難治白血病治療

關于難治白血病治療

難治性白血病診斷標準經(jīng)標準方案足量治療2個療程無效的初治病例CR后經(jīng)過鞏固強化治療，在6個月內(nèi)首次復發(fā)在6個月后復發(fā)但經(jīng)常規(guī)治療無效者再次或多次復發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性白血病的主要原因白血病細胞對化療藥物產(chǎn)生耐受原發(fā)耐藥：化療之前即存在繼發(fā)耐藥：反復化療誘導白血病細胞產(chǎn)生耐藥正常造血干細胞功能衰竭第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性白血病的治療原則常用的方法使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量化療臨床試驗異基因造血干細胞移植使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑新的靶向治療藥物或生物治療第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性AML患者的治療選擇大劑量Ara-C再誘導治療中劑量Ara-C為基礎的方案（FLAG或聯(lián)合蒽環(huán)、蒽醌類藥物）再誘導治療二線藥物再誘導治療臨床試驗異基因造血干細胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二線治療方案FLAGCAGHAE第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天FLAG氟達拉濱（Flud）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，F(xiàn)lud用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5G-CSF（惠爾血）：150um，q12h,D0-5第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天CAG阿糖胞苷（Ara-c）：10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20mg/d

，iv，D1-4G-CSF（惠爾血）：

150um，q12h,D1-14第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天HAE高三尖杉脂堿（H）：3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：100mg，D1-5第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性患者再誘導治療后怎么辦？獲得CR者：生存期短、預后差未獲得CR者異基因造血干細胞移植是拯救這些白血病患者生命的唯一希望。第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天減低劑量預處理的異基因造血干細胞移植

治療難治性白血病第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天1990年度的諾貝爾醫(yī)學獎

?

Dr.Thomas（托馬斯）骨髓移植

1977年托馬斯報告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此開創(chuàng)了白血病治療的新紀元。

第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天骨髓移植作為一種治療手段70年代后期 西雅圖BMT中心對在第一次完全緩解期或早期復發(fā)的白血病患者進行BMT，證實BMT可以顯著提高總體生存期。

80～90年代 許多中心應用BMT治療各種難治性惡性疾病和非惡性疾病，除免疫缺陷疾病外，開始用于再障，然后使重型地中海貧血、鐮狀細胞病得以治愈。第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天難治性AL的治療Allo-SCT是唯一可能治愈的方法傳統(tǒng)觀點認為移植的時機應選在完全緩解期進行，或主張對復發(fā)的難治性白血病患者采用超強的移植預處理方案以最大限度的殺傷腫瘤細胞。傳統(tǒng)移植的預處理作用：

1.最大限度殺傷腫瘤細胞，期望將腫瘤細胞清除2.徹底的免疫清除確保供者細胞植入第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天殺傷腫瘤細胞免疫清除，確保植入加大劑量減低劑量毒性↑移植相關死亡率↑長期生存率↓耐受性↑植入失敗↑復發(fā)率↑長期生存率？預處理方案第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470傳統(tǒng)異基因造血干細胞移植治療未緩解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

非清髓造血干細胞移植的理論基礎充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細胞植入,故可用減低劑量的預處理方案移植物和供者淋巴細胞輸注具有抗白血病效應,能夠逐步清除患者體內(nèi)微小殘留病變,使患者獲得長期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相關死亡率，提高了患者的長期生存率。第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天NST治療未緩解期急性髓系白血病作者時間病例數(shù)預處理方案隨訪時間結(jié)果GurmanG.200113FLUATGBUAraC3m(0~20m)NR:3復發(fā):3DFS:7StelljesM.200525FLUTBI25.9m(3.7~61.2m)TMR:3復發(fā):16(<1年)DFS:6ClaxtonDF.200516FLUCTX8.6m(1.2~34.4m)NR:2復發(fā):6（<1年）GVHD死亡:3DFS:5第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天Long-termSurvivalinRefractoryAcuteMyeloidLeukemiaAfterSequentialTreatmentWithChemotherapyandReduced-intensityConditioningfor

AllogeneicStemCellTransplantation.

－SchmidC,SchleuningM,SchwerdtfegerRetal.

Blood.2006Aug1;108(3):1092-9.

第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天103例難治復發(fā)白血病，包括10例自體移植后復發(fā)，平均年齡51.8歲。預處理前控制白血病進展AraC20mg/m2/diH，<14d病例資料第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天fludarabine30mg/m2d–12

~–9Ara-C2g/m2d–12

~–9amsacrine100mg/m2d–12

~–9TBI4Gyd–5CTX40~

60

mg/kgd–4~–3ATG10~20mg/kgd

–4~–2預處理方案第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果3例早期死亡，6例未緩解＋30d55％T細胞完全供者嵌合，82％BM完全供者嵌合；＋90d全部完全供者嵌合。aGVHD：63％I~II48％III

~IV15％cGVHD：32.5%局限19例，廣泛5例第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天中位隨訪25月(3-68月)：35(37%)復發(fā)，中位時間4月(1.3-26.6月)，存活46例，白血病死亡36例，

其它并發(fā)癥死亡21例預計2年OS為40%，4年為32%2年EFS為37%,4年為30%.第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論非清髓異基因造血干細胞移植治療未緩解期白血病，由于移植相關死亡率的降低，其總體生存率較傳統(tǒng)移植有所提高。目前還沒有大樣本的對照研究證實。但是有一點是肯定的，非清髓移植使得很多沒有可能進行傳統(tǒng)移植的患者獲得了治愈的機會。第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

非清髓異基因造血干細胞移植

拯救性治療難治性白血病上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院血液科第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天病例資料2003.12～2008.640例AML23例（含CML急變2例，8例原發(fā)難治，其余復發(fā)難治，包括2例自體移植后復發(fā)）ALL17例（含CMLALL變2例，1例原發(fā)難治，其余為復發(fā)難治）第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天病例資料男22例，女18例年齡9～53歲，中位年齡33歲伴真菌感染17例，伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病3例ECOG體能評分3-4分12例所有患者符合難治性白血病診斷標準復發(fā)后均已接受過1～2療程的正規(guī)化療未能緩解，移植時骨髓處于未緩解期。

第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天HLA完全相合親緣供者13例(32.5%)半相合親緣供者10例(25%)無關供者17例全相合8(20%)1個位點不合5(12.5%)2或3個位點不合4(10%)供者來源第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

AML:氟達拉賓50mg×3～5d，馬利蘭8-12mg/kgTBI3Gy為主Cytarabine(3-9g)oridarubicin(20～60mg)wasaddedtoconditioninginsomepatientswithheavyleukemiaburden(morethan50%ofblastinbonemarrow).

ALL:VP1615mg/kg×2dCTX50-60mg/kg×2dTBI6-8Gy為主預處理方案第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天CSA＋MMF±短程MTX無關供者或半相合移植者加用ATGGVHD預防第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天治療結(jié)果2例ALL患者在移植后21天內(nèi)死亡，不可評估。5例植入失敗，其中1例自身造血恢復（CML慢性期）1例STR-PCR檢測骨髓細胞完全供者植入第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天治療結(jié)果33/38(86.8%)例造血重建ANC>0.5×109/L的中位時間為＋13d（11～17d）PLT>20×109/L的中位時間為11d（0～93d)PCR-STR檢測，29(76.3%)例患者獲得完全供者嵌合，中位時間為＋21d（7～84d）。第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天治療結(jié)果早期治療相關死亡：9/40（23.1%）植入失敗5腦出血1感染1GVHD2急性GVHD19/33(57.6%)慢性GVHD8/24(33.3%)

第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天隨訪18～69月(中位48m)16例血液學復發(fā)(AML9例，ALL7例)，復發(fā)的中位時間為3.5m，14例復發(fā)死亡，只有2例髓外復發(fā)帯瘤生存。非復發(fā)死亡4例（移植后2-4年），死亡原因為間質(zhì)性肺炎和廣泛性cGVHD。第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天隨訪18～69月(中位48m)目前生存者9例，無病生存7例2年總生存率AML39.1±10.2%ALL29.4±11.1%.

4年總生存率AML27.4±10.1%ALL7.4±6.9%.第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天Figure1：Transplantationoutcomesforentirecohort.Thecumulative

non-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b),overallsurvival(c)andLeukemiafreesurvival(d)inalltransplants.

第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天Figure2:Differentoutcomesoftransplantationbasedontypeofdiseases.The

cumulativeofnon-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b)andtheoverallsurvival(c),Leukemiafreesurvival(d)inAMLandALLpatients.

第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

小結(jié)以氟達拉賓和TBI為基礎的減低劑量預處理的異基因造血干細胞移植，能夠用于治療未緩解期難治性急性白血病。耐受性好，移植相關死亡率低，植入率較高，復發(fā)率可接受。同文獻報道相比，我們的結(jié)果達到完全供者嵌合的速度較快。ALL患者植入失敗、復發(fā)率均較高，預后較差。第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天RIC-HSCT治療難治性白血病治療時機和病例選擇預處理方案設計移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測移植物抗宿主病第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天治療時機追求完全緩解？還是“維持體能狀態(tài)”？第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天病例選擇從RIC-HSCT屬于一種過繼性免疫治療。所以必須考慮到免疫攻擊的靶點和免疫反應的潛伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴細胞增殖性疾病一樣產(chǎn)生GVL效應CML是對免疫調(diào)控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長到異基因細胞回輸后10－12周出現(xiàn)。生長過快的腫瘤可能難以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的難治性白血病患者效果較好，而對于腫瘤倍增時間短、腫瘤負荷高的患者療效較差。第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天預處理方案CIBMTR的RIC標準：TBI≤5Gy馬利蘭總劑量≤9mg/kg馬法蘭總劑量≤140mg/kg噻替哌總劑量≤10mg/kg常包括嘌呤類似物第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天常用RIC-HSCT預處理方案方案占總病例數(shù)的比例氟達拉賓±其他氟達拉賓/TBI±其他氟達拉賓/環(huán)磷酰胺±其他氟達拉賓/白消安±其他氟達拉賓/美法侖±其他10%31%17%27%15%

——CIBMTR2005年統(tǒng)計第45頁,共51頁，2024年2月25日，星期天個體化預處理方案的設計全身放療(TBI)是一般白血病患者不曾采用過的治療，可以覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的處理，可能在減低劑量的情況下對耐藥的白血病細胞可以達到更好的殺傷作用TBI具有免疫清除作用，可進一步確保供者細胞的植入。

TBI對ALL患者