例風(fēng)險模型分析多種因素對腫瘤特異性生存率的影響，以明確影響低前列腺特異性抗原水平、高Gleason評分的前列腺癌患者預(yù)后的有關(guān)因素。所有統(tǒng)計學(xué)分析根據(jù)不同的治療方式分兩個隊列進(jìn)行：(1)局部治療和無局部治療組;(2)根治性前列腺切除術(shù)和放射治療組。結(jié)果：在SEER數(shù)據(jù)庫2004-2014年中，我們根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，總共分析了14208例患者。這14208名患者都是新診斷的、血清前列腺特異性抗原值小于等于10ng/ml、Gleason評分8-10和臨床分期cT1-4N0M0的前列腺腺癌患者。無局部治療組的患者年齡較大(年齡≥70：67.2%對比21.7%，P<0.001)，Gleason評分也高于局部治療組(Gleason≥9：36.0%對比32.2%，P<0.001)。局部治療組相對無局部治療組則有更晚的臨床T分期（≥T3期：36.3%對比3.7%，P<0.001）。手術(shù)治療組則較放射治療組年輕（年齡＜70：81.3%對比44.9%，P<0.001），但有著更晚的臨床分期（≥T3期：39.2%對比3.5%，P<0.001）。在第一次傾向性得分匹配后，3512名前列腺癌患者中，1576名接受了局部治療,1576位未接受局部治療無論有無全身治療。在第二次傾向性得分匹配后，792名前列腺癌患者中，396名接受手術(shù)治療，396名接受放射治療。在兩次傾向性得分匹配后，上述二組在診斷年齡、種族、婚姻狀況、前列腺特異性抗原值、Gleason評分、臨床T分期上均無顯著差異（P＞0.05）。局部治療與無局部治療患者的5年和10年OS分別為（90%、69%）和（73%、39%），(P<0.001)。局部治療與無局部治療患者的5年和10年的CSS分別為（98%、94%）和（89%、79%），(P<0.001)。在不同的PSA分層分析中，在PSA≤2.5ng/ml，5年和10年OS分別為（92%、78%）和（69%、40%），(P<0.001)；5年和10年的CSS分別為（98%、95%）和（87%、74%），(P<0.001)。在PSA值2.6-4.0ng/ml時，5年和10年OS分別為（93%、69%）和（62%、37%），(P<0.001)；5年和10年的CSS分別為（98%、91%）和（84%、57%），(P<0.001)。在PSA值4.1-10.0ng/ml時，5年和10年OS分別為（93%、69%）和（62%、37%），（P<0.001)；5年和10年的CSS分別為（98%、91%）和（84%、57%），(P<0.001)。隨后的Cox比例風(fēng)險模型中分析顯示，與無局部治療相比，局部治療與前列腺癌死亡率的降低相關(guān)(風(fēng)險比，0.19;95%置信區(qū)間，0.14-0.26，P<0.001)。在手術(shù)與放射治療組也觀察到手術(shù)治療與前列腺癌死亡率的降低相關(guān)(風(fēng)險比,0.26;95%置信區(qū)間,0.12-0.54，P<0.001)。結(jié)論:在低前列腺特異性抗原值、高Gleason評分的局限性前列腺癌患者中，與無局部治療患者相比，接受局部治療的患者生存獲益，而在接受局部治療的患者中，與采用放射治療的患者相比，根治性前列腺切除術(shù)患者獲益更多。關(guān)鍵詞:前列腺癌根治性前列腺切除術(shù)放療無局部治療前列腺特異性抗原二、正文（一）前言前列腺癌是世界男性泌尿系最常見的惡性腫瘤之一，美國前列腺癌在發(fā)病率上已經(jīng)超過肺惡性腫瘤，成為影響美國男性健康的主要原因ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Siegel</Author><Year>2020</Year><RecNum>29</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>29</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578621090">29</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Siegel,R.L.</author><author>Miller,K.D.</author><author>Jemal,A.</author></authors></contributors><auth-address>SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.</auth-address><titles><title>Cancerstatistics,2020</title><secondary-title>CACancerJClin</secondary-title><alt-title>CA:acancerjournalforclinicians</alt-title></titles><periodical><full-title>CACancerJClin</full-title><abbr-1>CA:acancerjournalforclinicians</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>CACancerJClin</full-title><abbr-1>CA:acancerjournalforclinicians</abbr-1></alt-periodical><edition>2020/01/09</edition><keywords><keyword>cancercases</keyword><keyword>cancerstatistics</keyword><keyword>deathrates</keyword><keyword>incidence</keyword><keyword>mortality</keyword></keywords><dates><year>2020</year><pub-dates><date>Jan8</date></pub-dates></dates><isbn>0007-9235</isbn><accession-num>31912902</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.3322/caac.21590</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[1]。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生水平的不斷提高，人均壽命不斷增長，我國前列腺癌患者發(fā)病率正逐年上升，這嚴(yán)重影響我國中老年患者的身體健康和生活質(zhì)量ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2,3]。前列腺癌主要的病理，類型是前列腺腺癌，占98%以上，其他病理類型還包括導(dǎo)管腺癌、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌，和神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌等。我國前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美國家，但由于尚未普及血清前列腺特異性抗原（prostate-specificantigen,PSA）的檢測，很多患者前來就診時已經(jīng)是局限性晚期，甚至轉(zhuǎn)移，這導(dǎo)致我國前列腺癌患者的預(yù)后遠(yuǎn)差于歐美國家ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>葉定偉</Author><Year>2015</Year><RecNum>13</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>13</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578143750">13</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>葉定偉</author><author>朱耀</author></authors></contributors><titles><title>中國前列腺癌的流行病學(xué)概述和啟示</title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中國外科學(xué)雜志</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>中國外科學(xué)雜志</full-title></periodical><pages>249-252</pages><volume>53</volume><number>4</number><dates><year>2015</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。臨床診斷前列腺癌主要依靠直腸指診、血清PSA檢測，以及前列腺超聲或磁共振檢查，而明確診斷則需要通過系統(tǒng)性前列腺穿刺活檢。雖然血清PSA仍然是臨床檢測前列腺癌最常用的生物標(biāo)志物，廣泛使用前列腺特異性抗原篩查降低了前列腺癌死亡率ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>FH</Author><RecNum>4</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>4</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578137945">4</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Schr?derFH</author><author>Hugosson,Jonas</author><author>Roobol,MoniqueJ</author><author>Tammela,TeuvoLJ</author><author>Zappa,Marco</author><author>Nelen,Vera</author><author>Kwiatkowski,Maciej</author><author>Lujan,Marcos</author><author>M??tt?nen,Liisa</author><author>Lilja,Hans</author></authors></contributors><titles><title>Screeningandprostatecancermortality:resultsoftheEuropeanRandomisedStudyofScreeningforProstateCancer(ERSPC)at13yearsoffollow-up</title><secondary-title>lancet</secondary-title></titles><periodical><full-title>lancet</full-title></periodical><pages>2027-2035</pages><volume>384</volume><number>9959</number><dates><year>2014</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]，但PSA是前列腺特異性標(biāo)志物而非前列腺癌特異性標(biāo)志物，醫(yī)學(xué)界對其臨床價值仍然存在爭議ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Magnani</Author><Year>2019</Year><RecNum>3</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>3</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578137442">3</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Magnani,C.J.</author><author>Li,K.</author><author>Seto,T.</author><author>McDonald,K.M.</author><author>Blayney,D.W.</author><author>Brooks,J.D.</author><author>Hernandez-Boussard,T.</author></authors></contributors><auth-address>aStanfordUniversitySchoolofMedicine. bStanfordSchoolofMedicine,IRTResearchTechnology. cDepartmentofMedicine,StanfordUniversity. dStanfordCancerInstitute;and. eDepartmentofUrologyand. fDepartmentofBiomedicalDataScience,StanfordUniversity,Stanford,California.</auth-address><titles><title>PSATestingUseandProstateCancerDiagnosticStageAfterthe2012U.S.PreventiveServicesTaskForceGuidelineChanges</title><secondary-title>JNatlComprCancNetw</secondary-title><alt-title>JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN</alt-title></titles><periodical><full-title>JNatlComprCancNetw</full-title><abbr-1>JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JNatlComprCancNetw</full-title><abbr-1>JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN</abbr-1></alt-periodical><pages>795-803</pages><volume>17</volume><number>7</number><edition>2019/07/19</edition><dates><year>2019</year><pub-dates><date>Jul1</date></pub-dates></dates><isbn>1540-1405</isbn><accession-num>31319390</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.6004/jnccn.2018.7274</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。許多前列腺癌患者是無癥狀的,一些患者可能一生中都不會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，對患者預(yù)期壽命和生活質(zhì)量并沒有影響ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。在世界范圍內(nèi)使用PSA檢測提高了前列腺癌早期診斷的同時提高治療率，導(dǎo)致了過度治療ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。因此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南仍不建議PSA在灰色區(qū)域水平(4-10ng/ml)的患者常規(guī)進(jìn)行前列腺穿刺活檢ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。但是，最新研究表明，低PSA水平、高Gleason評分的前列腺癌可能是更加有侵略性的前列腺癌的形式，治療效果、預(yù)后可能更差A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8-10]。近年來治療技術(shù)的提高使得患者生存期延長，同時隨著對前列腺癌認(rèn)識和研究的深入，針對前列腺癌亞型的診治越來越受到關(guān)注。通常認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌比前列腺腺癌惡性程度更高，而低PSA水平、高Gleason評分的前列腺癌患者則可能更多的表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌，預(yù)后更差A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。那么，這一部分沒有典型癥狀，在偶然診斷為前列腺癌后已經(jīng)是局限性高危前列腺癌，且惡性程度高，那么這一部分患者應(yīng)當(dāng)采取何種最適合的治療呢？目前局限性前列腺癌的治療策略以根治性手術(shù)或根治性放療為主ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9,11]，許多研究結(jié)果證實原發(fā)腫瘤的局部治療（localtreatment,LT）可以提高局限性前列腺癌患者的局部癥狀的控制率，使患者生存獲益，而缺乏證據(jù)表明LT對低PSA水平、Gleason評分8-10的患者也有益處。因此，本研究旨在探討原發(fā)腫瘤的治療對低PSA水平、高Gleason評分的前列腺癌患者預(yù)后的影響，希望能夠為臨床對這部分患者的治療提供指導(dǎo)和可靠的證據(jù)支持。（二）材料和方法1、研究對象SEER（Surveillance,Epidemiology,andEndResults）數(shù)據(jù)庫是較為典型的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，由美國國立癌癥研究所于1973年所建立。SEER數(shù)據(jù)庫是北美洲最具代表性的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，從最初的7個注冊中心，到現(xiàn)在已逐步擴(kuò)展到18個癌癥登記處，覆蓋約28%的美國人口ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Harlan</Author><Year>2003</Year><RecNum>18</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[12]</style></DisplayText><record><rec-number>18</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578299758">18</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Harlan,L.C.</author><author>Hankey,B.F.</author></authors></contributors><titles><title>Thesurveillance,epidemiology,andend-resultsprogramdatabaseasaresourceforconductingdescriptiveepidemiologicandclinicalstudies</title><secondary-title>JClinOncol</secondary-title><alt-title>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</alt-title></titles><periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></alt-periodical><pages>2232-3</pages><volume>21</volume><number>12</number><edition>2003/06/14</edition><keywords><keyword>BreastNeoplasms/epidemiology/*pathology</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Incidence</keyword><keyword>*SEERProgram</keyword><keyword>UnitedStates</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jun15</date></pub-dates></dates><isbn>0732-183X(Print) 0732-183x</isbn><accession-num>12805320</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1200/jco.2003.94.023</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[12]。病理報告是SEER數(shù)據(jù)庫的重要來源，約80％病例是從約360個實驗室的病理報告中獲取的。SEER數(shù)據(jù)庫工作人員將提取的病理數(shù)據(jù)與其他來源的數(shù)據(jù)合并到最終病例記錄中。這些數(shù)據(jù)包括患者的注冊編號、個人信息、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤編碼、治療方案、死亡原因等信息，為臨床醫(yī)師的實踐及臨床醫(yī)學(xué)研究提供了系統(tǒng)的證據(jù)支持和寶貴的第一手資料ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Harlan</Author><Year>2003</Year><RecNum>18</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[12]</style></DisplayText><record><rec-number>18</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578299758">18</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Harlan,L.C.</author><author>Hankey,B.F.</author></authors></contributors><titles><title>Thesurveillance,epidemiology,andend-resultsprogramdatabaseasaresourceforconductingdescriptiveepidemiologicandclinicalstudies</title><secondary-title>JClinOncol</secondary-title><alt-title>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</alt-title></titles><periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JClinOncol</full-title><abbr-1>Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</abbr-1></alt-periodical><pages>2232-3</pages><volume>21</volume><number>12</number><edition>2003/06/14</edition><keywords><keyword>BreastNeoplasms/epidemiology/*pathology</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Incidence</keyword><keyword>*SEERProgram</keyword><keyword>UnitedStates</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jun15</date></pub-dates></dates><isbn>0732-183X(Print) 0732-183x</isbn><accession-num>12805320</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1200/jco.2003.94.023</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[12]。值得注意的是，雖然SEER數(shù)據(jù)庫只覆蓋約28%的美國人口，但它與北美中央癌癥登記處協(xié)會（NAACCR）進(jìn)行了協(xié)調(diào)，以收集美國總?cè)丝诘陌┌Y數(shù)據(jù)并發(fā)布國家年度癌癥報告ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Altekruse</Author><Year>2016</Year><RecNum>58</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[13]</style></DisplayText><record><rec-number>58</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1581937455">58</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Altekruse</author><author>Sean</author><author>Anderson</author><author>William</author><author>F.</author><author>Duggan</author><author>Maire</author><author>A.</author><author>Sherman</author><author>Mark</author></authors></contributors><titles><title>TheSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)ProgramandPathologyTowardStrengtheningtheCriticalRelationship</title><secondary-title>TheAmericanjournalofsurgicalpathology</secondary-title></titles><periodical><full-title>TheAmericanjournalofsurgicalpathology</full-title></periodical><dates><year>2016</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[13]。我們使用SEER數(shù)據(jù)庫官方網(wǎng)站(/)上提供的客戶端SEERStat8.3.6下載所需要的有關(guān)資料。由于SEER數(shù)據(jù)庫2004年之前沒有記錄PSA的數(shù)據(jù)，同時為了保證隨訪的有效性，因此我們數(shù)據(jù)選取的時間為2004年至2014年之間。1.1納入標(biāo)準(zhǔn)本研究設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1.經(jīng)過病理檢查明確診斷原發(fā)腫瘤為的前列腺癌；2確診時間在2004年至2014年之間；3.病理類型符合前列腫瘤（國際腫瘤疾病分類ICDO-3編碼為C61.9）和腺癌（編碼8140/3）；4.具有完整生存時間；5.PSA水平小于等于10ng/ml、Gleason評分8-10。1.2排除標(biāo)準(zhǔn)1．無有效隨訪時間或生存時間不完整；2.有完整生存時間，但生存月份為0；3.局部治療是指根治性前列腺切除術(shù)（radicalprostatectomy,RP）和前列腺內(nèi)放射治（brachytherapy,BT）療，排除外放射治療，因SEER數(shù)據(jù)庫缺乏外放射的器官位點特異性編碼信息ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14]；4.通過尸檢或臨床診斷的患者。2、研究變量本研究使用的研究變量包括診斷年齡、種族、婚姻狀況、Gleason評分，PSA值、臨床TNM分期、手術(shù)治療、內(nèi)放射治療、總體生存率（overallsurvival,OS）和腫瘤特異性生存率（cancer-specificsurvival,CSS）。由于80%以上的前列腺癌患者年齡超過65歲，高發(fā)年齡在70-74歲，所以我們將診斷年齡劃分為<60、60-69、70-79和≥80四組。SEER數(shù)據(jù)是北美洲最具代表性的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，所以大部分為白人，黑人次之，我們將人種劃分為，白人、黑人、其他、未知。在入組患者的婚姻狀態(tài)中，我們將離婚、喪偶、分居分為一組，單身指從未結(jié)婚的患者，沒有記錄的定義為未知，最終分為已婚、離婚/喪偶/分居、單身和未知四組。我們將高Gleason評分定義為8-10，將其分為8、9和10三組。PSA為診斷前列腺癌時所記錄的值，將低PSA值定義為PSA≤10ng/ml并分為PSA≤2.5、2.6-4.0和4.1-10.0三組。臨床TNM分期按照美國癌癥聯(lián)合委員會（TheAmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）第七版分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，因為AJCC第八版與第七版的分期系統(tǒng)相差不大，故我們?nèi)耘f沿用第七版的分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。在TNM分期中，將T分期中所有的亞組歸為一組，如T1a、T1b統(tǒng)一劃歸為T1期，N分期中只選取NO，M分期中選取MO期患者。LT指RP或BT無論有無內(nèi)分泌治療、化療或其他全身治療，其他手術(shù)方式，如姑息性經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)等排除在外，如前所述，外放射治療也排除在外。無局部治療（nolocaltreatment,NLT）是指對原發(fā)腫瘤無直接治療而無論有無內(nèi)分泌治療、化療或其他全身治療。本研究根據(jù)對原發(fā)腫瘤的不同治療類型，將入組患者分為兩個組，即LT與NLT組，RP與BT組。本研究終點設(shè)為OS和CSS。3、數(shù)據(jù)分析使用傾向性得分匹配減小不同治療方法的組間差異并用交叉表法加以驗證，調(diào)整變量包括診斷年齡、種族、婚姻狀況、PSA值、Gleason評分、臨床T分期。對LT和NLT組進(jìn)行第一次傾向性得分匹配(按1:1的比例，匹配容差設(shè)定為0.0005)，使用同樣方法對RP與BT隊列(按1:1的比例，匹配容差設(shè)定為0.0009)進(jìn)行第二次傾向性得分匹配。在兩次傾向性得分匹配后，上述二組在診斷年齡、種族、婚姻狀況、PSA值、Gleason評分、臨床T分期上均無顯著差異（P＞0.05）。本論文使用Kaplan-Meier生存分析研究對原發(fā)腫瘤的局部治療以及不同的治療方式對前列腺癌患者OS和CSS的影響。本研究還通過建立Cox比例風(fēng)險模型分析多種因素對OS和CSS的影響，以明確影響低PSA水平、高Gleason評分的前列腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素。另外，本研究以P值<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有統(tǒng)計分析過程均使用SPSS24.0版軟件(IBM公司，紐約，美國)。（三）結(jié)果1．入組患者的基線特征資料在SEER數(shù)據(jù)庫(2004-2014)中，我們總共入組了14,208例患者，共10,718例患者接受了LT(RP=9,837;BT=881，而NLT為3490例?；颊咛卣饕姳?和表2。1.1診斷年齡前列腺癌發(fā)病年齡在55歲前處于較低水平，55歲后逐漸升高，好發(fā)于60歲以上的老年患者，80%以上的前列腺癌患者年齡超過65歲，高發(fā)年齡在70-74歲。我們的研究和流行病學(xué)資料相似，在LT與NLT組14,208名患者中，四個年齡組的人數(shù)分別為<60歲，3,014（21.2%）；60-69歲，6,526（45.9%）；70-79歲，3,755（26.4%）；≥80歲，1,113（7.8%）。在RP與BT組10,718名患者中，四個年齡組的人數(shù)分別為<60歲，2,731（25.5%）；60-69歲，5,666（52.9%）；70-79歲，2201（20.6%）；≥80歲，117（1.0%）。1.2人種由于SEER數(shù)據(jù)是北美洲最具代表性的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，所以大部分為白人，黑人次之。在LT與NLT組14,208名患者中，白人、黑人、其他和未知人種的人數(shù)分別為11,328（79.7%）、1,888（13.3%）、895（6.3%）和169（1.2%）。在RP與BT組10718名患者中，白人、黑人、其他和未知人種的人數(shù)分別為8,648（80.7%）、1,291（12.0%）、703（6.6%）和76（0.7%）。1.3婚姻狀態(tài)現(xiàn)有研究表明，婚姻狀態(tài)是多種腫瘤預(yù)后的相關(guān)因素。我們的研究顯示，入組患者中已婚比例較高，在LT與NLT組，已婚患者占比72.0%，在RP與BT組，已婚患者占比76.7%。1.4Gleason評分前列腺癌大部分病理類型為前列腺腺癌，目前前列腺腺癌應(yīng)用最廣泛的分級標(biāo)準(zhǔn)為Gleason評分分級系統(tǒng)。目前使用的是國際泌尿病理協(xié)會(ISUP)在2014年修訂的版本，Gleason評分分級系統(tǒng)是前列腺腺癌的惡性程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與侵襲及對預(yù)后的判斷具有重要意義，可為臨床治療方案的選擇提供重要的依據(jù)。本研究選取前列腺癌危險分層中的高危患者，即Gleason評分較高（Gleason評分8-10）。在LT與NLT組中，Gleason評分8、9、10的患者分別為9,502（66.9%）、4,429（31.2%）和277（1.9%）；在RP與BT組中，67.8%為Gleason評分8，30.8%為Gleason評分9，僅1.4%為Gleason評分10。1.5PSA值通常Gleason評分較高的患者PSA水平也較高，本研究選擇入組的是PSA水平較低的患者，即PSA≤10ng/ml。在LT與NLT組中，PSA值≤2.5、2.6-4.0、4.1-10.0的患者分別為2160（15.2%）、1,216（8.6%）和10,832（76.2%）；在RP與BT組中，15.6%為PSA值≤2.5，9.2%PSA值2.6-4.0，75.3%PSA值4.1-10.0。1.6AJCC臨床TNM分期根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，我們只納入TNM分期中的N0、M0，故僅描述AJCCT分期。在LT與NLT組14,208名患者中，臨床T1期患者為2,333（16.4%）；臨床T2期患者為7,854（55.3%）；臨床T3期患者為3,796（26.7%）；臨床T4期患者為231（1.6%）。在RP與BT組10,718名患者中，臨床T1期患者為543（5.1%）；臨床T2期患者為6,283（58.6%）；臨床T3期患者為3,691（34.4%）；臨床T4期患者為201（1.9%）。1.7傾向性得分匹配眾所周知，年齡、腫瘤分化及惡性程度等是腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素，如表1和表2所示，NLT組的患者年齡比LT組年齡大(年齡≥70:67.2%對比21.7%，P<0.001)，Gleason評分也高于LT組(Gleason≥9:36.0%對比32.2%，P<0.001)。LT組與NLT組相比則有更晚的臨床分期（≥T3期：36.3%vs3.7%，P<0.001）。BT組的患者年齡比RP組年齡大(年齡≥70:55.0%對比18.7%，P<0.001)。所以，我們通過傾向性得分匹配減小入組患者的組間差異，使結(jié)果更加可靠。在第一次傾向性得分匹配后，3512名前列腺癌患者中，1576名接受了局部治療,1576位未接受局部治療無論有無全身治療。在第二次傾向性得分匹配后，792名前列腺癌患者中，396名接受手術(shù)治療，396名接受放射治療。在兩次傾向性得分匹配后，上述二組在診斷年齡、種族、婚姻狀況、PSA、Gleason評分、臨床T分期上均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。2.對原發(fā)腫瘤不同治療方案的數(shù)據(jù)分析結(jié)果根據(jù)不同的治療方法計算OS和CSS。Kaplan-Meier生存分析顯示：LT與NLT患者的5年和10年OS分別為（90%、69%）和（73%、39%）(P<0.001)。LT與NLT患者的5年和10年的CSS分別為（98%、94%）和（89%、79%）(P<0.001)(圖1A和B)。在不同的PSA分層分析中，在PSA≤2.5，5年和10年OS分別為（92%、78%）和（69%、40%）(P<0.001)；5年和10年的CSS分別為（98%、95%）和（87%、74%）(P<0.001)。在PSA值2.6-4.0時，5年和10年OS分別為（93%、69%）和（62%、37%）(P<0.001)；5年和10年的CSS分別為（98%、91%）和（84%、57%）(P<0.001)。在PSA2.6-4.0時，5年和10年OS分別為（93%、69%）和（62%、37%）(P<0.001)；5年和10年的CSS分別為（98%、91%）和（84%、57%）(P<0.001)，(圖2A-F)。3.前列腺癌預(yù)后及相關(guān)影響因素分析在多變量Cox比例風(fēng)險模型中分析顯示，與NLT相比，LT與前列腺癌死亡率的降低相關(guān)(風(fēng)險比，0.19;95%置信區(qū)間，0.14-0.26,P<0.001)。在RP與BT組也觀察到手術(shù)治療與前列腺癌死亡率的降低相關(guān)(風(fēng)險比,0.26;95%置信區(qū)間,0.12-0.54，P<0.001)（表3和表4）。（四）討論在大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)療時代，前列腺癌的診斷與治療技術(shù)不斷提高，但是前列腺癌患者的OS并沒有得到顯著提高。前列腺癌大部分為雄激素依賴型，大部分患者起初對內(nèi)分泌治療反應(yīng)好，但幾乎所有患者在經(jīng)過一定周期的內(nèi)分泌治療后不可避免轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔@是困擾全世界泌尿外科醫(yī)師多年的一個難題ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。去勢抵抗性前列腺癌主要原因是神經(jīng)內(nèi)分泌分化以及神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌。與其他前列腺癌的臨床特征不同，神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌發(fā)病率低，但惡性程度高，可發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，其特征性的表現(xiàn)是患者血清PSA表達(dá)正?；騼H輕度增高，易誤診為慢性前列腺炎ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]。眾所周知，高的PSA水平代表前列腺癌高風(fēng)險分層，與不良預(yù)后相關(guān)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>6</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[16]</style></DisplayText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578139192">6</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">NCCNGuidelinesVersion2.2019ProstateCancer.NationalComprehensiveCancerNetworkwebsite./professionals/physician_gls/pdf/prostate.</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[16]。通常Gleason評分高的前列腺癌患者血清PSA通常是高水平表達(dá)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9],我們研究與此相似，在最初提取的近33萬Gleason評分8-10的前列腺癌患者中，只有14208名患者血清PSA水平小于等于10ng/ml。但一些Gleason評分8-10的患者PSA也可呈現(xiàn)輕度升高甚至正常水平，這些患者可能存在不產(chǎn)生PSA的去分化癌細(xì)胞，預(yù)示著預(yù)后不良ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。低PSA水平前列腺癌患者臨床分期更晚ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10,17]，更容易出現(xiàn)精囊腺侵犯ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]區(qū)域淋巴結(jié)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[19]和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10,17]。這就是說，高水平或者低水平的PSA值都提示不良預(yù)后，高和低PSA水平可能以不同的機(jī)制作用于機(jī)體：高PSA水平提示腫瘤負(fù)荷較高，低PSA水平則可能更具侵襲性和更高的轉(zhuǎn)移潛能ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。而在組織學(xué)上，神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌可能與部分前列腺腺癌混合，也可以在治療期間從前列腺腺癌部分轉(zhuǎn)化，這可能與血清PSA表達(dá)正?；騼H輕度增高有關(guān)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9,18]。神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌通常預(yù)示著疾病晚期，對內(nèi)分泌治療抵抗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[20]，對化學(xué)治療反應(yīng)不佳ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]?？紤]到這種類型前列腺癌通常是致命的，手術(shù)或放療無論有無全身治療,可能對這些患者來說是一個更合適的初始治療ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8,21]。在這些研究基礎(chǔ)之上，我們使用SEER數(shù)據(jù)庫，篩選入組了同一個國家同時期的隊列。如方法中所述，我們只納入Gleason評分8-10且PSA值低(10ng/ml或更低)、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行生存分析，并有了一些新的發(fā)現(xiàn)。首先，我們發(fā)現(xiàn)與NLT相比，接受LT治療的患者有著更高的OS與CSS。在RP與BT隊列中，與Wallis等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22]和Guo等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[23]的研究結(jié)果一致，接受RP的患者比接受放射治療的預(yù)后更好。這提示我們，對于這一部分局限性前列腺癌患者，也應(yīng)首選局部治療。我們相信，這些發(fā)現(xiàn)有可能幫助一些前列腺癌亞型的患者，他們因前列腺癌致死的風(fēng)險非常高。其次，我們根據(jù)不同PSA值進(jìn)行分層分析時，在PSA值≤2.5、2.6-4.0和4.1-10.0的患者中，局部治療組都有著較高的OS和CSS。這提示我們應(yīng)該對所有不同PSA值的患者首選局部治療，盡管較低的PSA水平提示預(yù)后較差A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。第三，最近一些研究ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[24-26]認(rèn)為婚姻狀況是前列腺癌預(yù)后的重要影響因素，但我們的研究顯示不同婚姻狀況之間患者的預(yù)后并沒有統(tǒng)計學(xué)差異，我們考慮可能與傾向性得分匹配后樣本量不足有關(guān)。另外，也有研究表明，婚姻質(zhì)量ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Robles</Author><Year>2014</Year><RecNum>24</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[27]</style></DisplayText><record><rec-number>24</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578487164">24</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Robles,T.F.</author><author>Slatcher,R.B.</author><author>Trombello,J.M.</author><author>McGinn,M.M.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPsychology,UniversityofCalifornia,LosAngeles. DepartmentofPsychology,WayneStateUniversity. MentalIllnessResearch,Education,andClinicalCare,VeteransAffairsPugetSoundHealthcareSystem.</auth-address><titles><title>Maritalqualityandhealth:ameta-analyticreview</title><secondary-title>PsycholBull</secondary-title><alt-title>Psychologicalbulletin</alt-title></titles><periodical><full-title>PsycholBull</full-title><abbr-1>Psychologicalbulletin</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>PsycholBull</full-title><abbr-1>Psychologicalbulletin</abbr-1></alt-periodical><pages>140-187</pages><volume>140</volume><number>1</number><edition>2013/03/27</edition><keywords><keyword>*HealthStatus</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*InterpersonalRelations</keyword><keyword>Marriage/*psychology</keyword><keyword>QualityofLife/*psychology</keyword></keywords><dates><year>2014</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>0033-2909</isbn><accession-num>23527470</accession-num><urls></urls><custom2>PMC3872512</custom2><custom6>NIHMS484453</custom6><electronic-resource-num>10.1037/a0031859</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[27]也是身體健康的重要指標(biāo)。但SEER數(shù)據(jù)庫只記錄婚姻狀況，而沒有描述婚姻質(zhì)量，這也可能是我們研究結(jié)果存在偏倚的一個重要原因。我們的研究也存在一定的局限性。首先，盡管SEER數(shù)據(jù)庫是研究前列腺癌結(jié)果的強(qiáng)大數(shù)據(jù)來源，但它與基于SEER數(shù)據(jù)庫的其他研究一樣，具有固有的局限性。第二，由于缺乏外放射治療的器官位點特異性編碼信息，僅對BT進(jìn)行分析。目前行內(nèi)放射的指征還局限于臨床T1-T2期非轉(zhuǎn)移性的患者，而對于局部進(jìn)展性前列腺癌，目前指南推薦外放射治療聯(lián)合雄激素剝奪治療(Androgendeprivationtherapy,ADT)作為一線治療手段。第三，我們只能獲取部分患者治療后的PSA值或PSA倍增時間，這使得我們無法進(jìn)一步分析無進(jìn)展生存期(progressionfreesurvival,PFS)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]，這一指標(biāo)可能會更好地判斷不同治療方法的療效。第四，SEER數(shù)據(jù)庫中無ADT數(shù)據(jù)，以及化療方案僅描述為有、無或未知。這些全身性治療方法可能會影響前列腺癌患者的生存ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8,28],還有一個假設(shè)是,低PSA值和Gleason評分8-10的前列腺患者可能更加受益于ADT+化療ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。此外,SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏并發(fā)癥或者共患疾病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[29]的記載，這一點可能對于PSA小于等于10ng/ml的患者非常重要，因為這些患者通常不會去行前列腺穿刺活檢。這些病人很有可能因為有了相應(yīng)的臨床癥狀或直腸指檢摸到可疑結(jié)節(jié)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]而行診斷性活組織檢查而診斷為前列腺癌，這些病人行穿刺活檢的原因?qū)εR床上PSA正常或灰色區(qū)域水平是否行前列腺穿刺活檢術(shù)有重要意義。第五，因為SEER數(shù)據(jù)庫對手術(shù)方式僅僅描述為根治性前列腺切除術(shù)，我們無從得知是否進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃以及清掃范圍，所以我們只納入了臨床TNM分期中的N0分期的患者。精確的N分期不僅有助于指導(dǎo)治療，而且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量和部位也與患者的預(yù)后息息相關(guān)。雖然現(xiàn)在影像學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異，多參數(shù)磁共振，前列腺特異性膜抗原（PSMA）PETADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[30]對N分期的準(zhǔn)確性都無法代替淋巴結(jié)清掃。因此，指南ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>42</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>42</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578842855">42</key></foreign-keys><ref-typename="WebPage">12</ref-type><contributors></contributors><titles><title><styleface="underline"font="default"size="100%">/guideline/prostate-cancer/</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[31]推薦有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者在行RP的同時，需行淋巴結(jié)清掃術(shù)。在我們?nèi)虢M的患者中，可能有些患者在術(shù)后N分期有所改變，這些會對患者的預(yù)后有所影響。第五，我們僅納入了臨床TNM分期中的M0分期的患者。對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌局部治療爭議不斷，一些研究指出局部治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者生存獲益ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14,32-36]，但多數(shù)基于回顧性研究，入組患者在選擇上有較大偏倚，還有其他一些混雜因素，結(jié)論有待商榷。另外兩篇隨機(jī)對照研究ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[37,38]則沒有觀察到局部治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者獲得生存獲益，但在亞組分析中，低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組是有生存獲益的，這使人們更加關(guān)注寡轉(zhuǎn)移ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[39]這一特殊的中間狀態(tài)。因此，最新EAU指南ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>42</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>42</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578842855">42</key></foreign-keys><ref-typename="WebPage">12</ref-type><contributors></contributors><titles><title><styleface="underline"font="default"size="100%">/guideline/prostate-cancer/</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[31]推薦低腫瘤負(fù)荷患者在標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上可以考慮原發(fā)灶的放射治療，但并不積極推薦。另外，前列腺癌的治療是一個系統(tǒng)治療策略，上述兩篇研究ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[37,38]均是在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上加用對原發(fā)灶是局部治療，這就要求外科醫(yī)師在提升手術(shù)技能的同時，對于內(nèi)科的管理也要緊跟前沿。最后，如前所述，我們只關(guān)注低血清PSA水平、高Gleason評分（Gleason評分8-10）、臨床分期T1-T4N0M0、接受LT或NLT治療的前列腺癌患者。目前局限性前列腺癌的治療策略以根治性手術(shù)或根治性放療為主，所以LT組與NLT組在患者人數(shù)、年齡、Gleason評分等基線資料上有很大差異，而臨床采用內(nèi)放射治療的多局限于臨床T1-T2期，RP與BT組患者的基線資料也相差較大，所以我們進(jìn)行了1比1的傾向性得分匹配來減小差異。經(jīng)過反復(fù)計算，我們確立了兩組匹配的最小容差，并反復(fù)檢查確認(rèn)了統(tǒng)計學(xué)方法的正確性。最終，由于本身入組患者總量不大，加之傾向性得分匹配后，LT與NLT中未知人種、Gleason評分10分、RP與BT組中臨床T4期入組患者過少，導(dǎo)致未獲得有效HR值。本研究推薦對這些患者使用LT的同時還因注意一些問題。目前指南ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]不主張對75歲以上、預(yù)期壽命小于10年的患者行RP或根治性放療，因為這些患者多數(shù)死亡原因與癌癥本身無關(guān)。Bandini等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[40]的研究則認(rèn)為對于年齡大于75歲的患者行RP或者根治性放療仍是有生存獲益的，但是只是對那些Gleason評分≥7的患者，而對于Gleason評分＜7的老年患者則建議保守治療。另外，前列腺具有多種重要的生理功能，除了分泌前列腺液、影響精子質(zhì)量從而影響生殖外，還要重要的內(nèi)分泌功能，前列腺內(nèi)含有豐富的5α-還原酶，可將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮。局部治療破壞原有的解剖及生理功能，可能帶來一些并發(fā)癥，如尿失禁、副損傷、以及性功能障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，以及前列腺癌主要腫瘤理論ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Ahmed</Author><Year>2009</Year><RecNum>31</RecNum><DisplayText><styleface="superscript"font="Arial"size="12">[41]</style></DisplayText><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="exdtdtwsqs5x5hedz2mxpaagw02vv9d0sxdd"timestamp="1578624370">31</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Ahmed,H.U.</author></authors></contributors><auth-address>DivisionofSurgeryandInterventionalSciences,UniversityCollege,andtheNationalInstituteforHealthResearch-ComprehensiveBiomedicalResearchCentre,UniversityCollegeHospital,Londo