ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南

藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)2015年12月藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)2015年12月提要起草背景起草原則指南框架檢查內(nèi)容迎檢準(zhǔn)備提要起草背景國(guó)外藥物警戒檢查制度歐盟于2001年就規(guī)定要對(duì)生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展檢查，2012年歐盟修訂了藥物警戒法規(guī)并對(duì)更新了《藥物警戒檢查指南》，對(duì)推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥物警戒工作發(fā)揮了積極作用。羅氏事件起草背景國(guó)外藥物警戒檢查制度羅氏事件《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》對(duì)企業(yè)監(jiān)測(cè)工作提出更高要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須設(shè)置專職機(jī)構(gòu)和專職人員進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)死亡和群體不良事件報(bào)告進(jìn)行主動(dòng)調(diào)查，主動(dòng)采取措施，防止風(fēng)險(xiǎn)蔓延；與國(guó)際接軌的“定期性安全更新報(bào)告”，要求全面分析本企業(yè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/效益，在全面掌握產(chǎn)品安全性的基礎(chǔ)上，積極采取風(fēng)險(xiǎn)管理措施；對(duì)監(jiān)測(cè)期內(nèi)、上市五年內(nèi)及可能存在嚴(yán)重安全性隱患的藥品開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等?！l(wèi)生部令第81號(hào)令2011年5月4日簽發(fā)2011年7月1日實(shí)施《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》對(duì)企業(yè)監(jiān)測(cè)工作提出更高要求必要性2014年生產(chǎn)企業(yè)ADR報(bào)告數(shù)據(jù)分析共計(jì)18704份，占1.4%5生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告數(shù)量整體仍處于低位，其中國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告數(shù)量更低，因此需進(jìn)一步落實(shí)生產(chǎn)企業(yè)藥品安全第一責(zé)任人制度，強(qiáng)化報(bào)告意識(shí)，提高監(jiān)測(cè)水平和能力。起草背景必要性5生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告數(shù)量整體仍處于低位，其中國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告起草背景和目的6《辦法》中明確規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作的開(kāi)展情況組織監(jiān)督檢查，并根據(jù)違法違規(guī)情況進(jìn)行相應(yīng)處罰。但在實(shí)際工作中，因缺少技術(shù)指南，監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒(méi)有切實(shí)、規(guī)范落實(shí)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查工作。本指南適用于食品藥品監(jiān)督管理部門開(kāi)展對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作的檢查。起草背景和目的6《辦法》中明確規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對(duì)藥品生起草原則起草原則內(nèi)容提要內(nèi)容提要檢查目的檢查目的檢查類型檢查類型常規(guī)檢查常規(guī)檢查有因檢查有因檢查檢查計(jì)劃制定檢查計(jì)劃前應(yīng)對(duì)企業(yè)進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小來(lái)決定檢查的頻率和范圍，對(duì)以下因素予以重點(diǎn)考慮：制定檢查計(jì)劃應(yīng)充分考慮以下因素：檢查方面藥品方面藥品生產(chǎn)企業(yè)方面檢查計(jì)劃制定檢查計(jì)劃前應(yīng)對(duì)企業(yè)進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小檢查計(jì)劃?rùn)z查計(jì)劃?rùn)z查地點(diǎn)檢查地點(diǎn)準(zhǔn)備階段現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查報(bào)告檢查跟蹤文件檢查和問(wèn)詢撰寫檢查報(bào)告(10工作日)啟動(dòng)會(huì)議企業(yè)ADR介紹整改計(jì)劃(30天)及落實(shí)總結(jié)會(huì)議問(wèn)題清單通知企業(yè)企業(yè)提交資料制定現(xiàn)場(chǎng)檢查方案檢查實(shí)施準(zhǔn)備階段現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查報(bào)告檢查跟蹤文件檢查撰寫檢查報(bào)告(10工準(zhǔn)備階段準(zhǔn)備階段現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查報(bào)告檢查報(bào)告整改及復(fù)查整改及復(fù)查檢查后整改21檢查后整改21監(jiān)管措施監(jiān)管措施檢查管理檢查管理檢查內(nèi)容檢查項(xiàng)目：9部分38項(xiàng)企業(yè)檢查資料清單11部分基本信息（第1部分）生產(chǎn)企業(yè)固定的聯(lián)系人及聯(lián)系方式。生產(chǎn)企業(yè)藥品注冊(cè)情況列表，包括注冊(cè)時(shí)間、上市時(shí)間、是否新藥監(jiān)測(cè)期品種、說(shuō)明書變更、撤市、暫停、召回等情況等。ADR監(jiān)測(cè)工作概況：描述工作如何有效開(kāi)展，如工作流程、各部門之間協(xié)調(diào)管理（包括與全球或總部相關(guān)部門的協(xié)調(diào)）、人員安排等。其他（第11部分）檢查內(nèi)容檢查項(xiàng)目：9部分38項(xiàng)企業(yè)檢查資料清單11部分1.組織機(jī)構(gòu)檢查項(xiàng)目設(shè)立專門機(jī)構(gòu)開(kāi)展ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，具有清晰的組織機(jī)構(gòu)圖。專門機(jī)構(gòu)具有明確的工作職責(zé)，包括制定ADR相關(guān)制度并監(jiān)督實(shí)施；收集ADR相關(guān)信息；死亡、群體以及其他影響較大事件的調(diào)查；組織ADR教育和培訓(xùn)等。建立清晰明確的藥品安全問(wèn)題處理機(jī)制，例如成立由多個(gè)部門參與的藥品安全委員會(huì)，研究處理有關(guān)安全性問(wèn)題企業(yè)提供資料清單組織結(jié)構(gòu)圖：包括附屬公司及機(jī)構(gòu)情況，其中ADR監(jiān)測(cè)部門應(yīng)該包括姓名和職務(wù)。ADR監(jiān)測(cè)部門職責(zé)。藥品安全問(wèn)題處理機(jī)制：例如通過(guò)由多個(gè)部門參與的藥品安全委員會(huì)，研究處理有關(guān)安全性問(wèn)題。1.組織機(jī)構(gòu)檢查項(xiàng)目企業(yè)提供資料清單檢查項(xiàng)目專職人員開(kāi)展ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作。專職人員具有明確的工作職責(zé)，包括收集、核實(shí)、分析、評(píng)價(jià)和按規(guī)定上報(bào)各類藥品不良反應(yīng)/事件；管理和維護(hù)ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；提供ADR監(jiān)測(cè)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)等。專職人員具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或者統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)專業(yè)背景。專職人員接受過(guò)ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)專業(yè)技能培訓(xùn)，具備科學(xué)分析評(píng)價(jià)ADR的能力。ADR報(bào)告相關(guān)部門（銷售部、市場(chǎng)部、醫(yī)學(xué)部等）人員，接受過(guò)ADR監(jiān)測(cè)相關(guān)培訓(xùn)，熟悉本單位報(bào)告程序及要求。2.人員管理企業(yè)提供資料清單ADR監(jiān)測(cè)專職人員職責(zé)描述、專業(yè)背景、培訓(xùn)記錄等。ADR報(bào)告相關(guān)部門人員培訓(xùn)記錄。檢查項(xiàng)目2.人員管理企業(yè)提供資料清單檢查項(xiàng)目制定ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作制度，并符合法規(guī)要求，如報(bào)告、分析評(píng)價(jià)、培訓(xùn)、資料管理等。制定ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作程序，并符合法規(guī)要求，如個(gè)例藥品不良反應(yīng)、藥品群體不良事件、境外嚴(yán)重ADR、定期安全性更新報(bào)告（PSUR）、藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)及控制等。開(kāi)展質(zhì)量管理體系內(nèi)部審核或外部審核內(nèi)部審核至少1年一次，覆蓋范圍應(yīng)包括ADR監(jiān)測(cè)的全過(guò)程。3.質(zhì)量管理體系檢查項(xiàng)目3.質(zhì)量管理體系生產(chǎn)企業(yè)提供檢查資料清單（第4部分）管理制度：藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)、人員培訓(xùn)、資料管理等制度文件。程序文件：詳細(xì)描述下述ADR監(jiān)測(cè)工作流程（13個(gè)）

個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告處理：包括報(bào)告收集、審核、重復(fù)病例篩選、隨訪或調(diào)查、評(píng)價(jià)、上報(bào)等藥品群體不良事件處理境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)處理定期安全性更新報(bào)告：準(zhǔn)備、撰寫、質(zhì)量控制、評(píng)估、上報(bào)等藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品安全性信號(hào)檢測(cè)

說(shuō)明書更新程序?qū)τ谒幤繁O(jiān)管機(jī)構(gòu)提出問(wèn)題回復(fù)程序處理醫(yī)學(xué)咨詢和投訴程序文獻(xiàn)檢索程序評(píng)價(jià)與控制程序：信號(hào)發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、上報(bào)、風(fēng)險(xiǎn)溝通、風(fēng)險(xiǎn)管理（修改說(shuō)明書、召回、暫停、撤市）等

監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)處理程序：包括數(shù)據(jù)收集、整理,如有電子收集系統(tǒng),應(yīng)描述系統(tǒng)版本、系統(tǒng)的支持和維護(hù)等。資料存檔：文件（包括電子文檔）的歸檔和存儲(chǔ)程序。質(zhì)量管理體系審核：近1年內(nèi)部審核和/或外部審核的總結(jié)報(bào)告、問(wèn)題清單、整改情況等。28生產(chǎn)企業(yè)提供檢查資料清單（第4部分）28檢查項(xiàng)目主動(dòng)收集ADR信息并按規(guī)定上報(bào)。收集途徑應(yīng)廣泛，包括銷售渠道、投訴、熱線電話、文獻(xiàn)、上市后研究等?！端幤凡涣挤磻?yīng)/事件報(bào)告表》信息有效，至少包括患者信息、藥品信息、不良反應(yīng)信息、報(bào)告人信息等。《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》填寫規(guī)范，藥品名稱、ADR名稱、原患疾病、用藥原因等術(shù)語(yǔ)準(zhǔn)確。294.個(gè)例藥品不良反應(yīng)檢查項(xiàng)目294.個(gè)例藥品不良反應(yīng)檢查項(xiàng)目（續(xù)）《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》報(bào)告類型、ADR結(jié)果、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等評(píng)判合理。上報(bào)時(shí)限：獲知新的、嚴(yán)重的《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例立即報(bào)告；其他ADR在30日內(nèi)報(bào)告。對(duì)獲知的死亡病例進(jìn)行調(diào)查，詳細(xì)了解死亡病例的基本信息、藥品使用情況、不良反應(yīng)發(fā)生及診治等情況。在15日內(nèi)完成調(diào)查報(bào)告，報(bào)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。304.個(gè)例藥品不良反應(yīng)（續(xù)）檢查項(xiàng)目（續(xù)）304.個(gè)例藥品不良反應(yīng)（續(xù)）企業(yè)提供資料清單個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告匯總,包括年度ADR報(bào)告總數(shù)、嚴(yán)重及死亡報(bào)告情況。314.

個(gè)例藥品不良反應(yīng)（續(xù)）企業(yè)提供資料清單314.個(gè)例藥品不良反應(yīng)（續(xù)）檢查項(xiàng)目獲知或發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件信息后，立即通過(guò)電話或者傳真等最快方式向相關(guān)藥品監(jiān)督管理部門、ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告。規(guī)范填寫《藥品群體不良事件基本信息表》、《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》，通過(guò)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)報(bào)告。立即開(kāi)展調(diào)查,詳細(xì)了解藥品群體不良事件的發(fā)生、藥品使用、患者診治以及藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、流通、既往類似不良事件等情況。在7日內(nèi)完成調(diào)查報(bào)告,向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門和ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告。迅速開(kāi)展自查，分析事件發(fā)生原因，必要時(shí)暫停生產(chǎn)、銷售、使用和召回相關(guān)藥品，并報(bào)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門。325.藥品群體不良事件企業(yè)提供資料清單

藥品群體不良事件列表，包括藥品名稱、報(bào)告編碼、報(bào)告日期、累及人數(shù)、不良反應(yīng)表現(xiàn)、不良反應(yīng)結(jié)果、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息。

藥品群體不良事件案例1起，內(nèi)容包括《藥品群體不良事件報(bào)告表》、《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》、調(diào)查報(bào)告等。檢查項(xiàng)目325.藥品群體不良事件企業(yè)提供資料清單檢查項(xiàng)目收集進(jìn)口藥品和/或國(guó)產(chǎn)藥品在境外發(fā)生的嚴(yán)重ADR，信息來(lái)源包括自發(fā)報(bào)告、上市后臨床研究、文獻(xiàn)報(bào)道等?！毒惩獍l(fā)生的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》填寫規(guī)范；報(bào)告時(shí)限符合要求，即自獲知之日起30日內(nèi)報(bào)送國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心。對(duì)于國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心要求提供原始報(bào)表及相關(guān)信息的，藥品生產(chǎn)企業(yè)在5日內(nèi)提交。藥品在境外因ADR被暫停銷售、使用或者撤市的，藥品生產(chǎn)企業(yè)在獲知后24小時(shí)內(nèi)書面報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心。6.境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)企業(yè)提供資料清單境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)匯總，包括藥品名稱、年度嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量、及時(shí)報(bào)告比例。檢查項(xiàng)目6.境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)企業(yè)提供資料清單347.定期安全性更新報(bào)告檢查項(xiàng)目是否按照法規(guī)要求報(bào)告：報(bào)告時(shí)限、數(shù)據(jù)匯總時(shí)間、表格填寫等；PSUR撰寫內(nèi)容及附件：符合《定期安全性更新報(bào)告撰寫規(guī)范》；PSUR的內(nèi)容和數(shù)據(jù)分析是否科學(xué)、客觀、全面。企業(yè)提供資料清單定期安全性更新報(bào)告情況列表，包括藥品名稱、報(bào)告周期、最近一次報(bào)告情況等347.定期安全性更新報(bào)告檢查項(xiàng)目企業(yè)提供資料清單檢查項(xiàng)目對(duì)新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的藥品和首次進(jìn)口5年內(nèi)的藥品，開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。對(duì)本企業(yè)生產(chǎn)的其他藥品，根據(jù)安全性情況主動(dòng)開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。根據(jù)省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門要求，對(duì)特定藥品進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。對(duì)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、分析、評(píng)價(jià)和報(bào)告。8.藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)企業(yè)提供資料清單根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，說(shuō)明應(yīng)開(kāi)展藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的品種名稱、實(shí)施情況等。

藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)案例1個(gè)，內(nèi)容包括實(shí)施方案、中期報(bào)告、總結(jié)報(bào)告等。檢查項(xiàng)目8.藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)企業(yè)提供資料清單檢查項(xiàng)目定期對(duì)收到的病例報(bào)告進(jìn)行回顧分析，以發(fā)現(xiàn)藥品安全信號(hào)。有安全信號(hào)提示時(shí)，對(duì)信號(hào)做進(jìn)一步的調(diào)查和病例分析。主動(dòng)開(kāi)展藥品安全性研究，例如觀察性藥物流行病學(xué)研究、臨床試驗(yàn)、Meta分析、動(dòng)物安全性研究、實(shí)驗(yàn)室的安全性研究等。對(duì)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，通過(guò)各種有效途徑將ADR、合理用藥信息及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員、患者和公眾；采取修改標(biāo)簽和說(shuō)明書，暫停生產(chǎn)、銷售、使用和召回等措施（風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃）。對(duì)不良反應(yīng)大的藥品，應(yīng)當(dāng)主動(dòng)申請(qǐng)注銷其批準(zhǔn)證明文件。369.評(píng)價(jià)及控制企業(yè)提供資料清單信號(hào)檢測(cè)、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)定期分析（含國(guó)家中心反饋數(shù)據(jù)）工作開(kāi)展情況，并提供相關(guān)案例1個(gè)。藥品上市后研究開(kāi)展情況：包括藥品名稱、研究時(shí)間、研究目的、研究方法、研究結(jié)果等；提供相關(guān)案例1個(gè)。發(fā)現(xiàn)的藥品主要安全性問(wèn)題以及采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施（包括制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃）情