苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

關(guān)于苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析苯乙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)*具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類藥物。多數(shù)在苯環(huán)上有1~2個(gè)羥基取代基。如在苯環(huán)3、4位上有羥基取代，則為兒茶酚胺類藥物。第2頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見(jiàn)的苯乙胺類藥物第3頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天鹽酸克侖特羅第7頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天硫酸沙丁胺醇第8頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

1.脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性

2.酚羥基，易氧化變色，可發(fā)生三氯化鐵反應(yīng)

3.具手性碳原子，具旋光性第9頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

4.溶解性游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水

5.UV6.IR7.取代基：具芳伯氨基的鹽酸克侖特羅可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。第10頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第11頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第12頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（三）氧化反應(yīng)區(qū)別腎上腺素和去甲腎上腺素。第13頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第15頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)第16頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、雜質(zhì)檢查

雜質(zhì)來(lái)源原料殘存

檢查方法比較法（含量測(cè)定法）

（一）酮體的檢查第19頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

檢查原理利用酮體在310nm波長(zhǎng)處有最大吸收，而藥物本身在此波長(zhǎng)處幾乎沒(méi)有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長(zhǎng)處的吸收度限制酮體的量。第21頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇等藥物

檢查方法：TLC中高低濃度對(duì)比法

HPLC中不加校正因子的主成分自身對(duì)照法第23頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查檢查方法：紙色譜法（PC）分離后，洗脫，照分光光度法于232nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，控制吸收度以控制有關(guān)雙胍的量

第25頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、含量測(cè)定

（一）非水溶液滴定法原料藥

脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性測(cè)定條件：1.溶劑：gHAc2.滴定液:HClO4第26頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第27頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第28頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天8＜pKb＜10冰醋酸作溶劑10＜pKb＜12冰醋酸+醋酐pKb＞12醋酐堿性極弱的雜環(huán)在冰醋酸中加入不同量的甲酸第30頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天無(wú)機(jī)酸在冰醋酸中的酸性次序?yàn)椋焊呗人幔練滗逅幔钧}酸＞硫酸＞＞硝酸＞其它弱酸（磷酸、有機(jī)酸）2酸根的影響第31頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

由于有機(jī)酸系弱酸，被高氯酸置換出的HA，對(duì)滴定無(wú)干擾，能準(zhǔn)確滴定。

1）.有機(jī)酸鹽的測(cè)定

第32頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

取本品約60mg，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.05mo1/L）滴定，至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于

22.07mg的C19H23N3O2·C4H4O4。馬來(lái)酸麥角新堿

ChP(2010)第33頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

若被置換出的有機(jī)酸不溶于冰醋酸，應(yīng)先將樣品堿化，有機(jī)溶劑提取游離堿后，再非水堿量法測(cè)定。第34頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一般均預(yù)先在溶液中加入Hg(Ac)2的冰醋酸溶液，以消除氫鹵酸對(duì)滴定的干擾。

理論量1～3倍

2）.氫鹵酸鹽的測(cè)定第35頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸10ml，加熱溶解后，加醋酸汞試液6ml

與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液顯翠綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于20.17mg的C10H15NO·HCl。鹽酸偽麻黃堿

ChP(2010)第36頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物堿的硫酸鹽，在冰醋酸介質(zhì)中只能被滴定至生物堿的硫酸氫鹽。

a直接滴定3）.硫酸鹽的測(cè)定第37頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天A.硫酸阿托品

HClO4直接滴定時(shí)，反應(yīng)摩爾比為1∶1第38頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天B.硫酸奎寧

HClO4直接滴定時(shí)，反應(yīng)摩爾比為1∶3

第39頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天兩個(gè)N原子喹啉N，屬于芳環(huán)族N，堿性較弱喹核N，屬于脂環(huán)族N，堿性較強(qiáng)第40頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天b加入高氯酸鋇消除硫酸的干擾后滴定硫酸奎寧反應(yīng)摩爾比為1∶2

硫酸阿托品一元堿不能滴定第41頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

例：硫酸奎寧片的測(cè)定

硫酸奎寧片劑含量測(cè)定時(shí)，經(jīng)堿化處理，生成奎寧游離堿，然后再用高氯酸滴定液滴定。

反應(yīng)摩爾比為？

第42頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

因HNO3具有氧化性，可使指示劑變色，一般電位法指示終點(diǎn)。如硝酸士的寧、硝酸毛果蕓香堿

4.硝酸鹽的測(cè)定第43頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸20ml，振搖使溶解，照電位滴定法（附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于39.74mg的C21H22N2O2·HNO3。硝酸士的寧

ChP(2000)第44頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

按常法測(cè)定，如磷酸氯喹、磷酸可待因5.磷酸鹽的測(cè)定第45頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第47頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素硫酸沙丁胺醇直接滴定鹽酸苯乙雙胍5.應(yīng)用實(shí)例游離弱堿性藥物測(cè)定第48頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天名稱取樣量溶劑指示劑終點(diǎn)顏色腎上腺素0.15g冰醋酸結(jié)晶紫藍(lán)綠色鹽酸苯乙雙胍0.1g冰醋酸/醋酐電位法鹽酸麻黃堿0.15g冰醋酸結(jié)晶紫翠綠色（加醋酸汞）第49頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確、精密、取樣量小，測(cè)定的是生理活性部分。如有酸性或堿性成分存在時(shí)會(huì)影響，選擇性差，不能直接用于制劑分析，只能用于原料藥測(cè)定。

特點(diǎn)第50頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第51頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天第52頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）溴量法鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺反應(yīng)摩爾比為1∶6第53頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天討論:1.注意Br2、I2的逸失

2.生成的溴代產(chǎn)物，若水中不溶，需加入HAc（或CHCl3、EtOH等）

3.溴過(guò)量2%為宜第54頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）比色法鹽酸克侖特羅栓具芳伯氨基，可發(fā)生重氮化—偶合反應(yīng)對(duì)照法定量第55頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

偶合劑N-（1-萘基）-乙二胺遇亞硝酸也能顯色，干擾比色測(cè)定，所以在重氮化后，應(yīng)加氨基磺酸銨將剩余的亞硝酸分解除去，再加偶合試劑N-（1-萘基）-乙二胺。

第56頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）提取酸堿滴定法硫酸苯丙胺及其制劑鹽類可溶解于水，不溶于有機(jī)溶劑游離堿不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑依據(jù)性質(zhì)第57頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第58頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天堿化有機(jī)溶劑提取第59頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）熒光分光光度法λex410nm、λem520nm處測(cè)定熒光強(qiáng)度，對(duì)照法定量。第60頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（六）HPLC法

重酒石酸去甲腎上腺素注射液

離子對(duì)反相高效液相色譜法外標(biāo)法定量調(diào)節(jié)溶液pH為3.8，加入離子對(duì)試劑十二烷基磺酸鈉第61頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天（七）衍生化GC法

（GC-FID以鹽酸美西律作內(nèi)標(biāo)物）

應(yīng)用示例：鹽酸芬氟拉明片的含量測(cè)定鹽酸芬氟拉明+三氟乙酰苷→衍生物

第62頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、體內(nèi)藥物分析動(dòng)物組織中鹽酸克侖特羅殘留的測(cè)定1.提取動(dòng)物肝臟組織樣品5g加乙酸乙酯15ml，NaCO3溶液3ml勻質(zhì)，離心，取上清（重復(fù)一次），加鹽酸，混合，離心，取水層（重復(fù)萃取一次），合并萃取液，調(diào)節(jié)pH至5.22.凈化上樣于固相萃取小柱水5ml、甲醇5ml淋洗4%氨化甲醇5ml洗脫

收集洗脫液。3.測(cè)定

BSTFA（雙三甲基硅烷三氟乙酰胺）衍生化，GC/MS分析。外標(biāo)法計(jì)算。第63頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天１.對(duì)乙酰氨基酚的含量測(cè)定：精密稱取本品０.0414g置250ｍｌ量瓶中，加０.4％氫氧化鈉溶液50ml，溶解后，加水至刻度，搖勻。精密量取該溶液5m1，置100m1量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻。在257nm波長(zhǎng)處測(cè)得吸收度為0.590，按其吸收系數(shù)(

)為715計(jì)算其含量。

第64頁(yè),共69頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．重酒石酸去甲腎上腺素注射液的含量測(cè)定方法如下：對(duì)照品溶液的制備：取重酒石酸去甲腎上腺素對(duì)照品70.000mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶