透皮吸收制劑中的輔料應(yīng)用進(jìn)展

關(guān)于透皮吸收制劑中的輔料應(yīng)用進(jìn)展

透皮給藥系統(tǒng)(TTS)是指藥物以一定的速率通過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)，從而產(chǎn)生藥效的一類制劑。概述第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天概述3000BC20001000

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20002025ADPresentFuturePast透皮給藥制劑的發(fā)展歷史第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天國外上市的透皮給藥制劑：1980Scopolamine1981Nitroglycerine1983Clondine1985Estradiol1991Fentanyl1992Estradiol/Norethindrone(combination)1993Nicotine1994Testosterone1999Lidocaine2002Norelgestromin/EthynlEstradiol(combination)2002Glucowatch概述第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天透皮給藥制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：藥物可直接入血，避免肝臟的首過效應(yīng)可產(chǎn)生恒定可控的血藥濃度，降低毒副反應(yīng)可減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性使用方便，可反復(fù)揭帖概述第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天概述目前，我國在透皮給藥系統(tǒng)領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。僅有東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定等透皮制劑產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天任重而道遠(yuǎn)第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天壓敏膠具有黏附皮膚的功能，從而保證貼片能與皮膚有較好的相容性。不同壓敏膠的物理化學(xué)性質(zhì)能夠顯著影響藥物經(jīng)皮膚的滲透行為，因此，在進(jìn)行透皮吸收制劑的研制中，壓敏膠的選擇是十分重要的，除此之外，不同結(jié)構(gòu)的促滲劑也會影響藥物的經(jīng)皮滲透。壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料應(yīng)用第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天硅酮壓敏膠－－對特定的藥物具有較強(qiáng)的相容性，有研究應(yīng)用聚丙烯酸樹脂壓敏膠－－價(jià)格較低，穩(wěn)定性好，具有足夠的黏度并且一般不需要添加增粘劑而被廣泛使用聚異丁烯－－由于需要添加多種成分以達(dá)到良好的塑性和粘性，應(yīng)用并不是很廣泛壓敏膠的種類第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天壓敏膠類型對貼劑粘性的影響第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天國產(chǎn)Ⅳ號聚丙烯酸樹脂壓敏膠的內(nèi)聚力最強(qiáng)，但其膠液較粘稠，難于涂布，干燥時(shí)間較長進(jìn)口EudragitE100和Gelva737聚丙烯酸樹脂壓敏膠的內(nèi)聚力適中，二者無多重顯著性差異Gelva737更易于成膜，初粘力比EudragitE100大PSA4201的內(nèi)聚力最小，但在制備過程中干燥時(shí)間短，成膜性最好。第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天VINcontent=3%VINcontent=1%VINcontent=2%

壓敏膠類型對藥物經(jīng)皮滲透性的影響

第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天402.70μg/cm2

346.38μg/cm2

365.75μg/cm2國產(chǎn)IVE100Gelva737溶解度指數(shù)的測定第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天溶解度指數(shù)與12h和24h藥物的經(jīng)皮累積滲透量關(guān)系第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天增塑劑與交聯(lián)劑對壓敏膠初粘力的交互影響第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天增塑劑與交聯(lián)劑對壓敏膠內(nèi)聚力的交互影響第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天促滲劑關(guān)于促滲劑的篩選，大多是先考察不同促滲劑對飽和藥物溶液的促滲作用，然后直接用于透皮制劑的處方中但是，促滲劑并不一定都能和壓敏膠有良好的相容性，所以應(yīng)考察不同促滲劑在壓敏膠基質(zhì)中的促滲作用，并考慮二者的協(xié)同作用第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

EnhancersJs×103（μg·cm-2·s-1）SDERrSlopeQ－tEquationTlag/hControlControl(withoutenhancer)1.6030.420/0.99625.7698Q＝5.7698t+2.20150.00

PEGalkylestersLabrafilM1944CS（OleoylMacrogoglycerides)2.4810.8921.5470.99818.9302Q＝8.9302t-4.86250.54LabrafilM2125CS（LinoleoylMacrogolglycerides）3.0011.0801.8720.999510.8030Q＝10.803t-4.15930.38LabrafilM2130CS（LaurylMacrogolglycerides）2.3280.8901.4520.99918.3811Q＝8.3811t-3.71910.44LauroglycolFCC(Propyleneglycollaurate)2.4430.9791.5240.99938.7930Q＝8.7930t-2.21900.25Labrasol（CaprylocaproylMacrogolglyceides)2.7831.3801.7360.999610.0200Q＝10.020t-7.03330.70Tween202.4071.1801.5020.99978.6665Q＝8.6665t-4.13120.48Tween802.9121.2151.8160.998210.4820Q＝10.482t+6.39510.00

AlkylglyceridesLabrafacCC（caprylic/caprictriglyceride）2.5520.6941.5920.99969.1888Q＝9.1888t-1.59810.17PlurolSteariqueWL10092.3600.5681.4720.99798.4946Q＝8.4946t-0.43540.05Cornoil2.7530.9481.7180.99879.9124Q＝9.9124t-4.16260.42Miglycol840(PropyleneGlycolDicaprylate/Dicaprate)2.6831.9701.6740.99879.6586Q＝9.6586t-0.80440.08

AlcoholsandacidsPropyleneglycol2.2521.2611.4050.99878.1062Q＝8.1062t-6.52820.81Oleicacid3.8081.3512.3750.996213.7070Q＝13.707t+4.55240.00Linoleicacid5.5721.9603.4760.999920.0590Q＝20.059t-4.29240.21

OthersLabrafacPG2.4161.2301.5070.99878.6967Q＝8.6967t-4.04300.46Isopropylmyristate（IPM）1.7101.0231.0670.99926.1568Q＝6.1568t+0.33390.46Span201.8420.5891.1490.99986.6323Q＝6.6323t-2.04090.31Span802.2231.2581.3870.99948.0026Q＝8.0026t-0.29860.04Azone4.0492.3112.5260.996514.5780Q＝14.578t+3.92090.00Polyxamer1882.1921.6081.3680.99917.8923Q＝7.8923t-0.31060.04Pharmasolve(N-Methyl-Pyrrolidone)3.3872.6902.1130.992512.1930Q＝12.193t+17.9380.00TranscutolP（DiethyleneglycolMonoethylEther）3.6771.9642.2940.997713.2360Q＝13.236t+0.65660.00

VolatileoilEucalyptusoil2.6641.6891.6620.99969.5905Q＝9.5905t-5.04690.53l-Menthol3.9371.3622.4560.996814.1720Q＝14.172t+0.54080.00Borneol2.7131.3801.6930.99709.7685Q＝9.7685t-1.76770.18不同類型促滲劑貼劑中藥物的經(jīng)皮滲透動力學(xué)參數(shù)

第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天不同類型促滲劑對藥物12h經(jīng)皮滲透累積量的影響

第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天促滲能力較強(qiáng)的促滲劑法國Gattefosse佳法賽公司的TranscutolP?、LabrafilM2125CS、LabrafilM1944CS、LabrafacCC（HLB：1）、LabrafacPG（HLB：2）以及Labrasol?（HLB：14）美國ISP公司的NMP第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天促滲劑與丙二醇協(xié)同作用對藥物經(jīng)皮滲透的影響

第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物含量與PVP對藥物經(jīng)皮滲透的影響第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天壓敏膠制劑中輔料應(yīng)用小結(jié)壓敏膠透皮吸收制劑中的輔料需要根據(jù)藥物的不同性質(zhì)進(jìn)行選擇需進(jìn)行輔料與藥物相互作用的研究第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

微乳透皮吸收制劑中的輔料應(yīng)用

微乳是一種透明的、各向同性、熱力學(xué)穩(wěn)定的混合物，具有極低的粘度，一般是由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水相組成。

第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天可以極大地增加難溶性藥物的溶解度具有熱力學(xué)穩(wěn)定性制備方法簡單易行能顯著增加藥物的經(jīng)皮滲透

微乳的優(yōu)點(diǎn)第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物在6種油相中的溶解度

油相的選擇

第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天表面活性劑的選擇

CremophorEL?（聚氧乙烯蓖麻油）Labrosol?（聚乙二醇甘油酯類－聚乙二醇－8辛酸/癸酸甘油酯）

第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天表面活性劑：Labrosol?；助表面活性劑：Transcutol第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天微乳組成對藥物溶解度的影響結(jié)果

第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天微乳組成對藥物穩(wěn)態(tài)滲透速率的影響第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天5％NMP促滲劑的篩選第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天不同的輔料在藥物經(jīng)皮滲透中有顯著的影響，其比例的變化也同樣會影響其滲透速率，必須綜合考慮多方面因素。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天中藥巴布劑中的輔料應(yīng)用

第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天中藥巴布劑的優(yōu)點(diǎn)水性聚合物基質(zhì)，透氣，保濕，無污染載藥量較大透皮控釋技術(shù)，血藥濃度平穩(wěn)，藥效持久無刺激性及致敏性，可反復(fù)揭貼第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天巴布劑開發(fā)過程中的技術(shù)難點(diǎn)

基質(zhì)的選擇基質(zhì)與促滲劑的相容性基質(zhì)與皮膚的相容性制備工藝的有關(guān)問題中藥巴布劑的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)的橡皮膏基質(zhì)有一些共同缺點(diǎn)：粘度過強(qiáng)且不可改變使用時(shí)一旦揭下，易粘帶體毛難以保持和恢復(fù)粘度繼續(xù)使用等

一、聚合物基質(zhì)的選擇第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天新型巴布劑基質(zhì)物質(zhì)：羧甲基纖維素（鈉）甲基纖維素聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮

第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天新型巴布劑基質(zhì)物質(zhì)：羧甲基纖維素（鈉）甲基纖維素聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮

第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天水溶性聚合物基質(zhì)ViscomateNP-700、NP600交聯(lián)劑（甘氨酸鈉）有機(jī)酸（酒石酸和檸檬酸）等優(yōu)化聚合物的結(jié)構(gòu)一定量的賦形劑（如PolyplasdoneXL1～2%）防止藥物析出保濕劑（甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等）填充劑（如高嶺土、氧化鋅、微粉硅膠、皂土、二氧化鈦等）

粘合劑（CMC-Na或PVPK－90等）和滲透促進(jìn)劑以剝離強(qiáng)度和拉力為指標(biāo)，利用均勻設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方解決方案一優(yōu)選各種成份的配比攪拌除氣泡第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天采用美國Goodrich公司的大分子多聚物Carbopol制備水凝膠型巴布劑，這一類新型貼布在透氣性、控緩釋、透皮吸收及生物利用度上均有極佳性能，所以，近年來成為世界各國的研制開發(fā)熱點(diǎn)解決方案二第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Carbopol制備水凝膠型巴布劑第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天聚合