腫瘤及其藥物治療

關(guān)于腫瘤及其藥物治療我國每年死于惡性腫瘤的人數(shù)分析第2頁,共166頁，2024年2月25日，星期天概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。第3頁,共166頁，2024年2月25日，星期天多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤第4頁,共166頁，2024年2月25日，星期天惡性黑色素瘤脂肪瘤鱗狀細(xì)胞癌多囊性腎細(xì)胞癌血管瘤骨軟骨瘤

第5頁,共166頁，2024年2月25日，星期天世界上最動聽的話不是“我愛你”，而是“你的腫瘤是良性的！”——美國著名導(dǎo)演伍迪.艾倫第6頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤及其藥物治療腫瘤的定義、病因和發(fā)病機(jī)制腫瘤的治療周期特異性藥物和周期性非特異性藥物腫瘤干細(xì)胞及應(yīng)用前景第7頁,共166頁，2024年2月25日，星期天I.

腫瘤的定義、

病因和發(fā)病機(jī)制第8頁,共166頁，2024年2月25日，星期天定義

腫瘤（tumor）是機(jī)體在各種致瘤因素（oncogenicfactor）作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物(neoplasm)。因常形成局部腫塊(mass)而得名。第9頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的分類1.按生長特性分類：分為良性腫瘤和惡性腫瘤第10頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的分類2.按組織來源分類：①間胚葉腫瘤，如：纖維瘤、纖維肉瘤②上皮組織腫瘤,如：腺瘤、腺癌③神經(jīng)組織腫瘤,如：神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)纖維肉瘤④其它雜類腫瘤,如：畸胎瘤、惡性畸胎瘤第11頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤生長方式膨脹性生長：為大多數(shù)良性腫瘤的生長方式。外生性生長：體表、體腔、或管道表面的腫瘤，向表面生長形成突起的乳頭狀、菜花狀、息肉狀的腫物。良、惡性腫瘤均可呈外生性生長。浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。也可見于少數(shù)良性腫瘤，如血管瘤。第12頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的擴(kuò)散方式①直接蔓延②淋巴道轉(zhuǎn)移③血道轉(zhuǎn)移④種植轉(zhuǎn)移第13頁,共166頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的分級和分期分級—惡性腫瘤的分級是根據(jù)其分化程度的高低、異型性的大小、核分裂數(shù)的多少來確定惡性程度的級別I級：分化良好，核分裂少見，屬低度惡性II級：分化中等，核分裂易見，屬中度惡性III級：分化較差，核分裂較多，屬高度惡性第15頁,共166頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共166頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤細(xì)胞的特點增殖失控侵略性生長轉(zhuǎn)移第17頁,共166頁，2024年2月25日，星期天病因和發(fā)病機(jī)制惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制涉及到多種因素多個步驟的病理過程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的結(jié)果。第18頁,共166頁，2024年2月25日，星期天病因和發(fā)病機(jī)制病因外在因素

⑴化學(xué)致癌因素⑵物理致癌因素⑶生物致癌因素

內(nèi)在因素

⑴遺傳因素⑵免疫因素⑶激素因素⑷性別和年齡因素⑸種族因素⑹精神因素⑺DNA損傷修復(fù)能力第19頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤形成的共同特點

—DNA發(fā)生改變一部分病人有家族遺傳傾向癌細(xì)胞中染色質(zhì)發(fā)生變化癌細(xì)胞中DNA的合成或修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)障礙致突變物和致癌物的活性有明顯相關(guān)性癌癥時，原癌基因常轉(zhuǎn)為癌基因從正常細(xì)胞到轉(zhuǎn)變細(xì)胞、再到癌轉(zhuǎn)變細(xì)胞，最后形成癌，每個環(huán)節(jié)都可以查出DNA變化的蹤跡。第20頁,共166頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制---分子生物學(xué)基礎(chǔ)（一）癌基因（二）腫瘤抑制基因（三）端粒和腫瘤（四）多步癌變的分子基礎(chǔ)第21頁,共166頁，2024年2月25日，星期天1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物1癌基因：具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力的基因，首先在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）中發(fā)現(xiàn)。在正常細(xì)胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列，稱為細(xì)胞癌基因，如ras,myc等。2原癌基因：細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。3原癌基因可以由于多種因素的作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而被激活成為癌基因。4細(xì)胞中正常的原癌基因突變?yōu)榘┗虿攀羌?xì)胞癌變的內(nèi)在根據(jù)第22頁,共166頁，2024年2月25日，星期天原癌基因的激活方式：突變：有點突變、染色體易位、插入誘變、基因缺失和基因擴(kuò)增。過度表達(dá)：產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白。癌基因編碼的蛋白質(zhì)（癌蛋白）與原癌基因的正常產(chǎn)物相似，但有質(zhì)或量的不同。通過生長因子或生長因子受體增加、產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等機(jī)制，癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細(xì)胞的代謝、促使該細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細(xì)胞。第23頁,共166頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2.腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長。其功能喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。Rb基因：在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，編碼一種核結(jié)合蛋白質(zhì)（P105-Rb）。活化的Rb蛋白對細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期有抑制作用。如果由于點突變或13q14的丟失而使Rb基因失活，Rb蛋白出現(xiàn)異常表達(dá)，細(xì)胞可能持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。p53基因：定位于17號染色體。正常的p53蛋白（野生型）有阻礙細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的作用。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白表達(dá)，喪失其生長抑制功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞增生和惡變。第25頁,共166頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共166頁，2024年2月25日，星期天3.端粒和腫瘤端粒是真核生物線性染色體末端的帽狀結(jié)構(gòu)，可保護(hù)染色體末端結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定染色體。細(xì)胞每分裂一次，端粒會縮短50-200bp，端?？s短到一定程度會導(dǎo)致生長抑制，當(dāng)端粒短到閾值，染色體末端融合和斷裂融合使染色體發(fā)生異常并引發(fā)細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞幾乎能無限制的復(fù)制，其存在某種端粒不縮短的機(jī)制，實驗表明多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性。第27頁,共166頁，2024年2月25日，星期天端粒酶（telomerase）端粒酶是獨特的核蛋白酶，由RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶兩個主要部分和相關(guān)蛋白組成。它用自身攜帶的RNA模板逆轉(zhuǎn)錄合成富含G的重復(fù)單位，增加染色體3’端的端粒長度。絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中可以檢測到端粒酶活性，正常細(xì)胞中沒有或者活性很低。腫瘤細(xì)胞可能是通過激活端粒酶，穩(wěn)定端粒長度，持續(xù)增殖。第28頁,共166頁，2024年2月25日，星期天端粒酶的催化延長作用爬行模型第29頁,共166頁，2024年2月25日，星期天4.多步癌變的分子基礎(chǔ)第30頁,共166頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共166頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ.腫瘤的治療第32頁,共166頁，2024年2月25日，星期天目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)治療化學(xué)藥物治療基因治療生物治療放射治療光動力治療第33頁,共166頁，2024年2月25日，星期天一手術(shù)治療手術(shù)切除屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。1）手術(shù)治療是針對實體腫瘤而言的。2）I期腫瘤是必須積極手術(shù)治療的。此期手術(shù)，效果好，生存期長。據(jù)報道:Ⅰ期食管癌的5年生存率可達(dá)90％以上。

Ⅱ期腫瘤也應(yīng)積極手術(shù)治療。

Ⅲ期惡性腫瘤應(yīng)積極爭取手術(shù)治療。

Ⅳ期由于多有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，很難通過手術(shù)而治愈。第34頁,共166頁，2024年2月25日，星期天二化學(xué)藥物治療化學(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。對于某些腫瘤，特別是有轉(zhuǎn)移的腫瘤來說，約有17％的腫瘤病人可通過化學(xué)治療而治愈。第35頁,共166頁，2024年2月25日，星期天化療的適應(yīng)證1.造血系統(tǒng)惡性疾病:白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2.化療效果較好的實體瘤:皮膚癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎睪丸腫瘤、小細(xì)胞肺癌等。3.實體瘤手術(shù)切除或局部放療后的鞏固治療。4.局部晚期的卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌和乳腺癌，可先化療，以后爭取手術(shù)。介入治療可使肝癌、腎癌易于切除提高治愈機(jī)會。5.實體瘤已有廣泛播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)切除或放療者。6.實體瘤手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)或播散者。7.癌性積液，通過腔內(nèi)注射化療藥物，常使積液控制或消失。8.腫瘤所致上腔靜脈、呼吸道、脊髓壓迫或腦轉(zhuǎn)移致顱內(nèi)壓增高，常先用化療以減小體積，減輕癥狀，再進(jìn)行手術(shù)或放療。第36頁,共166頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤化學(xué)治療的發(fā)展惡性腫瘤的化學(xué)治療發(fā)展約了經(jīng)歷三個階段：二十世紀(jì)四十年代

細(xì)胞毒劑如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但選擇性差二十世紀(jì)五十年代中期之后的10余年

毒性較低的抑制免疫功能的抗腫瘤藥物：巰嘌呤、阿霉素等二十世紀(jì)七十年代中期以來

多因素的免疫調(diào)節(jié)藥第37頁,共166頁，2024年2月25日，星期天目前普遍認(rèn)為化學(xué)治療正在由姑息治療向根治性治療過渡，即受化療的預(yù)期生命期將與正常人接近，如急性淋巴性白血病、絨毛膜癌、霍奇金病、睪丸癌等，采用化療方法可使部分病人達(dá)到根治。而對慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃腸癌等，化療的效果仍然不很滿意?；熕幬锏膽?yīng)用雖然使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點?；瘜W(xué)治療的現(xiàn)狀第38頁,共166頁，2024年2月25日，星期天

近年來，各國對抗腫瘤新藥的研究高度重視，利用高通量快速篩選、組合化學(xué)及基因工程等新的手段，加快了研究新藥的步伐。目前，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生?；瘜W(xué)治療的現(xiàn)狀第39頁,共166頁，2024年2月25日，星期天新抗腫瘤藥的作用靶點微管DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)癌轉(zhuǎn)移癌基因與抑癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞的抗藥性第40頁,共166頁，2024年2月25日，星期天1.

微管

微管主要構(gòu)成細(xì)胞網(wǎng)架，是纖毛與鞭毛的基本結(jié)構(gòu)成分,它參與細(xì)胞的收縮,運動和有絲分裂。根據(jù)藥物與微管結(jié)合的位點不同，可將現(xiàn)有的抗微管藥分為三類：在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的藥物——抑制微管聚合：秋水仙堿、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。在微管蛋白上有兩個結(jié)合位點的藥物——抑制微管聚合（位點均與秋水仙堿不同）：長春堿類和美登素等。促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚：紫杉醇第41頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶:通過切斷DNA的一條或兩條鏈中的磷酸二酯鍵，然后重新纏繞和封口來改變DNA連環(huán)數(shù)的酶。解鏈過程中，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶可改變DNA分子構(gòu)象，理順DNA鏈，使復(fù)制能順利進(jìn)行。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的抗腫瘤機(jī)制：①促進(jìn)拓?fù)涿附閷?dǎo)的DNA鏈斷裂；②影響基因轉(zhuǎn)錄。藥物有：喜樹堿類（包括依林特康，拓?fù)涮乜担敱忍乜档龋?，VP-16，VM-26，阿霉素，玫瑰樹堿，新生霉素等。第42頁,共166頁，2024年2月25日，星期天3.腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞分化是指同一來源的細(xì)胞通過分裂逐漸產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上穩(wěn)定性差異的過程。腫瘤是一種細(xì)胞分化異常的疾病。然而近年發(fā)現(xiàn)，某些惡性細(xì)胞（如畸胎瘤、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在體外被某些化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)分化為正常細(xì)胞或近似正常細(xì)胞，這就為抗腫瘤藥的研究開辟一條新的途徑。第43頁,共166頁，2024年2月25日，星期天4.癌轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移是指瘤細(xì)胞侵入淋巴管和（或）血管的過程?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞存在廣泛的異質(zhì)性，許多癌癥在一開始就有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊的生長需要足夠的血液供應(yīng)，血管供應(yīng)必不可少，新形成的血管為癌轉(zhuǎn)移提供了一個理想的通道。因此，抗腫瘤血管形成可抑制癌轉(zhuǎn)移。晚近發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素、血管抑素、金屬蛋白酶抑制劑等能抑制血管生成的一些環(huán)節(jié)，產(chǎn)生抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，已引起廣泛關(guān)注。第44頁,共166頁，2024年2月25日，星期天5.癌基因與抑癌基因經(jīng)典的抗腫瘤化療機(jī)制較少涉及細(xì)胞的表型（生物學(xué)行為）。因此是缺乏選擇性的，不能在特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時不影響正常組織的生長與功能。癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)可使治療所針對的靶點嚴(yán)格限制于導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞獲得生長優(yōu)勢的異常癌基因或與之相關(guān)的途徑上，因此可能設(shè)計出選擇性更高，更為合理的抗腫瘤治療手段。第45頁,共166頁，2024年2月25日，星期天6.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生與調(diào)控細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中某個或某些環(huán)節(jié)發(fā)生病變有關(guān)。因此可以以病變信號轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)為靶點設(shè)計抗腫瘤藥物，這些靶點包括突變信號蛋白的構(gòu)象、配基受體結(jié)合、信號蛋白的相互作用以及與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶等。作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的新一代抗腫瘤藥物干擾的是引起病變的基本分子機(jī)制，比作用于由病理改變引起的后繼事件的傳統(tǒng)的化療藥物要更有效和更有針對性，且低毒，因而具有廣闊的發(fā)展前景。第46頁,共166頁，2024年2月25日，星期天7.細(xì)胞凋亡近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種抗腫瘤藥可引起一個共同的腫瘤細(xì)胞死亡模式——凋亡。因此如果對凋亡機(jī)制進(jìn)行深入的研究，弄清能夠啟動細(xì)胞凋亡的信號，就有可能設(shè)計或篩選出能特異性引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的高效抗腫瘤藥物。第47頁,共166頁，2024年2月25日，星期天8.腫瘤細(xì)胞的抗藥性抗藥性通常指腫瘤細(xì)胞對抗癌藥的敏感性降低或消失?？顾幮约?xì)胞膜上的P-糖蛋白水平與抗藥性及細(xì)胞內(nèi)藥物積聚減少程度呈正相關(guān)。利用核酶和反義核苷酸可在mRNA水平上減少P-糖蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)MDR。一些MDR逆轉(zhuǎn)劑（即化療增敏劑，如鈣拮抗劑、胺碘酮等）也可以減少或減慢腫瘤細(xì)胞抗藥性的發(fā)生。第48頁,共166頁，2024年2月25日，星期天目前常用的抗腫瘤藥近百種傳統(tǒng)分類（結(jié)構(gòu)和來源）：烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、激素、雜類機(jī)制分類：①干擾核酸合成的藥物②干擾蛋白質(zhì)合成的藥物③直接與DNA結(jié)合，影響其結(jié)構(gòu)和功能的藥物④改變機(jī)體激素平衡，從而抑制腫瘤的藥物近年來新進(jìn)展：單克隆抗體、分子靶點藥物、基因藥物第49頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤化療藥物（一）干擾有絲分裂，抑制蛋白合成的藥物；（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物；（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物（抗代謝藥）；（四）抗腫瘤激素類藥物；（五）腫瘤新生血管生成抑制劑；（六）單克隆抗體藥物；（七）分子靶點藥物：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、端粒酶（八）高分子抗腫瘤藥物；（九）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑；（十）靶向性治療惡性腫瘤的磁性藥物微球；（十一）腫瘤化療輔助藥物第50頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（一）干擾有絲分裂藥--周期特異性藥物1.阻止微管聚合藥作用機(jī)制：與微管蛋白二聚體結(jié)合抑制微管聚合，使分裂的細(xì)胞不能形成紡錘體而使得分裂停止于中期藥物：長春堿類(VA)：異長春花堿2.抑制微管解聚藥作用機(jī)制：與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體無法形成，從而使細(xì)胞停止于有絲分裂中期；或者促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂藥物：⑴紫杉醇(Taxol)⑵泰素帝第51頁,共166頁，2024年2月25日，星期天異長春花堿（長春瑞濱、諾維本）主要用于非小細(xì)胞肺癌乳腺癌卵巢癌和惡性淋巴瘤。單藥對非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)25%-30%，與DDP聯(lián)合可達(dá)到40-50%作用機(jī)制：主要通過干擾微管蛋白而抑制中期有絲分裂。還可干擾：1)氨基酸、cAMP和谷胱甘肽的代謝；2）鈣調(diào)素依賴性鈣離子轉(zhuǎn)運ATP酶活性；3）細(xì)胞呼吸；4）核酸和脂肪生物合成。第52頁,共166頁，2024年2月25日，星期天在小鼠完整晶胚培養(yǎng)中，長春瑞濱、長春新堿和長春堿在相同濃度（2uM）時抑制微管形成的微絲分裂，包括阻斷細(xì)胞的中期分裂。長春新堿在濃度為5uM時對軸突微管具有解聚作用，而長春堿和長春瑞濱在30uM和40uM時才具有這種作用。這些數(shù)據(jù)表明，長春瑞濱對有絲分裂中期的微管作用具有相對選擇性。第53頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【藥代動力學(xué)】單獨靜脈注射30mg/m2，其代謝屬三室模型。血清半衰期為21小時，分布容積高。組織吸收迅速，并廣泛分布于組織中，組織與血的比率為20:80。肝臟的濃度最高，其次為肺、脾、淋巴器官和股骨，幾乎不透過腦組織。在肺內(nèi)差別最大，而在脂肪和胃腸道組織中僅有微小差異。代謝主要發(fā)生在細(xì)胞外，大部分代謝物通過膽道由糞便排出，并且持續(xù)3-5周，僅10%-15%隨尿排泄，持續(xù)3-5天。藥物動力學(xué)不受同時給予順鉑的影響。第54頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng)毒性：骨髓抑制，粒細(xì)胞減少中度貧血；神經(jīng)毒性反應(yīng)：一般限于深腱反射降低麻木少見偶見感覺異常長期用藥可出現(xiàn)下肢無力；消化系統(tǒng)：主要是腸麻痹引起的便秘麻痹性腸梗阻罕見偶見惡心嘔吐；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難或支氣管痙攣心血管：局部靜脈炎

其他：進(jìn)行性中度脫發(fā)下頜痛第55頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【藥物相互作用】與絲裂霉素配伍用藥時發(fā)生急性肺反應(yīng)。與順鉑合用時的粒細(xì)胞減少的發(fā)病率比單用顯著增加。同時或隨后多烯紫杉醇的患者，應(yīng)檢測神經(jīng)病癥狀。可增加對放射作用的敏感性。與肝藥酶抑制劑同時給藥可能加快副作用的發(fā)生或增加副作用的強(qiáng)度。第56頁,共166頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇主要用于治療晚期乳腺癌非小細(xì)胞肺癌卵巢癌頭頸部癌，Holmes報告紫杉醇單藥治療晚期乳腺癌25例，總有效率為56%常用劑量135-175mg/m2毒副反應(yīng)：骨髓抑制外周神經(jīng)病變過敏反應(yīng)脫發(fā)第57頁,共166頁，2024年2月25日，星期天泰索帝從紫杉樹針葉提取合成的，與紫杉醇相比，水溶性較高，促使微管蛋白聚合力較強(qiáng)。該藥抑制細(xì)胞增殖的作用比紫杉醇強(qiáng)2.5倍推薦劑量：60~100mg/m2，每3周1次毒副反應(yīng)：同紫杉醇.第58頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（1）破壞DNA的藥物----細(xì)胞周期非特異性藥物1.烷化劑作用機(jī)制：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性化合物，與生物大分子（DNA、RNA、酶）含有的豐富電子基團(tuán)（羥基、氨基、巰基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂。代表藥物：環(huán)磷酰胺2.烯二炔類抗腫瘤抗生素：C10273.鉑類：草酸鉑（奧沙利鉑）第59頁,共166頁，2024年2月25日，星期天草酸鉑（奧沙利鉑）【藥理毒理】屬于第三代鉑類抗癌藥，優(yōu)于卡鉑，僅有較低的血液毒性。通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。復(fù)制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細(xì)胞系治療有效。【主要適應(yīng)癥】大腸癌和卵巢癌，胃癌，非小細(xì)胞肺癌，頭頸部癌亦有一定療效。第60頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【藥代動力學(xué)】奧沙利鉑與順鉑的藥代動力學(xué)特點有明顯差別，順鉑的DNA結(jié)合動力學(xué)特點呈雙相，快相結(jié)合需15分鐘，慢相結(jié)合需48小時；而奧沙利鉑則在15分鐘內(nèi)完成全部DNA結(jié)合。奧沙利鉑可特異性地與紅細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生蓄積性，但不引起嚴(yán)重貧血，其游離鉑對腎臟無損害，主要經(jīng)尿排泄。第61頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】神經(jīng)系統(tǒng)：外周神經(jīng)的感覺遲鈍和異常，遇冷則加重?？砂橛锌谇恢車⑸虾粑篮蜕舷赖寞d攣及感覺障礙,甚至類似于喉痙攣的臨床表現(xiàn)而無解剖學(xué)依據(jù)。可自行恢復(fù)而無后遺癥。這些癥狀常因感冒而激發(fā)或加重。感覺異?？稍谥委熜菹⑵跍p輕，但在累積劑量大于800mg/m2(6個周期)時，有可能導(dǎo)致永久性感覺異常和功能障礙。造血系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少、血小板減少消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉。這些癥狀有時很嚴(yán)重。第62頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【藥物相互作用】必須用注射用水或5%葡萄糖稀釋。因與氯化鈉和堿性溶液(特別是5-FU)之間存在配伍禁忌，該藥不要與上述制劑混合或通過同一條靜脈同時給藥。體外研究顯示，在紅霉素、水楊酸鹽、紫杉醇和丙戊酸鈉等化合物存在的情況下，該藥的蛋白結(jié)合無明顯變化。在動物和人的體內(nèi)研究中顯示，與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。第63頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（2）嵌入DNA中的藥物柔紅霉素主要用于白血病，多柔比星多用于實體瘤。兩者都具有累積性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭。依達(dá)柔比星：與阿糖胞苷合用治療成人急性粒細(xì)胞白血病，耐藥性較少，心臟毒性較低，骨髓抑制、脫發(fā)常見。表阿霉素：臨床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃腸癌等。第64頁,共166頁，2024年2月25日，星期天表阿霉素【藥理作用】

細(xì)胞周期非特異性藥物，其主要作用部位是細(xì)胞核。作用機(jī)制與其能與DNA結(jié)合有關(guān)。體外培養(yǎng)的細(xì)胞加入本藥可迅速透入胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂。已證實表阿霉素具有廣譜的抗實驗性腫瘤的作用，對拓?fù)洚悩?gòu)酶也有抑制作用。第65頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【藥代動力學(xué)】體內(nèi)代謝和排泄較阿霉素快，平均血漿半衰期約40小時，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。48小時內(nèi)，9～10％的給藥量由尿排出，4天內(nèi)，40％的給藥量由膽汁排出。該藥不通過血腦屏障。對有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，該藥在血漿中的濃度維持時間較長，故應(yīng)適當(dāng)減小劑量。腎功能正常與否對本品的藥代動力學(xué)特性影響不大。第66頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【適用證】用于治療白血病，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌、肺癌、軟組織肉瘤、胃癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌等。

【不良反應(yīng)】1.與阿霉素相似，心臟毒性和骨髓抑制毒性程度較低2.其它不良反應(yīng)有：脫發(fā)：60～90％的病例可發(fā)生，一般可逆，男性有胡須生長受抑；粘膜炎：用藥的第5～10天出現(xiàn)，通常發(fā)生在舌側(cè)及舌下粘膜；胃腸功能紊亂：如惡心、嘔吐、腹瀉；曾有報道偶有發(fā)熱、寒顫、尋麻疹、色素沉著、關(guān)節(jié)疼痛。第67頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【注意事項】（1）可導(dǎo)致心肌損傷，心力衰竭（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對相應(yīng)的藥物治療無效）。在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測心功能；蒽環(huán)類，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群持續(xù)性低電壓、收縮間期的延長超過正常范圍（PEP/LVET），以及射血分?jǐn)?shù)減低。（2）表阿霉素經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄，故肝功能不全者應(yīng)減量。（3）表阿霉素可因腫瘤細(xì)胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥。（4）骨髓抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少。（5）表阿霉素注射時溢出靜脈會造成組織的嚴(yán)重?fù)p傷甚至壞死。小靜脈注射或反復(fù)注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較好。第68頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥真核細(xì)胞ＤＮＡ的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由TopoI和TopoII調(diào)節(jié)，兩者在DNA的復(fù)制轉(zhuǎn)錄、重組，形成正確的染色體結(jié)構(gòu)，染色體分離和濃縮過程中發(fā)揮重要作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：⑴拓?fù)涮婵耽埔亮⑻婵低負(fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑：依托泊苷和替尼泊苷作用機(jī)制：一是與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和RNA依賴的RNA酶的合成；二是在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，殺傷腫瘤；三是與細(xì)胞膜金屬離子結(jié)合，降低酶的活性。第69頁,共166頁，2024年2月25日，星期天拓?fù)涮婵怠舅幚碜饔谩?/p>

拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。是S期細(xì)胞周期特異性藥物。該藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的三元復(fù)合物與復(fù)制酶相互作用時產(chǎn)生雙股DNA的損傷。而哺乳動物的細(xì)胞不能有效地修復(fù)這些雙股DNA鏈的中斷。第70頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【藥代動力學(xué)】

口服血中有較低的峰濃度和較長的持續(xù)時間，絕對生物利用度為42%，T1/2平均為3.1小時，較靜脈注射2.0小時明顯延長。空腹和脂肪飲食對藥物吸收有很小影響。與糖蛋白抑制劑結(jié)合口服，可以明顯增加生物利用度(40%～97%)。

【適應(yīng)癥】

小細(xì)胞肺癌。晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌經(jīng)一線化療失敗者。第71頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng):骨髓抑制（主要是中性粒細(xì)胞），治療期間要監(jiān)測外周血象，與其它細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用時可加重骨髓抑制。消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻。皮膚及附件:脫發(fā)、偶見嚴(yán)重的皮炎及搔癢。神經(jīng)肌肉:頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、全身痛。呼吸系統(tǒng):可致呼吸困難。肝臟:有時出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高。全身:乏力、不適、發(fā)熱。局部:靜脈注射時，若藥液漏在血管外局部可產(chǎn)生局部刺激、紅腫。過敏反應(yīng):罕見過敏反應(yīng)及血管神經(jīng)性水腫。第72頁,共166頁，2024年2月25日，星期天伊立替康（CPT-11）為半合成的水溶性喜樹堿的衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，為細(xì)胞周期S期特異性藥物。主要適應(yīng)癥：大腸癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌

毒副反應(yīng)：延遲性腹瀉對腸癌的單藥有效率為23-32%第73頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物作用機(jī)制：通過對DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等進(jìn)行干擾，抑制腫瘤的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤死亡。1.干擾葉酸代謝藥⑴甲氨蝶呤（MTX）⑵雷替曲特2.抗嘌呤藥⑴噴妥司丁(Pentostatin)⑵噻唑呋啉3.抗嘧啶類⑴希羅達(dá)⑵卡培他濱第74頁,共166頁，2024年2月25日，星期天希羅達(dá)一種新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服經(jīng)腸道吸收后，在肝臟及腫瘤中經(jīng)三重酶的活化而轉(zhuǎn)化成5-FU。其最后一步轉(zhuǎn)化，由脫氧氟脲苷經(jīng)胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化成5-FU。由于腫瘤組織中TP酶活性明顯高于正常組織，因此有較高的選擇性。適應(yīng)癥：乳腺癌和大腸癌，2150mg/m2/天，分2次口服，連服14天，休息7天為1周期。毒副反應(yīng)：手足綜合癥，皮膚色素沉著，腹瀉等，血液毒性輕微。第75頁,共166頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱在體內(nèi)經(jīng)過酶的作用轉(zhuǎn)化為5-FU?？ㄅ嗨麨I易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的磷酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將其轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶將其水解成5-FU。人體許多組織表達(dá)胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達(dá)這種酶的濃度高于周圍組織。第76頁,共166頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)與藥物相互作用】土耳其Kurt等報告了2例與口服卡培他濱相關(guān)的嚴(yán)重高甘油三酯血癥的病例。[AnnPharmacother2006,40(2)∶328]土耳其學(xué)者Yildirim等最近報告了1例癌癥病人因同時應(yīng)用卡培他濱與華法林,發(fā)生藥物相互作用的不良反應(yīng),出現(xiàn)結(jié)膜下和鼻出血。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),已有5例相關(guān)報告。[IntJClinPharmacolTher2006,44(2)∶80]第77頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（三）干擾DNA前體合成及多胺合成的藥物4核糖核苷酸還原酶抑制劑核糖核苷酸還原酶是5-磷酸脫氧核糖核苷酸生物合成過程中的限速因子，該酶的活性隨癌細(xì)胞的增殖而增加。

Trimiox(3,4,5-三羥基苯甲酰胺肟)

：作用比羥基脲強(qiáng)10倍。5抑制多胺合成的化合物聚胺在哺乳動物的細(xì)胞增生和分化作用中起非常重要的作用，鳥氨酸脫羧酶和S-腺苷基蛋氨酸脫羧酶是聚胺生物合成中的限速酶，在腫瘤的發(fā)展中起重要作用。藥物：CGP48664(4-咪基茚二酮-2’-咪基腙

)等。第78頁,共166頁，2024年2月25日，星期天6DNA多聚酶抑制劑（1）阿糖胞苷（2）吉西他濱

DNA多聚酶是DNA修復(fù)所必需的核酸蛋白。7蛋白激酶A及其抑制劑

PKA分cAMP依賴的PKAI和PKAII，研究表明，cAMP結(jié)合的蛋白表達(dá)異常與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。8-氯環(huán)磷酸脲苷主要用于結(jié)腸癌第79頁,共166頁，2024年2月25日，星期天吉西他濱（澤菲，健擇）【適應(yīng)癥】適用于治療中、晚期非小細(xì)胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。是30多年來首次被美國FDA批準(zhǔn)的治療晚期胰腺癌的藥物?？梢院投喾N抗癌藥物聯(lián)合，如順鉑，阿霉素，紫杉醇等。

【不良反應(yīng)】①血液系統(tǒng)：骨髓抑制，貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。②胃腸道；轉(zhuǎn)氨酶異常；惡心和嘔吐。③腎臟：輕度蛋白尿和血尿(50%)，不明原因的腎衰。④過敏：皮疹(25%)，的患者出現(xiàn)瘙癢，支氣管痙攣(1%)。⑤其他：流感樣表現(xiàn)(20%)；水腫(30%)；脫發(fā)(13%)、嗜睡(10%)、腹瀉(8%)、口腔毒性(7%)及便秘(6%)。第80頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（四）抗腫瘤激素類藥物抗雌激素受體(ER)藥物：他莫昔芬是雌激素受體拮抗劑，對晚期復(fù)發(fā)的乳腺癌和卵巢癌有良好的療效。芳香化酶抑制劑：抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。福美斯坦、阿那屈唑等抗雄性激素藥：比卡他胺，1995年在英國上市，治療晚期前列腺癌。第81頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（五）抑制腫瘤新生血管生成腫瘤生長是血管依賴型的，血管生成涉及腫瘤從形成到轉(zhuǎn)移全過程，腫瘤通過血管從宿主吸收營養(yǎng)和氧，并向宿主的其他部位輸送腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。血管前期（休眠期）：瘤細(xì)胞的營養(yǎng)物攝取、廢物的排出是通過簡單的擴(kuò)散作用而實現(xiàn)的，因此，腫瘤僅能生長至1-2mm直徑或厚度（約107個細(xì)胞）。血管期：一旦新生血管長入瘤體內(nèi)，并建立腫瘤本身的微循環(huán)時，腫瘤迅速增長，分裂增殖的瘤細(xì)胞圍繞毛細(xì)血管群集成圓柱狀。第82頁,共166頁，2024年2月25日，星期天血管生成抑制劑作用靶點基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其增殖和遷移抑制促血管生成因子活性抑制整合蛋白識別多靶點非特異性抑制第83頁,共166頁，2024年2月25日，星期天部分進(jìn)入臨床試驗的抗腫瘤血管生成藥物第84頁,共166頁，2024年2月25日，星期天幾種腫瘤血管生成抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑反應(yīng)停(thalidomide)Vitaxin煙曲霉素類似物(TNP-470)

抗生素類抑制血管生長因子：α-干擾素，SU5426、其他天然血管抑制因子單克隆抗體封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF抗體、其他：鈣抑制劑第85頁,共166頁，2024年2月25日，星期天1.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

MMP能夠降解胞外基質(zhì)，參與腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移過程。第一代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：口服生物利用度低。巴馬司他(

Batimastat,BB-94)：I期臨床用于18例惡性胸腔積液病人，胸腔內(nèi)注射15～300mg，Bid，其中16例治療3個月內(nèi)不需再行胸穿抽液。第二代基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：療效高，毒副反應(yīng)低，口服生物利用度較第一代高。第86頁,共166頁，2024年2月25日，星期天

馬立馬司他

(Marimastat,BB-2516):Ⅱ期臨床觀察了64例晚期胰腺癌，劑量為5～75mg，存活時間延長，21％病人存活時間超過1年，長期口服安全，常見劑量依賴型毒副反應(yīng)為骨骼肌疼痛，停藥后可消失。

Bay12-9566:由Bayer公司開發(fā)。27例常規(guī)治療失敗的晚期腫瘤病人每日口服100～1600mg，有14例至少4個月病情未發(fā)展，且副作用小。

AG3340:由Agouron公司開發(fā)。Ⅲ期臨床試驗，單獨或與紫杉醇/卡鉑合用治療非小細(xì)胞肺癌，與米托蒽醌/潑尼松合用與晚期激素不敏感性前列腺癌，已顯示初步療效。第87頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2.反應(yīng)停（thalidomide)反應(yīng)停是20世紀(jì)50年代上市的一種鎮(zhèn)靜劑，后因引起畸胎而被禁用，1994年發(fā)現(xiàn)其致畸作用與其抑制胎兒發(fā)育過程中肢芽的血管生成有關(guān)，在經(jīng)過一系列動物試驗后，臨床開始試用于激素不敏感性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌、Kaposi’s肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。在一項Ⅱ期臨床試驗中，12例激素不敏感性前列腺癌病人接受反應(yīng)停治療，4例中出現(xiàn)前列腺特異抗原(PSA)水平明顯下降，1例AIDS引起的Kaposi’s肉瘤病人腫瘤明顯消退，同時病人外周血中病毒DNA消失。

第88頁,共166頁，2024年2月25日，星期天3.Vitaxin

Vitaxin是整合蛋白αvβ3人源化單克隆抗體。由αv亞型整合蛋白介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用是血管生成的必要環(huán)節(jié)，αvβ3抗體在動物試驗中有很好的抗腫瘤生長和轉(zhuǎn)移作用。此外，Merck公司的αvβ3拮抗劑EMD121974是一種小分子的肽類似物，也有較好的作用。第89頁,共166頁，2024年2月25日，星期天4.抗生素類煙曲霉素及其衍生物TNP-470，已用于臨床，其毒副作用是體重下降，改變化學(xué)結(jié)構(gòu)后，可大大減弱其副作用。第90頁,共166頁，2024年2月25日，星期天5.抑制血管生長因子蘇拉明（suramin）可抑制堿性成纖維細(xì)胞生長因子（FGF-B）和其他促血管生長因子與受體結(jié)合，從而抑制血管的生長，已用于前列腺癌的治療，但毒副作用太大。α-干擾素：已用于臨床治療小兒血管瘤，對成人血管瘤無效。第91頁,共166頁，2024年2月25日，星期天其他天然血管抑制因子凝血栓蛋白（TSP）：抑制內(nèi)皮細(xì)胞的移動，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞對堿性成纖維細(xì)胞生長因子的增生效應(yīng)。血管抑制素（angiostatin）：由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生分泌入血，從血液中分離出來的血管抑制素是血纖維蛋白溶酶原的一個組分，注入此血管抑制素后可封閉新生血管的形成和抑制腫瘤的生長。第92頁,共166頁，2024年2月25日，星期天6.單抗封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子抗體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體第93頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（六）單克隆抗體單克隆抗體對相應(yīng)的抗原具有高度特異性，針對特定的分子靶點，利用特定的抗腫瘤抗生素作為彈頭物質(zhì)，分別與不同的單抗進(jìn)行連接，可形成一系列靶向各種癌癥的抗腫瘤單抗藥物。單抗和藥物偶聯(lián)物對表達(dá)有關(guān)抗原的細(xì)胞作用強(qiáng)，顯示選擇性殺傷作用。自1997年以來，Rituxan、Herceptin和Mylotarg（單抗和抗生素Calicheamycin連接）在美國相繼被批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療。這兩種單抗藥物是單抗導(dǎo)向藥物研究的新成果，有學(xué)者認(rèn)為是今后抗癌導(dǎo)向藥物研究的發(fā)展方向。第94頁,共166頁，2024年2月25日，星期天Rituxan(又名Mabthera,利妥昔單抗,美羅華)是針對B淋巴細(xì)胞CD20抗原的單克隆抗體，能誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡，對非霍奇金淋巴瘤的治療有明顯效用，總的有效率在50%左右。用法為375mg/m2，每周1次，連用4周和6周。不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、低血壓等。Hercepin(赫賽汀，何塞停,注射用曲妥珠單抗)是針對HER2基因單抗，可用以治療乳腺癌，對一部分患者有效，與化療合用能增強(qiáng)療效，使生存期延長?？偟挠行试?4%左右。不良反應(yīng)：發(fā)熱，寒戰(zhàn)，心臟毒性。第95頁,共166頁，2024年2月25日，星期天其他單抗格列衛(wèi)主要用于：慢粒胃腸道基質(zhì)瘤結(jié)直腸癌艾比特思(Cetuximab)Edorecolomab(17-1A抗體）：針對EGFR的單抗第96頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（七）分子靶點藥物以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的藥物蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑蛋白激酶C（PKC）調(diào)解劑以端粒酶為靶點的抗腫瘤藥物第97頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（1）以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的藥物1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑蛋白酪氨酸激酶能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)，影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高，因此PTK是重要的抗腫瘤靶點。Erbstatin是PTK的雙底物競爭性抑制劑，HerbimycinA是不可逆的共價抑制劑。第98頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2法尼基轉(zhuǎn)移酶（farnesyltransferase,FTase）抑制劑Ras蛋白是GTP結(jié)合蛋白，調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。當(dāng)ras與GTP結(jié)合時，細(xì)胞增殖；與GDP結(jié)合時，細(xì)胞分裂終止。突變的ras蛋白損害了GTPase的活性，仍保持與GTP的結(jié)合狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。而ras蛋白最終與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，從胞漿到胞漿膜需要ras蛋白的翻譯后修飾，即從半胱氨酸殘基法尼基化開始，由法尼基轉(zhuǎn)移酶催化該反應(yīng)，因此抑制了FTase活性，阻止ras蛋白法尼基化可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。微生物代謝產(chǎn)物是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的廣闊來源。Gliotoxin

和乙酰Gliotoxin，首次報道的微生物來源的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。第99頁,共166頁，2024年2月25日，星期天RasRasRasGTPGDP細(xì)胞增殖細(xì)胞分裂終止GTPase活性喪失細(xì)胞惡化FRasRasF與胞漿膜結(jié)合FF半胱氨酸法尼基化從胞漿移動到胞膜法尼基轉(zhuǎn)移酶第100頁,共166頁，2024年2月25日，星期天3絲裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑刺激信號--MAPKK--MAPK--C-fas\C-jun--轉(zhuǎn)錄--基因表達(dá)--生物效應(yīng)。在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK通路發(fā)揮作用的。L783290

抑制人腫瘤細(xì)胞依賴性MAPK磷酸化。Geldanamycin特異性結(jié)合熱休克蛋白90（heatshockprotein,Hsp90）,破壞Hsp90-Raf-1復(fù)合物，促進(jìn)raf-1降解，從而破壞Raf-1-MEK1-MAPK的信號傳遞，抑制細(xì)胞增殖。第101頁,共166頁，2024年2月25日，星期天PKC是Ca2+

和磷脂依賴性蛋白激酶家族，需由第二信使二?；视?DAG)激活。PKC過度表達(dá)和耗竭的細(xì)胞則有可能逃脫生長因子的負(fù)反饋控制，成為失控的增殖細(xì)胞而致癌。PKC活化劑一般都有促癌活性，而許多PKC抑制劑可以抗癌。Staurosporine是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的PKC抑制劑，已進(jìn)入臨床。4.蛋白激酶C（PKC）調(diào)解劑第102頁,共166頁，2024年2月25日，星期天艾比特思(Cetuximab)是大分子的EGFR-TK抑制劑，與依林特肯（CPT-11）合用于消化道腫瘤能增效及減毒。甲磺酸伊馬替尼(STI-571)能抑制細(xì)胞膜表面上皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的活性，對慢性中幼粒細(xì)胞性白血病的完全緩解率可達(dá)90％以上，對胃腸道基質(zhì)肉瘤也有效(20%～54%)。FDA已批準(zhǔn)其上市，對癌轉(zhuǎn)移的療效仍在研究中。它賽瓦(OSI-774)是小分子的EGFR抑制劑，對晚期乳癌有效，亦抑制Her-2/neu(乳癌的致癌基因)的高表達(dá)，與赫賽汀合用能提高療效。第103頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（2）以端粒酶為靶點的抗腫瘤藥物反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotides）與端粒酶RNA配對的一段短鏈DNA，與靶RNA形成雜合子，阻斷端粒酶的表達(dá)。錘頭型核酶：具有核酸內(nèi)切酶活性的小RNA分子，通過催化中心的反義序列識別靶位，使端粒酶活性降低，端?？s短。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（RTI）：端粒酶是依賴RNA的DNA聚合酶，所以，RTI可以結(jié)合到DNA上阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的鏈延伸。例如：齊多夫定。第104頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（八）高分子抗腫瘤藥物高分子藥物具有被細(xì)胞吞噬的作用，易被腫瘤細(xì)胞攝取，而小分子藥物經(jīng)過高分子載體固定后，具有長效、緩釋的特點。多糖類：香菇多糖多肽類：dolastatins1-15高分子修飾的小分子藥物：殼聚糖第105頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（九）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(RRA)腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥是化療失敗的主要原因。腫瘤耐藥機(jī)制可能與藥物代謝障礙，DNA修復(fù)機(jī)制障礙，DNA多聚酶活性改變以及凋亡抑制有關(guān)。在腫瘤組織中高度表達(dá)的P-糖蛋白能量依賴型藥物外排泵，能將腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤藥物泵出胞外，降低化療藥物在胞內(nèi)的蓄積濃度是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥的重要原因之一。P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)劑可提高腫瘤細(xì)胞化療藥物濃度，改善療效。如：鈣拮抗劑、針對腫瘤細(xì)胞p-糖蛋白mRNA表達(dá)的反義核酸或核酶。第106頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（十）靶向性治療惡性腫瘤的磁性藥物微球提高藥物靶向性，降低藥物的毒副作用。脂質(zhì)體：美國FDA批準(zhǔn)多柔比星脂質(zhì)體上市。磁性毫微粒：在足夠強(qiáng)的外磁場作用下，引導(dǎo)負(fù)載藥物在體內(nèi)定向移動、濃集。然而，藥物磁性毫微粒經(jīng)靜脈給藥后，往往由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用而被動靶向于肝、脾，難以實現(xiàn)其他組織的靶向給藥。磁性微球：是將藥物和鐵磁性物質(zhì)共同包藏于載體中所形成的穩(wěn)定制劑，在足夠強(qiáng)的外磁場的作用下逐漸集中于腫瘤部位，緩慢釋放化療藥物，起到高效、緩慢、低毒的作用。第107頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（十一）腫瘤化療輔助藥物5-HT受體拮抗劑：格拉司瓊，雷莫司瓊等用于化療藥物引起的急性嘔吐。雙磷酸鹽：依替膦酸鈉、替魯膦酸鈉等，在晚期腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移疼痛、高鈣血癥及骨質(zhì)疏松等情況下使用。氨磷?。簭V譜的細(xì)胞保護(hù)劑，選擇性保護(hù)正常組織，減輕化療引起的耳毒性、腎毒性、血液學(xué)毒性和神經(jīng)毒性等，對腫瘤組織沒有保護(hù)作用。造血細(xì)胞集落刺激因子：惠爾血和格拉諾賽特，廣泛用于預(yù)防和治療常規(guī)劑量化療所引起的中性粒細(xì)胞減少以及骨髓或外周血干細(xì)胞移植后造血功能的恢復(fù)。白介素：重組人白介素-11是由美國GeneticsInstitute公司研制成功，是目前治療化療導(dǎo)致的血小板減少癥的唯一批準(zhǔn)上市的有效藥物。第108頁,共166頁，2024年2月25日，星期天三基因治療腫瘤的發(fā)生是與某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相關(guān)基因的改變有關(guān)。針對腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)背景，將外源性目的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞或其他體細(xì)胞內(nèi)，使其在腫瘤部位表達(dá)高濃度產(chǎn)物或者在體外相關(guān)細(xì)胞內(nèi)重組后再導(dǎo)入到體細(xì)胞表達(dá)，通過基因整合后，成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，以糾正過度活化或補(bǔ)償缺陷的基因，從而達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞生長的目的，稱為腫瘤的基因治療。第109頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤基因治療的主要途徑（一）針對癌基因和抑癌基因的治療（二）腫瘤免疫基因治療（三）自殺基因治療（四）腫瘤耐藥基因及藥物增敏基因治療

（五）靶向腫瘤血管生成的基因治療（六）腫瘤基因放射療法第110頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（一）針對癌基因和抑癌基因的治療1抑癌基因治療：將正常的抑癌基因如p53、p21、p16等導(dǎo)入到腫瘤細(xì)胞中，以補(bǔ)償和代替突變或缺失的抑癌基因，從而抑制腫瘤的生長。2癌基因治療：與癌基因有關(guān)的基因療法包括反義核苷酸封閉或阻斷癌基因、將癌基因產(chǎn)物作為疫苗的主動免疫治療等。3反義技術(shù)（反義基因療法）：反義寡核苷酸通過與某些相應(yīng)序列結(jié)合而抑制癌基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯及轉(zhuǎn)錄后加工，具有特異性抑制基因表達(dá)的能力，從而發(fā)揮其治療作用。主要包括反義DNA和反義RNA。4核酶靶向治療：核酶靶向特定mRNA在治療因RNA異常表達(dá)所致的疾病如癌癥和病毒感染性疾病方面優(yōu)于反義寡核苷酸治療。第111頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（二）腫瘤免疫基因治療免疫基因治療是指利用基因進(jìn)行免疫治療，包括細(xì)胞因子基因治療、基于DNA的疫苗、單克隆抗體基因轉(zhuǎn)移等，能夠同時誘導(dǎo)機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫。在腫瘤免疫基因治療中，IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IFNα等細(xì)胞因子在宿主防御反應(yīng)中起核心作用，有利于宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)，不僅對腫瘤細(xì)胞的增殖有直接的抑制作用，而且可激活細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞溶解瘤細(xì)胞。第112頁,共166頁，2024年2月25日，星期天1.針對腫瘤細(xì)胞的免疫基因治療將細(xì)胞因子基因或免疫相關(guān)抗原基因轉(zhuǎn)染入腫瘤細(xì)胞中，制備出免疫原性更強(qiáng)的新型腫瘤細(xì)胞（瘤苗），以激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生明顯的抗腫瘤免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。例如：用腺病毒介導(dǎo)的IL-2基因及B7-1基因聯(lián)合轉(zhuǎn)染G422膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤生長明顯減慢，腦內(nèi)接種的動物存活期明顯延長，NK、LAK和CTL的殺傷活性增強(qiáng)，說明IL-2基因轉(zhuǎn)移確實能使腫瘤細(xì)胞的致瘤原性下降。第113頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2.細(xì)胞因子治療①過繼性免疫療法(免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子基因治療)：將細(xì)胞因子基因?qū)朊庖咝?yīng)細(xì)胞中，使之抗腫瘤作用增強(qiáng)，并以免疫效應(yīng)細(xì)胞為載體細(xì)胞，將細(xì)胞因子基因攜帶到體內(nèi)靶部位，從而更有效的激活腫瘤局部的抗腫瘤免疫功能。效應(yīng)細(xì)胞有：腫瘤抗原特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，NK細(xì)胞、淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）以及巨噬細(xì)胞等?？晒┻x擇的目的基因有：IL、IFN、TNF、集落刺激因子、趨化因子等。第114頁,共166頁，2024年2月25日，星期天免疫效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞因子導(dǎo)入抗腫瘤作用增強(qiáng)靶向腫瘤組織細(xì)胞因子聚集于腫瘤部位瘤組織大量的細(xì)胞因子吸引更多的免疫效應(yīng)細(xì)胞腫瘤局部的免疫活性增強(qiáng)過繼性免疫療法原理示意圖第115頁,共166頁，2024年2月25日，星期天②以成纖維細(xì)胞等作為載體細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子基因療法利用成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞等易于獲取和培養(yǎng)、生命周期長的細(xì)胞作為載體，通過基因轉(zhuǎn)染后并維持較長時間，以充分發(fā)揮治療作用。第116頁,共166頁，2024年2月25日，星期天3.細(xì)胞因子基因治療與化療的聯(lián)合某些化療藥物：環(huán)磷酰胺、多柔比星、絲裂霉素等在一定劑量范圍內(nèi)對免疫功能損害不大，甚至可以增強(qiáng)免疫功能。將某些細(xì)胞因子與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療腫瘤可取的協(xié)同療效。此外，將編碼不同蛋白的質(zhì)粒（基于DNA的疫苗）接種于體內(nèi)，可導(dǎo)致機(jī)體T細(xì)胞和相應(yīng)抗體對這些蛋白的應(yīng)答，因而提供了一種特異性免疫手段。用單抗基因修飾腫瘤細(xì)胞，在單抗基因轉(zhuǎn)移后，腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生自我反應(yīng)毒性抗體。第117頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（三）自殺基因治療1自殺基因治療指將某些細(xì)菌、病毒和真菌中特有的藥物敏感基因?qū)氲侥[瘤細(xì)胞中，通過此基因編碼的特異性酶類將原先對細(xì)胞無毒或毒性較低的藥物前體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝成有毒性的產(chǎn)物，抑制核酸合成，殺死腫瘤細(xì)胞。常用的自殺基因有：單純皰疹病毒胸苷激酶基因、大腸桿菌胞嘧啶脫氧酶基因、細(xì)胞色素P450基因等。自殺基因治療僅能殺傷S期細(xì)胞，誘導(dǎo)小部分分裂細(xì)胞發(fā)生死亡。第118頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2旁觀者效應(yīng)自殺基因治療的一顯著特點是存在旁觀者效應(yīng)（bystandereffect,BSE）。BSE是指轉(zhuǎn)染自殺基因的腫瘤細(xì)胞在抗癌前體藥物的作用下，除自身細(xì)胞死亡外，還能導(dǎo)致其鄰近未轉(zhuǎn)入自殺基因的腫瘤細(xì)胞死亡，彌補(bǔ)了目前基因治療中轉(zhuǎn)染率不高的問題。BSE產(chǎn)生機(jī)制：縫隙連接—實現(xiàn)代謝毒物在細(xì)胞間交流的主要途徑；細(xì)胞凋亡—凋亡產(chǎn)生小泡包裹了自殺基因產(chǎn)物，被其他的吞噬。免疫介導(dǎo)—與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，有正常免疫力的機(jī)體，BSE就強(qiáng)，反之則弱或沒有。第119頁,共166頁，2024年2月25日，星期天3腫瘤抗體靶向酶-前藥治療（antibody-directedenzymeprodrugtherapy,ADEPT）利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間基因表達(dá)的差異，把酶基因選擇性連接到特殊類型的腫瘤細(xì)胞元件上（如特異性抗體），使某一酶基因僅在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄表達(dá)，或?qū)⑻禺愋钥贵w－酶交聯(lián)物注入體內(nèi)，使其與腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性的結(jié)合，然后再注射毒性較低的前藥，在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為高活性的細(xì)胞毒性藥物。例如用編碼酪氨酸基因啟動子靶向黑色素瘤細(xì)胞。第120頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（四）腫瘤耐藥基因及藥物增敏基因治療腫瘤耐藥基因治療就是將MDR-1基因、DHFR（二氫葉酸還原酶）基因等腫瘤耐藥基因轉(zhuǎn)染到正常組織，以保護(hù)其免受化療藥物的毒性作用，提高化療效果；或者聯(lián)合使用兩種或多種耐藥基因轉(zhuǎn)入造血干細(xì)胞中，使造血干細(xì)胞獲得廣譜抗藥性，降低化療藥物對骨髓的毒性，提高機(jī)體對大劑量化療藥物的耐受力。腫瘤細(xì)胞藥物增敏基因是將外源性基因插入腫瘤細(xì)胞后，改變腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性。第121頁,共166頁，2024年2月25日，星期天（五）靶向腫瘤血管生成的基因治療

通過引入一段反義VEGF的cDNA基因，與VEGF的mRNA結(jié)合，阻斷VEGF的翻譯和轉(zhuǎn)錄過程可抑制血管生成。（六）腫瘤基因放射療法

放射治療和基因治療相結(jié)合，提高抗瘤效應(yīng)，激發(fā)免疫機(jī)制。第122頁,共166頁，2024年2月25日，星期天四、生物治療定義：任何生物性制劑的治療性應(yīng)用。范圍：廣泛?；?、免疫、抗血管生成、干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)分化及凋亡等。原理：是直接或間接地調(diào)節(jié)宿主—腫瘤的相互關(guān)系，從而調(diào)動機(jī)體內(nèi)在抗病機(jī)能來殺滅腫瘤，主要是通過機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。第123頁,共166頁，2024年2月25日，星期天腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（Tumor--specificantigen

TSA)：只存在于腫瘤細(xì)胞表面的抗原。腫瘤相關(guān)抗原（Tumor--associatedantigen

TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞也存在的抗原。只是在細(xì)胞癌變時其含量明顯增加，表現(xiàn)出量的變化而無腫瘤特異性。CEA、AFP等。第124頁,共166頁，2024年2月25日，星期天免疫治療的目的恢復(fù)和替代免疫功能防治由治療引起的免疫抑制：及時給予免疫治療，可以提高機(jī)體的耐受性，鞏固療效，減少并發(fā)癥。誘導(dǎo)加強(qiáng)潛在性的特異性免疫：一些生物制劑可以誘導(dǎo)生成某些淋巴因子，如TNF可以使NK細(xì)胞的活性增強(qiáng)，IL-2可以誘導(dǎo)生成LAK細(xì)胞，從而激發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)。調(diào)整免疫反應(yīng)：有的生物制劑如微生物及其產(chǎn)物具有雙向調(diào)節(jié)功能，使機(jī)體處于恰當(dāng)?shù)拿庖郀顟B(tài)，更好地發(fā)揮抗瘤效應(yīng)。第125頁,共166頁，2024年2月25日，星期天免疫治療的原則早期癌癥或腫瘤已縮小：生物治療的效果與殘存病灶的大小成反比。是輔助治療措施：不能單獨應(yīng)用于臨床。據(jù)患者的免疫功能狀況用藥：主動免疫治療、被動免疫治療、過繼性免疫治療時間：術(shù)后1-2周、化療或放療前、放化療程之間為生物治療的最佳時機(jī)。給藥方法：間歇應(yīng)用較好，每天給藥易產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)耐受。聯(lián)合應(yīng)用：細(xì)胞因子不會孤立作用于免疫系統(tǒng)的精細(xì)調(diào)節(jié)中，應(yīng)注意它們之間相互關(guān)系、協(xié)同作用及使用的先后秩序。副反應(yīng)：病毒感染癥狀、血管滲漏綜合征第126頁,共166頁，2024年2月25日，星期天免疫治療的種類非特異性免疫治療：無針對性免疫調(diào)節(jié)劑：細(xì)菌類制劑、左旋咪唑等。細(xì)胞因子：IL-2、IFN等。特異性免疫治療：對某一腫瘤有一定針對性腫瘤疫苗：用腫瘤細(xì)胞或經(jīng)各種基因修飾后的腫瘤細(xì)胞在體外制成瘤苗?？贵w：用腫瘤細(xì)胞或抗原免疫所獲得的抗血清治療病人。過繼性免疫治療：用預(yù)先致敏的淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物治療病人。LAK細(xì)胞，轉(zhuǎn)移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。腫瘤化抑制因子：維甲酸、分化因子、成熟因子、癌變抑制、分化誘導(dǎo)等。新生血管抑制：內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長因子、血管抑素等。內(nèi)皮抑素是當(dāng)前抗血管療法最具潛力的藥物蛋白。第127頁,共166頁，2024年2月25日，星期天表1免疫制劑特點第128頁,共166頁，2024年2月25日，星期天生物治療的適應(yīng)癥

腎癌黑色素瘤白血病皮膚癌肺癌多發(fā)性骨髓瘤膀胱癌結(jié)腸癌惡性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌絨毛膜上皮癌

第129頁,共166頁，2024年2月25日，星期天五腫瘤放射免疫治療腫瘤放射免疫治療是以核素偶聯(lián)特異性抗腫瘤抗體制成的RIT藥物進(jìn)行全身或局部治療的一種腫瘤免疫導(dǎo)向療法。新型的RIT核素包括：90釔（90Y）、131碘（131I）、188錸（188Re）、211砹（211At）等。新型RIT用抗體有：

1單鏈抗體和抗體功能片斷。

2反義寡核苷酸和治療用基因序列。第130頁,共166頁，2024年2月25日，星期天六光動力治療（photodynamictherapy,PDT）PDT藥物又稱光敏劑，是一種本身（或其代謝產(chǎn)物）能選擇性濃集于作用部位，然后在適當(dāng)波長光的激發(fā)下發(fā)生光動力反應(yīng)，破壞靶細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。進(jìn)入組織的光動力藥物，只有達(dá)到一定濃度并受到足量光輻照，才會引發(fā)光毒反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，是一種局部治療的方法。

第一代光敏劑：血卟啉衍生物；第二代：酞菁配合物、萘酞菁、紫紅素等；第三代：第二代的衍生物，如：氨基酸偶聯(lián)光敏劑等。第131頁,共166頁，2024年2月25日，星期天Ⅲ.周期特異性藥物

和周期非特異性藥物第132頁,共166頁，2024年2月25日，星期天1.細(xì)胞增殖周期及細(xì)胞類型細(xì)胞周期劃分:G1(gap1):細(xì)胞有絲分裂完成DNA復(fù)制前S期(synthesisphase):DNA復(fù)制G2(gap2):DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始M期(mitosis）:分裂開始到結(jié)束第133頁,共166頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖周期及細(xì)胞類型細(xì)胞類型（增殖特性）1）周期性細(xì)胞：始終保持旺盛的增殖活性。2）G0期細(xì)胞：一般不分裂，暫不增殖細(xì)胞。3）終端分化細(xì)胞（無增殖能力細(xì)胞）:結(jié)構(gòu)和功能高度特化第134頁,共166頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖周期及細(xì)胞類型第135頁,共166頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖周期及細(xì)胞類型腫瘤組織主要由增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞（G0）群組成。前者可不斷按指數(shù)分裂增殖，這部分細(xì)胞在腫瘤全部細(xì)胞群的比例稱為生長比率（growthfraction,GF）。增長迅速的腫瘤（如急性白血病等）gf值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物療效也好；增長慢的腫瘤（如多數(shù)實體瘤），GF值較小，0.5～0.01,對藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的gf值較大，藥物的療效也較好。第136頁,共166頁，2024年2月25日，星期天2.周期特異性藥物和周期非特異性藥物a.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）定義：直接作用于DNA，或影響復(fù)制與功能，主要殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，如烷化劑。它們對小鼠骨髓干細(xì)胞和淋巴腫瘤細(xì)胞的量效曲線都接近直線。作用特點：作用起效快，作用強(qiáng)；劑量反應(yīng)曲線接近直線，殺傷能力隨劑量增加成倍增加。影響療效的兩因素(藥物濃度和時間)中,藥物濃度更重要宜靜脈一次大劑量給藥，即間斷大劑量給藥。第137頁,共166頁，2024年2月25日，星期天b.周期特異性藥物

（cellcycles