無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和確認(rèn)

無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和確認(rèn)【摘要】本文結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》法規(guī)要求，對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和確認(rèn)進(jìn)程進(jìn)行分析和比較，通過(guò)純化水系統(tǒng)、清洗進(jìn)程的驗(yàn)證舉例，提出了無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)如何做好驗(yàn)證和確認(rèn)活動(dòng)的方式和建議?！娟P(guān)鍵詞】無(wú)菌產(chǎn)品驗(yàn)證確認(rèn)2020年12月國(guó)家食物藥品監(jiān)督治理局[2020]834號(hào)文發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，及83五、836號(hào)文發(fā)布了無(wú)菌、植入醫(yī)療器械的生產(chǎn)實(shí)施細(xì)那么和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的要求，所有無(wú)菌、植入醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)2020年1月1日起要執(zhí)行此標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)，是確保無(wú)菌產(chǎn)品平安有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。要求驗(yàn)證和確認(rèn)是標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)重要特點(diǎn)，也是企業(yè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》要求，論述如何開(kāi)展驗(yàn)證、確認(rèn)活動(dòng)。一驗(yàn)證和確認(rèn)的概念《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中對(duì)驗(yàn)證和確認(rèn)規(guī)定了概念：驗(yàn)證：通過(guò)提供客觀證據(jù)對(duì)規(guī)定要求已取得知足的認(rèn)定；確認(rèn)：通過(guò)提供客觀證據(jù)對(duì)特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已取得知足的認(rèn)定。該概念與GB/T19000描述的大體一致。二需要驗(yàn)證或確認(rèn)的進(jìn)程在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定了相關(guān)的驗(yàn)證或確認(rèn)的項(xiàng)目，歸納如下：三確認(rèn)或驗(yàn)證的內(nèi)容每一個(gè)具體的進(jìn)程，確認(rèn)/驗(yàn)證的要求、方式和步驟不盡相同，但大體內(nèi)容都是一致的。要緊包括：一、安裝確認(rèn)(IQ)對(duì)供給商所供技術(shù)資料的核查，對(duì)設(shè)備、備品備件的檢查驗(yàn)收和設(shè)備的安裝檢查，以確證其是不是符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。二、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)指通過(guò)按起草的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)的運(yùn)行實(shí)驗(yàn)，俗稱試車。運(yùn)行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)可否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。3、性能確認(rèn)(PQ)證明設(shè)備、系統(tǒng)是不是達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和實(shí)驗(yàn)。對(duì)輔助系統(tǒng)而言，通過(guò)安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)后再進(jìn)行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)即是輔助系統(tǒng)驗(yàn)證的終點(diǎn)。如：緊縮空氣系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)等，他們的性能確認(rèn)也是系統(tǒng)試運(yùn)行，沒(méi)有模擬生產(chǎn)可言。就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認(rèn)系指通過(guò)系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)試車的方式，考察工藝設(shè)備運(yùn)行的靠得住性、要緊運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)固性和運(yùn)行結(jié)果復(fù)現(xiàn)性的一系列活動(dòng)。故其實(shí)際意義即指模擬生產(chǎn)。四確認(rèn)/驗(yàn)證舉例（一）純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證一、有關(guān)制水設(shè)備要求水管道的要求：純化水、注射用水的預(yù)處置設(shè)備所用的管道一樣采納ABS工程塑料，也有采納PVC、PPR或其他適合材料的。但純化水及注射用水的分派系統(tǒng)應(yīng)采納與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相適應(yīng)的管道材料，最好采納不銹鋼，尤以316L型號(hào)為最正確。貯水容器(貯罐)要避免生物膜的形成，減少侵蝕，便于化學(xué)品對(duì)貯罐消毒，貯罐要密封，內(nèi)表面要滑膩。具體是：①采納316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處置；②貯水罐上安裝μm疏水性的通氣過(guò)濾器(呼吸器)，并能夠加熱消毒或有夾套；③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；④排水閥采納不銹鋼隔膜閥；⑤假設(shè)充以氮?dú)?，須裝μm的疏水性過(guò)濾器過(guò)濾。二、純化水系統(tǒng)確認(rèn)純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)（1）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件①由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)；②水處置設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄；③儀器儀表的檢定記錄；④設(shè)備操作手冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程SOP。（2）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的要緊內(nèi)容，依據(jù)生產(chǎn)要求確信。檢查水處置設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是不是合格，檢查儀表的校準(zhǔn)和操作、維修規(guī)程的編寫。（3）儀器儀表的校準(zhǔn)純水處置裝置上所有的儀器儀表必需按期校驗(yàn)或認(rèn)可，使誤差操縱在許諾的范圍內(nèi)。純水處置經(jīng)常使用的儀表有：電阻(導(dǎo))儀、時(shí)刻操縱器、流量計(jì)、溫度操縱儀／記錄儀、壓力表和分析水質(zhì)用的各類儀器。（4）操作手冊(cè)和SOP列出純化水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊(cè)和日常操作、維修、監(jiān)測(cè)的SOP清單。純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)是為證明該系統(tǒng)是不是能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行實(shí)驗(yàn)，所有的水處置設(shè)備均應(yīng)開(kāi)動(dòng)，運(yùn)行要緊的工作如下。（1）系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)（2）純化水水質(zhì)預(yù)先測(cè)試分析3、純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)(驗(yàn)證)純化水系統(tǒng)依照設(shè)計(jì)要求正常運(yùn)行后，記錄日常操作的參數(shù)，如混合床的再生頻率，活性炭的消毒情形，貯水罐充水及放水的時(shí)刻，各用水點(diǎn)及貯水罐入口水的溫度、電阻率，然后安排監(jiān)測(cè)，即狹義上的“驗(yàn)證”。驗(yàn)證需3周，包括3個(gè)驗(yàn)證周期，每一個(gè)驗(yàn)證周期為5天(5個(gè)工作日，也可定為7天)。取樣頻率每次取樣前，必需先沖洗取水口，并成立起采樣以后利歷時(shí)亦按此辦理。純化水貯水罐，在3個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫?？偹退冢?個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫?？偦厮冢?個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。各利用點(diǎn)，每一個(gè)驗(yàn)證周期取水1次，共3次(從頭取樣除外)o記錄利用點(diǎn)水溫。4、合格標(biāo)準(zhǔn)純化水、注射用水質(zhì)分析要緊有化學(xué)指標(biāo)、溫度、電阻率及微生物指標(biāo)。合格標(biāo)準(zhǔn)及分析方式應(yīng)依照中國(guó)藥典（2020）。（二）清洗驗(yàn)證一、驗(yàn)證方案的制定制定清洗驗(yàn)證方案時(shí)，應(yīng)考慮參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位。如何制訂驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)，即清潔劑最大許諾殘留量的確信很重要。驗(yàn)證方案必需符合一樣驗(yàn)證方案的共性要求。方案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：驗(yàn)證目的、清洗規(guī)程、驗(yàn)證人、確信參照物和限度標(biāo)準(zhǔn)（最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣點(diǎn)、殘留物限度的確信、微生物污染操縱標(biāo)準(zhǔn)）、查驗(yàn)方式、取樣要求。取樣與查驗(yàn)方式的選擇也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。第一，確信最終淋洗水取樣：淋洗水樣為大面積取樣方式，優(yōu)勢(shì)是取樣面大。但當(dāng)溶劑不能在有效溶解殘留物時(shí)，或殘留物不溶于水或干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)，水樣難以反映實(shí)際情形。對(duì)水樣一樣檢查殘留物濃度和微生物污染水平。第二，確信擦拭取樣：對(duì)取樣工具、溶劑、取樣人員的操作有必然的要求。五從頭確認(rèn)/驗(yàn)證的機(jī)會(huì)確認(rèn)/驗(yàn)證并非是一勞永逸的工作，除要做好確認(rèn)/驗(yàn)證，最重要的是要做好確認(rèn)/驗(yàn)證狀態(tài)的維持，當(dāng)發(fā)生以下幾種情形，要進(jìn)行再確認(rèn)/驗(yàn)證。一、當(dāng)質(zhì)量特性的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示出不良的趨勢(shì)，要查明緣故，采取糾正方法而且考慮從頭確認(rèn)/驗(yàn)證；二、進(jìn)程/產(chǎn)品的任何變更，包括材料、程序的變更、設(shè)備、人員、環(huán)境等，都需要評(píng)估來(lái)確信這些變更的阻礙和從頭考慮確認(rèn)/驗(yàn)證；3、在原料/加工進(jìn)程中各類轉(zhuǎn)變都可能顯現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)變無(wú)法監(jiān)測(cè)或不能直接被評(píng)估（如滅菌進(jìn)程），這些轉(zhuǎn)變可能不斷的積存并阻礙進(jìn)程確認(rèn)/驗(yàn)證的狀態(tài)。此種類型的進(jìn)程就需要考慮周期性的從頭確認(rèn)。參考文獻(xiàn)[1]GB/T19000-2000