自噬及其相關調節(jié)通路

關于自噬及其相關調節(jié)通路自噬其發(fā)生過程大致分為3個階段：(1)在饑餓、氧化應激損傷等情況下，粗面內質網的非核糖體區(qū)域、高爾基體等來源的自噬體膜脫落形成杯狀分隔膜，包繞在被降解物（如蛋白質降解產物，細胞器和核糖體等）周圍；(2)分隔膜逐漸延伸，將要被降解的胞漿成分完全包繞形成雙層膜自噬體；(3)自噬體通過細胞骨架微管系統運輸至溶酶體，與之融合形成自噬溶酶體并降解其內成分，自噬體膜脫落再循環(huán)利用。因此自噬可被視為細胞的“回收工廠”，其不僅促進能量的利用同時轉運無功能的蛋白和細胞器。而調節(jié)這個復雜的過程的分子水平有五個關鍵階段:（1）形成吞噬泡（2）Atg5-12復合物與Atg16L并且多聚化（3）LC3形成并且插入吞噬泡膜（4）包繞預被降解物（5）自噬體與溶酶體融合。

第2頁,共9頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共9頁，2024年2月25日，星期天參與自噬體形成的兩個泛素樣蛋白系統在哺乳動物自噬的自噬泡形成過程中,由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和LC3參與組成的兩條泛素樣蛋白加工修飾過程:Atg12結合過程和LC3修飾過程起著至關重要的作用。Atg12結合過程與前自噬泡的形成相關;而LC3修飾過程對自噬泡的形成必不可少。在自噬泡形成并包裹待降解細胞質和細胞器時,Atg12-Atg5復合物與Atg16結合,類E1酶蛋白Atg7激活Atg12,形成Atg10,后者是一種類E2酶蛋白。然后Atg10再與Atg5結合,從而形成自噬前體復合物。第4頁,共9頁，2024年2月25日，星期天哺乳動物中LC3也要首先經歷泛素樣翻譯后修飾過程,然后定位于自噬自噬泡膜表面。哺乳動物LC3合成之后,在Atg4同源物的催化下,其C末端5個氨基酸殘基被切割下來,暴露出C端的甘氨酸殘基。這種經過加工的LC3稱為LC3-I,定位于胞漿中。之后,LC3-I在哺乳動物El泛素樣酶Atg7和E2泛素樣酶Atg3的催化下,與自噬泡膜表面的磷脂酰乙醇胺(PE)結合,稱為LC3-II,LC3-II的形成依賴于Atg12-Atg5復合物。由于LC3-II只特異性的結合到新合成的自噬體上,因此已成為現在較為有效、應用比較廣泛的自噬體標記物。部分LC3-II被包裹進自噬體雙層膜結構的內側,自噬體與溶酶體融合后就被降解,而自噬體表面的LC3-II也會由于與磷脂結合的斷裂而與自噬體分離。第5頁,共9頁，2024年2月25日，星期天目前,作為自噬調控的中心分子TOR(targetofrapamycin)是控制細胞自噬的關鍵蛋白,能感受細胞的多種變化信號,加強或降低自噬的發(fā)生水平。細胞內ATP水平、缺氧等細胞信號都可直接或間接通過TOR將其整合,從而改變細胞的自噬發(fā)生,應對不同的外界環(huán)境刺激。TOR本身是一個調控細胞周期、生長和增殖的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在哺乳動物中TOR的同源物mTOR(mammaliantargetofrapamycin)處于活化狀態(tài),磷酸化抑制自噬起始分子ULK1的功能,抑制自噬的發(fā)生。第6頁,共9頁，2024年2月25日，星期天AMPK是細胞中感受能量狀態(tài)調節(jié)代謝的一個蛋白激酶,在自噬發(fā)生的調控中也發(fā)揮著重要的作用。低ATP水平狀態(tài)下(如饑餓或缺氧)AMPK能感受AMP的水平變化而激活,從而磷酸化TSC2(一種腫瘤抑制蛋白,可以和RhebGTP酶結合,避免后者對mTOR的活化),加劇TSC1/2對Rheb的抑制,最終使mTOR的活性被抑制,誘導細胞發(fā)生自噬。在營養(yǎng)能量缺乏時,AMPK也可以通過磷酸化ULK1激活其活性,從而進一步促進自噬;當營養(yǎng)物質充分時,mTOR則通過磷酸化ULK1,阻止AMPK對ULK1的磷酸化激活,使ULK1被抑制,避免自噬的發(fā)生。在胰島素樣生長因子刺激下,I型PI3K/AKT信號分子可以誘導TOR活化,從而抑制自噬。第7頁,共9頁，2024年2月25日，星期天p53基因反式作用自噬誘導的基因，原因是p53通過依賴AMPK與TSC1/TSC2的方式抑制mTOR從而刺激自噬。除此之外,GTPase、Erk1/2等蛋白質都已經被證明與自噬的調節(jié)息息相關。Vps34是哺乳動物中的第III類PI3Kinase。在Vps34復合物中,Vps34因結合Vps15而被激活,并進一步結合Beclin1形成Vps34-Vps15-Beclin1復合體。自噬發(fā)生時,Vps34-Vps15-Beclin和多種自噬相關蛋白結合,傳遞自噬信號促進自噬發(fā)生。如與Atg14結合形成Atg14-Vps34-Vps15-Beclin1復合物參與自噬泡的形成。而BH3蛋白家族可以破壞Bcl-2