HIV蛋白酶抑制劑合成-課件

HIV蛋白酶抑制劑的合成1332主要內(nèi)容4艾滋病簡介HIV蛋白酶抑制劑的作用常見的六種種藥物六種藥物合成路線分析

1PPT課件HIV蛋白酶抑制劑的合成1332主要內(nèi)容4艾滋病簡介HIV蛋1

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染導致人體防御機能缺陷（尤其是細胞介導的免疫機能缺陷），而易于發(fā)生機會性感染和腫瘤的臨床綜合征。其感染途徑主要是通過性接觸，血液和母嬰（妊娠，分娩，哺育）三種途徑。HIV本身并不會引發(fā)任何疾病，而是當免疫系統(tǒng)被HIV破壞后，人體由于抵抗能力過低，喪失復制免疫細胞的機會，從而感染其它的疾病導致各種復合感染而死亡。艾滋病被稱為“史后世紀的瘟疫”，也被稱為“超級癌癥”和“世紀殺手”。一、艾滋病簡介2PPT課件艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征，是由人免疫缺陷病毒（2精品資料精品資料3你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結(jié)一節(jié)課的重點的難點，你是否會認為老師的教學方法需要改進？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學問無顏見爹娘……”“太陽當空照，花兒對我笑，小鳥說早早早……”HIV蛋白酶抑制劑合成--ppt課件4二、HIV蛋白酶抑制劑的作用

HIV蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種極其特異的酶，屬天冬氨酸蛋白酶類。其作用是將gag基因和gag-pol基因表達產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過程在HIV病毒的成熟和復制過程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究結(jié)果表明抑制該酶的活性會產(chǎn)生無感染能力的未成熟的子代病毒，從而阻止病毒進一步感染的進行。5PPT課件二、HIV蛋白酶抑制劑的作用HIV蛋白酶是HIV基52.HIV蛋白酶抑制劑作用6PPT課件2.HIV蛋白酶抑制劑作用6PPT課件6

HIV蛋白酶為含有99個氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中Asp25和Asp25’的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過程。在催化過程中，作為底物的多聚蛋白與蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一對氫鍵，Ile50和Ile50’與水分子的氧原子形成氫鍵，水分子的兩個氫原子與底物的羰基形成另一對氫鍵。當酶的底物肽鍵被水解時，被剪切的酰胺的羰基由sp2雜化的平面轉(zhuǎn)變成偕二醇的sp3四面體構(gòu)型的過渡態(tài)，而形成的偕二醇的羥基與Asp25和Asp25’形成一對氫鍵。7PPT課件HIV蛋白酶為含有99個氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中7三、常見的六種種藥物沙奎那韋Saquinavir安普那韋Amprenavir8PPT課件三、常見的六種種藥物沙奎那韋安普那韋8PPT課件8利托那韋洛匹那韋RitonavirLopinavir9PPT課件利托那韋9夫沙那韋Fosamprenavir

奈非那韋Nelfinavir10PPT課件夫沙那韋奈非那韋10PPT課件10

沙奎那韋(Saquinavir)是美國FDA批準的第一個HIV蛋白酶抑制劑,它具有高效、高選擇性的特點,它是雞尾酒療法的重要組成部分,藥物合成工藝難度大,也是導致目前抗HIV治療費用居高不下的主要原因。（1）沙奎那韋合成路線四、合成路線分析

11PPT課件沙奎那韋(Saquinavir)是美國FDA批準的第一11二水合喹哪啶-2-羧酸天門冬酰胺單水化合物二水合喹哪啶-2-酰氯12PPT課件二水合喹哪啶-2-羧酸天門冬酰胺單水化合物二水合喹哪啶-2-1213PPT課件13PPT課件1314PPT課件14PPT課件14

安普那韋，化學名稱(3S)-四氫-3-呋喃N-[(1S,2R)-3-(4-氨基[N-異丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羥基丙基]氨基甲酸酯，是由英國Glaxo-Smith公司開發(fā)的第5代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，于1999年5月在美國和日本上市。安普那韋能阻遏HIV成熟所必須的蛋白質(zhì)前體分裂，從而干擾病毒的成熟過程，繼而釋放出未成熟的不具傳染性的病毒分子。安普那韋吸收速度快，可與食物同服。另外它還具有較強的抗病毒活性和良好的耐藥性因此具有很好的臨床應(yīng)用價值。（2）安普那韋合成路線15PPT課件安普那韋，化學名稱(3S)-四氫-3-呋喃N-[(115L-苯丙氨酸（2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇(2R,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇16PPT課件L-苯丙氨酸（2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-16(2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇17PPT課件(2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-217

以(2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，(以下簡稱Cbz-氯醇)作為起始原料合成安普那韋，經(jīng)過環(huán)氧化、開環(huán)取代、胺的?；?、催化氫解還原、胺解等五步反應(yīng)合成安普那韋。18PPT課件以(2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-418

利托那韋是由美國ABBOTT公司開發(fā)的一種強效蛋白酶抑制劑，為白色到淡褐色粉末,有金屬苦味，是一種HIV蛋白酶抑制劑,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性。在臨床治療艾滋病上有著重要的應(yīng)用“特別是利托那韋在廣泛采用的/雞尾酒0療法中和其他抗病毒藥聯(lián)用時,可以增加總有效率,減少不良反應(yīng)發(fā)生率,提高患者的生活質(zhì)量和存活率,是使用最廣的HIV蛋白酶抑制劑”因此研究利托那韋的合成有重要意義。（3）利托那韋合成路線19PPT課件利托那韋是由美國ABBOTT公司開發(fā)的一種強效蛋白酶19L-苯丙甲氨酸20PPT課件L-苯丙甲氨酸20PPT課件20

以L一苯丙氨酸為原料,在碳酸鉀和氫氧化鉀的水溶液里與芐基氯反應(yīng)得到N,N-二芐基氨基一L一苯丙氨酸芐酯,然后用甲基叔丁基醚為溶劑在氨基鈉作用下與乙腈縮合,再與芐基氯化鎂加成反應(yīng)得到2-氨基-5-(二芐基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯(中間體20),再次用硼氫化鈉/甲磺酸、硼氫化鈉/三氟醋酸試劑還原烯胺與羰基,在底物手性中心的誘導作用下得到立體選擇性產(chǎn)物10。21PPT課件以L一苯丙氨酸為原料,在碳酸鉀和氫氧化鉀的水溶液里與2122PPT課件22PPT課件22硫代異丁酞胺氯甲酸對硝基苯酯中間體4的合成23PPT課件硫代異丁酞胺氯甲酸對硝基苯酯中間體4的合成23PPT課件23α-酮酸經(jīng)過磺酰氯和氨水作用生成異丁酰胺，然后再與五硫化二磷作用得到硫代異丁酞胺,與1,3一二氯丙酮反應(yīng)得到23（4一氯甲基一2一異丙基噻唑）,再與甲胺水溶液反應(yīng)得到中間體12（2一異丙基一4一((N一甲基)氨基)甲基噻唑）。L-纈氨酸與氯甲酸對硝基苯酯在催化劑作用下得到N-(4-硝基苯氧羰基)-L-纈氨酸,然后與2-異丙基-4-((N-甲基)氨基)甲基噻唑(中間體12)在氫氧化鏗一水合物的四氫呋喃溶液中反應(yīng)及得到中間體4。24PPT課件α-酮酸經(jīng)過磺酰氯和氨水作用生成異丁酰胺，然后再與五24

以2-氯-5-羥甲基噻唑為原料,鈀Pd為催化劑加氫脫氯得到5-羥甲基噻唑,然后與氯甲酸對硝基苯酯反應(yīng)得到中間體2,將中間體2溶于乙酸乙酯,然后通入干燥氯化氫氣體,反應(yīng)得到(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽(中間體9)。中間體9的合成25PPT課件以2-氯-5-羥甲基噻唑為原料,鈀Pd為催化劑加氫脫25(4)洛匹那韋合成路線

洛匹那韋是一個新型的蛋白酶抑制劑，由Abbott制藥公司從ritonavir發(fā)展而來,結(jié)構(gòu)與ritonavir相似,作用機理也與灼tonavir相同。對HIV蛋白酶具有高效、特異性的抑制作用。它通過阻止HIV-1的成熟從而阻斷其傳染性起作用。因此,洛匹那韋的主要抗病毒作用是防止易感細胞被感染。它對己經(jīng)整合的病毒DNA沒有作用。26PPT課件(4)洛匹那韋合成路線洛匹那韋是一個新型的蛋白酶抑制262,6-二甲苯酚2,6一二甲基一苯氧基乙酸2,6一二甲基一苯氧基乙酰氯27PPT課件2,6-二甲苯酚2,6一二甲基一苯氧基乙酸2,6一二甲基一苯2728PPT課件28PPT課件28（5）夫沙那韋合成路線29PPT課件（5）夫沙那韋合成路線29PPT課件2930PPT課件30PPT課件3031PPT課件31PPT課件31化合物8到9反應(yīng)機理32PPT課件化合物8到9反應(yīng)機理32PPT課件32化合物9到10反應(yīng)機理33PPT課件化合物9到10反應(yīng)機理33PPT課件33化合物11到12反應(yīng)機理34PPT課件化合物11到12反應(yīng)機理34PPT課件34化合物13到14反應(yīng)機理35PPT課件化合物13到14反應(yīng)機理35PPT課件35化合物14到15反應(yīng)機理36PPT課件化合物14到15反應(yīng)機理36PPT課件36化合物15到16反應(yīng)機理37PPT課件化合物15到16反應(yīng)機理37PPT課件37化合物16到17反應(yīng)機理38PPT課件化合物16到17反應(yīng)機理38PPT課件3839PPT課件39